化療相關(guān)性嘔吐的治療及進(jìn)展

化療相關(guān)性嘔吐的研究進(jìn)展NauseaandVomiting1、惡心：咽部及上腹部不適，胃張力和蠕動減弱，幽門和賁門開放。2、干嘔：胃竇部和腹壁肌肉收縮，腹壓增加，食管及咽部開放。3、嘔吐：胃和/或小腸內(nèi)容物經(jīng)食管和口腔排除體外。Definitionofemesis.(Threephases)嘔吐反射過程（三個階段）1.Nausea-theinclinationorfeelingofimminentdesiretovomit,usuallyfeltinthethroatorepigastrum.Associatedwithdecreasedactivityofthestomach.2.Retching-thelaboredrhythmiccontractionofrespiratoryandabdominalmusculaturethatfrequentlyprecedesoraccompaniesvomiting.3.Vomiting-theforcefuloralexpulsionofgastriccontentsviaretroperistalsis.(Abdominaleffects).迷走興奮表現(xiàn)惡心干嘔嘔吐發(fā)生機(jī)制

癥狀 嚴(yán)重程度（評分）

嘔吐 1（168）惡心 2（156）脫發(fā) 3（108）顧慮將要進(jìn)行的化療 4（96）在門診接受治療 5（54）不得不接受注射 6（53）呼吸短促 7（49）持續(xù)疲勞 8（47）失眠 9（40）影響家庭/伴侶

10（39）影響工作/家務(wù)

11（34）焦慮/緊張

12（29）抑郁 13（26）體重下降 13（26）癌癥患者對化療的擔(dān)憂：惡心，嘔吐——最令癌癥患者恐懼的經(jīng)歷不能正確的認(rèn)識化療的有益性害怕和擔(dān)心身體不能耐受化療的毒副作用10%~20%需要化療的患者拒絕CINV的發(fā)生機(jī)制、對策、分類、影響因素化療導(dǎo)致的惡心嘔吐的病理生理學(xué)預(yù)期性嘔吐Anticipatory急性嘔吐Acute

