惡性腫瘤的同期放化療

-1- 惡性腫瘤同期放化療的根本原理及其在頭頸部癌治療相關(guān)問題的探討青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤中心安永恒一、引言惡性腫瘤同期放化療(concomitantchemo-radiotherapy或chemoradiotherapy，CRT)瘤的治療上已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，不僅加強(qiáng)了局部掌握，也提高了遠(yuǎn)期生存率。同作用，即放射治療是針對(duì)局部和區(qū)域病變，包括原發(fā)腫瘤、原發(fā)腫瘤四周的亞臨床病變和快就開展了腫瘤化療和放射治療的結(jié)合。這一觀念歷經(jīng)40多年仍舊沒有過時(shí)，已有大量的循證醫(yī)學(xué)材料證明其有效性。腫瘤放化綜合治療的進(jìn)展是臨床探究和閱歷積存的過程，在早期由于化療藥物種類少，證，腫瘤放／化綜合治療在漸漸的進(jìn)展和進(jìn)步。同期放化療是腫瘤綜合治療的一種形式，是腫瘤臨床工作者在綜合治療原則的指導(dǎo)下，經(jīng)過最近十余年的臨床探究而形成的治療模式。同期放化療已成為一些臨床常見腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。二、惡性腫瘤同期放化療的形成和臨床應(yīng)用。放化療結(jié)合的生物學(xué)機(jī)制(biologicalmechanism)是簡(jiǎn)單的，并尚不完全清楚。這也是醫(yī)學(xué)科學(xué)的一大特征。然而，對(duì)放化療相互作用的離體細(xì)胞爭(zhēng)論、分子生物學(xué)機(jī)制的重要價(jià)值?；熢谄溥M(jìn)展的早期，在腫瘤治療中僅處于附屬的位置，當(dāng)時(shí)稱之為關(guān)心化療(adjuvantchemotherapy)地掌握亞臨床轉(zhuǎn)移病灶，從而到達(dá)提高生存率。由于兩者都未能有效地到達(dá)預(yù)期的效果，關(guān)心化療的結(jié)果令人無望。究其緣由，一是放射治療未能有效地掌握局部病變，二是化療藥的種類少，在用藥的劑量、方案和給藥時(shí)間方面缺乏閱歷。到上世紀(jì)八十年月，的化療藥物不斷涌現(xiàn)，腫瘤化療臨床閱歷的積存，腫瘤化療與放療的挨次在不斷調(diào)整，消滅了誘導(dǎo)化療(inductionchemotherapy)，關(guān)心化療(neoadjuvantchemotherapy)，夾心化療(alternatingchemoradiotherapy)等不同綜合治療形式?？偟谋环Q為序慣性放化綜合治療(sequentialchemoradiotherapy)，該階段的一個(gè)重要特征是綜合治療更具打算性。在對(duì)化療藥物敏感的腫瘤的治療中確立了化療的地位，在對(duì)化療中度敏感的腫瘤，雖然有肯定比例的病例對(duì)化療有效(化療后腫瘤體積縮小)，但在頭頸部腫瘤，宮頸癌和食管癌均未能提高生存率。在局部晚期宮頸癌的治療中，化療+放療與單純放療比較并未能提高生存率，毒副作用增加。對(duì)局部晚期非小細(xì)胞肺癌，用含順鉑的化療方案，化療加放療與單純52％，而在此前應(yīng)用烷化劑的方案，化療的應(yīng)用使生存率降低。移病灶的殺滅作用；二是放化療的同時(shí)應(yīng)用，治療強(qiáng)度提高；三是兩種治療形式在治療的開頭同時(shí)介入，對(duì)局部病變和遠(yuǎn)地亞臨床轉(zhuǎn)移灶均不存在治療延遲。近十年的臨床爭(zhēng)論覺察，究的熱點(diǎn)。三、放化療相互作用的可能生物學(xué)機(jī)制空間協(xié)同作用(spatialcooperation)STEEL1979年提出，和區(qū)域病變，化療的作用是預(yù)防遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移。然而，化療在預(yù)防遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移的同時(shí)對(duì)局部病變與放療也應(yīng)具有相互作用，放療對(duì)血腦屏障的影響有助于化療藥物的通透。