遲發(fā)性嘔吐

Delayed化療24hours具有中高度催吐的化療引起的惡心嘔吐反應(yīng)至少持續(xù)3天CINV類型Chemotherapy-InducedNauseaandVomiting(CINV):化療導(dǎo)致的惡心嘔吐突破性嘔吐：預(yù)防處理好轉(zhuǎn)后再次發(fā)生的嚴(yán)重惡心嘔吐難治性嘔吐：CINV預(yù)防和解救措施失敗2004年意大利佩魯賈會議達(dá)成共識先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用HIGH高度致吐風(fēng)險>90%MODERATE中度致吐風(fēng)險30-90%LOW輕度致吐風(fēng)險10-30%MINIMAL輕微致吐風(fēng)險<10%蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺(AC/EC)環(huán)磷酰胺>1500mg/m2順鉑≥50mg/m2蒽環(huán)類環(huán)磷酰胺≤1500mg/m2異環(huán)磷酰胺順鉑<50mg/m2卡鉑奧沙利鉑>75mg/m2伊立替康紫杉醇多西他賽(iv&口服)白蛋白結(jié)合型紫杉醇吉西他濱5-Fu多柔比星脂質(zhì)體培美曲塞VP-16西妥昔單抗赫賽汀(曲妥珠單抗)貝伐單抗吉非替尼索拉非尼希羅達(dá)(卡培他濱)PRN推薦(口服抗腫瘤藥)HIGH(高度致吐風(fēng)險)MODERATE(中度致吐風(fēng)險)AC方案(蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺)順鉑≥50mg/m2環(huán)磷酰胺>1500mg/m2卡莫司汀>250mg/m2六甲蜜胺達(dá)卡巴嗪氮芥丙卡巴肼(口服)鏈脲霉素順鉑<50mg/m2卡鉑奧沙利鉑>75mg/m2伊立替康長春瑞濱(口服)阿霉素表阿霉素環(huán)磷酰胺≤1500mg/m2環(huán)磷酰胺(口服)異環(huán)磷酰胺白消安>4mg/d阿糖胞苷>1g/m2阿扎胞苷白介素-2>12-15萬U/m2三氧化二砷苯達(dá)莫司汀柔紅霉素洛莫司汀卡莫司汀≤250mg/m2Vp-16(口服)伊達(dá)比星伊馬替尼(口服)放線菌素D美法侖>50mg/m2甲氨蝶呤250-1000mg/m2替莫唑胺(口服)氨磷汀>300mg/m2AE-6LOW(輕度致吐風(fēng)險)00MINIMAL(輕微致吐風(fēng)險)紫杉醇多西他賽(iv&口服)吉西他濱卡培他濱培美曲塞CPT-11VP-165-Fu阿糖胞苷(低劑量)100-200mg/m2甲氨蝶呤50-250mg/m2絲裂霉素氨磷汀≤300mg/m2多柔比星脂質(zhì)體貝沙羅汀米托蒽醌尼羅替尼紫杉醇-白蛋白納米粒VorinostatIxabepilone西妥昔單抗曲妥珠單抗利妥昔單抗吉妥珠單抗阿侖珠單抗貝伐單抗吉非替尼索拉非尼舒尼替尼拉帕替尼達(dá)沙替尼厄洛替尼長春堿長春新堿長春瑞濱美法侖(口服低劑量)甲氨蝶呤≤50mg/m2羥基脲(口服)博來霉素α-干擾素奈拉濱氟達(dá)拉濱克拉屈濱地西他濱來那度胺噴司他丁PanitumumabTemsirolimus沙立度胺硫鳥嘌呤(口服)戊柔比星白消安苯丁酸氮芥(口服)地尼白介素2右丙亞胺門冬酰胺酶硼替佐米AE-7CINV的影響因素藥物因素化療藥物致吐作用的強(qiáng)弱藥物單次劑量和用法，是否聯(lián)合化療既往化療是否合理有效應(yīng)用鎮(zhèn)吐藥非藥物因素年齡較輕的女性、既往妊娠期嘔吐者既往化療惡心嘔吐控制不良者低酒精攝入量胃腸道手術(shù)治療者一月2313嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)與藥物

多巴胺甲氧氯普胺、氯丙嗪、

組胺苯海拉明、異丙嗪乙酰膽堿阿片類物質(zhì)δ、κ受體

5-HT5-HT3受體拮抗劑

P物質(zhì)NK1受體拮抗劑皮質(zhì)類固醇、苯二氮卓類常用的止吐藥物1.多巴胺受體阻滯劑：甲氧氯普胺，多潘立酮2.酚噻嗪類：異丙嗪、氯丙嗪、奮乃靜3.腎上腺皮質(zhì)激素：4.抗組胺藥（苯海拉明）

5.5HT3受體拮抗劑：恩丹西酮，格拉司瓊，托烷司瓊等6.NK-1受體拮抗劑：阿瑞吡坦

目前最有效的治療延遲性嘔吐的藥物帕洛諾司瓊補(bǔ)充足夠的水及電解質(zhì)仍然是最好的、最安全的止吐方法之一Aprepitant-NK1（Ｐ物質(zhì)）受體拮抗劑P物質(zhì):P物質(zhì)參與了致吐過程,P物質(zhì)通過NK1受體發(fā)揮作用神經(jīng)激肽1(NK1)受體是速激肽P物質(zhì)的結(jié)合位點，位于腦干嘔吐中樞P物質(zhì)還存在于胃腸道內(nèi)的神經(jīng)元里，少部分與5-HT共同存在于嗜鉻細(xì)胞Aprepitant(阿瑞吡坦):為NK1（P物質(zhì)）受體的拮抗劑，阻斷P物質(zhì)的結(jié)合位點與5-HT3受體拮抗劑和地塞米松聯(lián)合增加對高致吐性化療藥物引起的急性和遲發(fā)性嘔吐的療效5-HT3受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)及其治療CINV的地位？5-HT3受體拮抗藥的止吐作用機(jī)理5-羥色胺(5-HT)是人體內(nèi)一種重要的中樞遞質(zhì)，其受體分為5-HT1，5-HT2，5-HT3，5-HT4等4種類型及若干亞型。與致吐有關(guān)的5-HT3受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(AP)、孤束核(NTS)和外周神經(jīng)系統(tǒng)(迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)等)的神經(jīng)細(xì)胞上。5-HT3受體拮抗藥可能作用于:1.迷走神經(jīng)上的5-HT3受體，抑制迷走神經(jīng)傳入纖維的興奮，阻斷向嘔吐中樞的傳人沖動，抑制了嘔吐。