時(shí)相協(xié)同作用(temporalcooperation)：當(dāng)兩種治療手段同時(shí)賜予或在一個(gè)短的時(shí)間間隔后賜予時(shí)，對(duì)所治療的病變將起到聯(lián)合作用。主要見于同期放化療。作用于不同細(xì)胞周期時(shí)相(selectingtoxictydependingoncell，cyclephase)：細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性與所處的細(xì)胞周期時(shí)相有關(guān)，G2／M期最敏感，S期對(duì)放射抗拒。而一些化療藥物對(duì)S期細(xì)胞具有細(xì)胞周期特異性細(xì)胞毒作用，如兩者同時(shí)應(yīng)用對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷具有互補(bǔ)作用?？s小腫瘤體積增加腫瘤細(xì)胞再氧和(decreaseintumormassandre-oxygenation)：誘導(dǎo)化療能夠使腫瘤體積縮小，腫瘤內(nèi)組織壓降低，有利于改善局部血液循環(huán)，改善細(xì)胞的乏氧狀態(tài)，增加放射敏感性。選擇性作用于乏氧細(xì)胞(selectingtoxicityforhypoxiccells)：多種類型的腫瘤中存在有MMCPofiromcin，MMC對(duì)乏氧條件下對(duì)小鼠腫瘤細(xì)胞系(EMT6KHT、CHO、V79)Hela細(xì)胞、纖維母細(xì)胞有較強(qiáng)的細(xì)胞毒作用。在到達(dá)與有氧條件下同樣細(xì)胞殺傷作用時(shí)，對(duì)乏氧細(xì)胞所需要的藥物濃度僅是對(duì)有氧細(xì)胞的1—1／6。因此認(rèn)為MMC對(duì)乏氧細(xì)胞有選擇性細(xì)胞毒作用。應(yīng)用MMC+放療治療頭頸部腫瘤的臨床爭(zhēng)論結(jié)果顯示，MMC+5年局部掌握率和生存率。[HafftyBGetalIntJRadiatOncolBiolPhys1993；27：241~250．DobrowskyWetal(90-96)IntJRadiatOncolBiolPhys1998；42：803-806]。的乏氧細(xì)胞細(xì)胞毒藥物-tirapazamine目前正在進(jìn)展Ⅲ期臨床爭(zhēng)論。細(xì)胞動(dòng)力學(xué)協(xié)同作用(cytokineticcooperation)：基于細(xì)胞周期的不同時(shí)相對(duì)放射線的敏感性的不同，G2／M期細(xì)胞對(duì)放射敏感而化療藥物具有細(xì)胞周期阻斷作用，選擇性將細(xì)胞阻斷在G2／M期，將能夠提高對(duì)放療的敏感性。如紫杉類藥物能夠?qū)⒛[瘤細(xì)胞阻斷于G2／M期，體外爭(zhēng)論顯示其放射增敏作用。放射治療同時(shí)合并紫杉類藥物(泰素、泰索帝)化療已用于非小細(xì)胞肺癌等腫瘤的臨床治療。DNA損傷和修復(fù)的影響(actiononDNArepair)：DNA是放射線和化療藥物對(duì)細(xì)胞DNADNA鏈間的鉸鏈(bridge)、DNA復(fù)合物(adducts)、DNADNADNA的單鏈斷裂和雙鏈段裂。射線對(duì)細(xì)胞的殺傷打算于DNA損傷的量和細(xì)胞對(duì)損傷的修復(fù)力量。放射損傷的5FU等藥物能夠增加DNA的損傷，拓?fù)涿敢种苿?duì)放射損傷的修復(fù)具有抑制作用。增加細(xì)胞凋亡：細(xì)胞凋亡，又稱細(xì)胞的程序性死亡。四、放化療相互作用的形式爭(zhēng)論觀看細(xì)胞對(duì)放射線和藥物的敏感性，用于分析放射線和化療藥物聯(lián)合作用的機(jī)制和劑量，效應(yīng)關(guān)系。放射線和化療藥物相互作用表現(xiàn)為如下幾種形式：抑制，拮抗作用(inhibition，antagonism)：抑制作用指當(dāng)兩者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，其聯(lián)合作獨(dú)使用時(shí)兩者中的較小的作用。