2.作用于AP和NTS上的5-HT3受體，抑制兩者的興奮，一月2318高選擇性5-HT3受體拮抗劑

英文名通用中文名（商品名）上市時間生產(chǎn)公司Ondansetron恩丹西酮

(樞復(fù)寧)1990年葛蘭素史克Granisetron格拉司瓊

(凱特瑞)1994年羅氏Tropisetron托烷司瓊

(嘔必停)1992年諾華公司Ramosetron雷莫司瓊(奈西雅)1996年日本山之內(nèi)公司Azasetron阿扎司瓊(蘇羅同)1994年日本煙草Dolasetron多拉司瓊1997年安萬特公司Palonosetron帕洛諾司瓊（第二代5-TH3受體拮抗劑）2003.7.25HelsinnHealthcare5-HT3受體拮抗劑上市歷史

分代英文名通用中文名（商品名）研發(fā)與上市公司首次上市時間上市國家國內(nèi)上市時間第一代短效5-HT3受體拮抗劑Ondansetron昂丹司瓊(樞復(fù)寧)葛蘭素史克1991英美1995Granisetron格拉司瓊(凱特瑞)羅氏1994美國1996Tropisetron托烷司瓊(嘔必停)諾華1992瑞士1997Azasetron阿扎司瓊(蘇羅同)日本吉富制藥1995日本1998Ramosetron雷莫司瓊(奈西雅)日本山之內(nèi)1996日本2003Dolasetron多拉司瓊法國sanofi-aventis公司1997澳大利亞、美國無第二代長效5-HT3受體拮抗劑Palonosetron帕洛諾司瓊?cè)鹗縃elsinnHealthcare2003美國2008目前FDA批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品有4個：昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊、帕洛諾司瓊恩丹西酮格拉司瓊托烷司瓊雷莫司瓊阿扎司瓊DolasetronPalonosetron帕洛諾司瓊第一代5-HT3受體拮抗劑的特點第一代5-HT3受體拮抗劑的特點：易導(dǎo)致便秘個體差異大建議使用最小有效劑量

對各類嘔吐療控制率:

高劑量順鉑:48%-73%

中致吐性抗癌藥物:60%-85％對遲發(fā)性嘔吐控制不佳:CR率:28%

對預(yù)期性惡心/嘔吐控制不佳恩丹西酮格拉司瓊托烷司瓊雷莫司瓊阿扎司瓊多拉司瓊Palonosetron帕洛諾司瓊第一代5-HT3受體拮抗劑的特點

第一代5-HT3受體拮抗劑的特點：與5-HT3受體親和力相似,半衰期均<9小時肝腎功能異常不必調(diào)整劑量個體差異大,建議用最小有效劑量對各類嘔吐療控制率:高劑量順鉑:48%-73%中致吐性抗癌藥物:60%-85％對遲發(fā)性嘔吐控制不佳:CR率:28%

對預(yù)期性惡心/嘔吐控制不佳常見的副作用:

頭暈/頭痛,腹部不適,便秘,嗜睡,腹瀉,

偶有轉(zhuǎn)氨酶升高CR:無嘔吐和沒有明顯的惡心第二代5-HT3受體拮抗劑的特點（Palonosetron帕洛諾司瓊）第二代5-HT3受體拮抗劑的特點：5-HT3受體親和力是第一代的30-100倍藥物血漿半衰期長達(dá)40小時臨床療效:對急性惡心/嘔吐的控制率并不優(yōu)于第一代拮抗劑對中致吐性抗癌藥物所致遲發(fā)性嘔吐的控制率明顯優(yōu)于第一代副作用與第一代5-HT3受體拮抗劑相似或較輕FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥(2003.7.25):中高致吐性化療藥物引起的急性嘔吐中致吐性化療藥物引起的遲發(fā)性嘔吐帕洛諾司瓊提高中度致吐化療延遲性嘔吐CR14-19%CR:無嘔吐和無解救藥物Study2:帕洛諾司瓊0.25mgivd1

vs格拉司瓊3mgivd1中國223例III期臨床無地塞米松歐洲570例III期臨床

無地塞米松Study1:帕洛諾司瓊0.25/0.75mgivd1

vs昂丹司瓊32mgivd1急性期(D1)

81%:69%

P=0.0085延遲期(D2-5)

74%:55%

P<0.001急性期(D1)

86%:79%

P>0.05延遲期(D2-5)

64%:50%

P<0.0519%16%持續(xù)多天化療的止吐原則推薦的總原則如下：第一次使用具有中高度催吐反應(yīng)者，每天化療前都應(yīng)給予5-HT3受體拮抗劑。對具有中高度催吐反應(yīng)的化療，每天應(yīng)給予DXM1次;

對有可能引起嚴(yán)重延遲性嘔吐反應(yīng)者，化療結(jié)束后予2-3天的DXM?；熤幸延衅べ|(zhì)類固醇激素時就可不再使用DXM對持續(xù)3天的化療，化療前給予帕洛諾司瓊，可以代替每天給予的5-HT3受體拮抗劑。重復(fù)使用帕洛諾司瓊0.25mg是安全的，增加劑量沒有增加副反應(yīng)。因此在持續(xù)多天的化療中，為了提高止吐治療的療效，往往會重復(fù)使用。預(yù)期性嘔吐的預(yù)防各類止吐藥療效均不理想關(guān)鍵在于預(yù)防：在第一次化療均采用最佳的止吐治療，以減少突破性嘔吐發(fā)生行為干預(yù)療法：放松/系統(tǒng)脫敏療法催眠/誘導(dǎo)聯(lián)想音樂針灸抗焦慮和鎮(zhèn)靜

Alprazolam（阿普唑侖）：0.5-2mg口服，tid，從治療前一天晚上開始

Lorazepam（氯普唑侖）：0.5-2mg口服，治療前一天晚上和治療當(dāng)天早上突破性嘔吐解救原則預(yù)防惡心嘔吐比治療惡心嘔吐更容易，應(yīng)強(qiáng)調(diào)按時給藥，而不是按需給藥。重新調(diào)整止吐方案，給予不同類型止吐藥物進(jìn)行解救治療，可以聯(lián)合用藥（5-HT3受體拮抗劑、胃復(fù)安、苯海拉明、勞拉西泮、氟哌啶醇、地塞米松、奧氮平和氯普唑侖等）因為嘔吐時口服給藥難以實現(xiàn)，這時需要經(jīng)直腸或靜脈給藥。保證足夠的液體供應(yīng)，并檢查血電解質(zhì)是否紊亂同時盡可能及時糾正。注意各種非化療相關(guān)性催吐因素的存在，如腦轉(zhuǎn)移、電解質(zhì)紊亂、腫瘤侵犯至腸道或其它胃腸道異常、其它合并癥下一個化療周期前，重新評估本次化療中無效的止吐方案，并考慮更換止吐藥物一月2327帕洛諾司瓊CINV推薦用法：重度致吐化療多日化療中度致吐化療代表藥物小劑量順鉑<50mg/m2卡鉑奧沙利鉑>75mg/m