加強(qiáng)作用(subadditiveeffect)：當(dāng)兩者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，其聯(lián)合作用低于單獨(dú)使用時(shí)兩者效應(yīng)之和，但高于兩者單獨(dú)使用時(shí)的作用。相加作用(additiveeffect)：當(dāng)兩者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，其聯(lián)合作用為兩者單獨(dú)使用時(shí)其效應(yīng)之和。超相加作用(super-additiveeffect)：也稱為協(xié)同作用(synergisticorradiopotentiating)。當(dāng)兩者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，其聯(lián)合作用大于兩者單獨(dú)使用時(shí)的作用之和。五、晚期頭頸部惡性腫瘤同期放化療相關(guān)臨床熱點(diǎn)問題的探討晚期頭頸部癌患者預(yù)后較差，3530％。為提高腫瘤局部掌握率和降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，目前對(duì)聯(lián)合治療模式，如誘導(dǎo)化療、關(guān)心化療以及放化同期治療進(jìn)展了爭(zhēng)論。臨床隨機(jī)試驗(yàn)和meta分析提醒放化同期治療可提高生存率。這種治療被認(rèn)為可能是晚期頭頸部癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。4meta分析爭(zhēng)論了化療加局部放療在晚期頭頸癌治療中的療(同時(shí)或交替)使用可明顯提高生存期。InstitutGustaveRoussy3600meta分析，該分析顯示同期放化療可提高85meta分析涵1965-1993年間所發(fā)表的臨床試驗(yàn)資料，未包括近發(fā)表的陽性試驗(yàn)結(jié)果，它所觀看到的8％的生存率的提高足以評(píng)估同期放化療對(duì)晚期頭頸部癌的治療所帶來的效果。從循證醫(yī)學(xué)的觀點(diǎn)來看，同期放化療為我們供給了第一手依據(jù)。不幸的是，很多重要的問題是meta分析所不能解決的。比方：聯(lián)合放化療應(yīng)承受何種方式?治療靶是什么?哪一些患者可從該治療中得益?等等。還有很多問題有待解決，這些問題可歸納如下：與放療合用應(yīng)承受單藥還是聯(lián)合用藥?同期放化療與快速交替化療合用放療二者在治療結(jié)果上有什么不同?放療承受每日常規(guī)分割還是每日屢次分割?化、放療合用，化療作為靶區(qū)放療增敏，還是二者之間相互作用?能否確定預(yù)見性因素，以便篩選哪些患者可納入這種治療?加以檢驗(yàn)，以拓展我們對(duì)這些問題的理解。問題之一應(yīng)選用單藥還是聯(lián)合化療合并放療為比較聯(lián)合化療和單藥化療在復(fù)發(fā)性頭頸部癌患者姑息治療中的作用，早在上世紀(jì)90年月，一些學(xué)者作了三個(gè)大的隨機(jī)分組試驗(yàn)，這三組試驗(yàn)都取得了一樣的結(jié)果，均顯示聯(lián)合化療的有效率為單藥化療的兩倍，全部這些單純化療的試驗(yàn)組中患者生存率沒有明顯提高。InstitutGustaveRoussy對(duì)單藥化療加放療(17組試驗(yàn)，2634例患者)與聯(lián)合化療加放療(9組試驗(yàn)，1093例患者)，生存率分析提示聯(lián)合化療結(jié)果由于單藥化療(P<0．01，危急比為0．69～0．87)，但聯(lián)合化療組的毒性反響比單藥化療組大。盡管如此，該試驗(yàn)所得出的。因此，仍應(yīng)主見承受聯(lián)合化療合并放療。問題之二同期放化療與交替化療加放療結(jié)果有何不同臨床上目前尚很多據(jù)答復(fù)這一問題。然而，通常我們會(huì)考慮交替化療方案。問題是在交替化療和放療的間歇期進(jìn)展化療是否可削減分割放療期間產(chǎn)生的腫瘤細(xì)胞的再增殖。Moore等人提醒在試驗(yàn)條件下單用一次環(huán)磷酰胺與單給一次分割照耀所產(chǎn)生的毒性反響相等，這個(gè)觀看支持可通過交替化療和放療來到達(dá)治療的連續(xù)性這一觀點(diǎn)。更重要的是，所發(fā)中放療劑量與單純放療組所給放療劑量相近。此外，一些試驗(yàn)顯示交替化療加60Gy放療，70Gy單純放療。有證據(jù)說明在交替放化療的照耀間歇期進(jìn)展化療的主要機(jī)制是削減分割放療期間產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞再增殖。Haffty理性地將交替化療定義為“準(zhǔn)確同期治放化療和交替放化療之優(yōu)劣。問題之三放療承受常規(guī)分割還是每日屢次分割一般而言，超分割放療似乎比常規(guī)分割照耀更能加強(qiáng)局部掌握。類似地，化放療的主要目的也是加強(qiáng)局部掌握。其實(shí)，化放療具備”三重治療效應(yīng)，即化療效應(yīng)、放療效應(yīng)和二者之間的相互作用，此相互作用可只作用于照耀體積內(nèi)，因此能改善局部掌握率。這種治療爭(zhēng)論的焦點(diǎn)在于使用哪種類型的超分割放療 ,有關(guān)這個(gè)問題給人印象最深的臨床試驗(yàn)是RTOG9003。該試驗(yàn)對(duì)不同方案的超分割放療和常規(guī)每日分割放療進(jìn)展了比較，這個(gè)大宗病例(超過1000例)的臨床試驗(yàn)最終分析顯示放療合并同期加量照耀(Boost)在頭頸部腫瘤增加局部掌握率方面可被認(rèn)為是的標(biāo)準(zhǔn)放射治療方案。美國國家癌癥爭(zhēng)論所(NCI)近發(fā)表了一項(xiàng)比較交替化療加常規(guī)分割放療與放療加Boost治療的臨床隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果顯示兩組治療結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分析緣由,該試驗(yàn)病例數(shù)太少，但唯一令人感興趣的是該試驗(yàn)在兩組治療中所產(chǎn)生的遲發(fā)毒性反響方面得出了明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異遲發(fā)毒性反響在放化交替治療組中明顯偏高。美中缺乏的是，該試驗(yàn)只提示交替化療加常規(guī)放療可能和放療加Boost治療療效全都，并且或許化療毒性比放療加Boost治療組低，但兩組之間并無有效的隨機(jī)比較結(jié)果。問題之四化療是作為放射治療的增敏劑還是二者之間相互作用應(yīng)不同，該效應(yīng)的含義是一種藥物增加另一種藥物或治療的療效。換言之，化放療是一種由化療效應(yīng)與放療效應(yīng)相互作用而產(chǎn)生細(xì)胞毒效應(yīng)的治療,而放射增敏劑的作用是增加放射治療的療效，二者之間的差異可能很難覺察，即使在上世紀(jì)90年月發(fā)表的頭頸部癌化療meta題，二者之間的作用差異對(duì)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和分析有著深遠(yuǎn)的影響。比方：假設(shè)我們的目的性反響的藥物劑量，以避開或減輕藥物相關(guān)性毒性反響。另一方面，假設(shè)我們的試驗(yàn)?zāi)康氖菃渭兊幕暖?，我們就?yīng)當(dāng)盡可能承受不用放療時(shí)的化療方案，也就是盡量承受聯(lián)合化療，基質(zhì)影響不大的藥物。問題之五應(yīng)如何選擇承受放化同期治療的入組患者放化療是一種侵襲性的治療并產(chǎn)生較嚴(yán)峻的毒性反響，因此，確定哪些患者不用這種S．Croce醫(yī)院，Ludwig癌癥爭(zhēng)論所，及倫敦St．Mery醫(yī)學(xué)院，他們正共同評(píng)價(jià)p53p53突變可能與化療及放療的有效性較差有關(guān)，但其作用機(jī)制尚未說明。此外，p53突變和治療失敗之間的相關(guān)性也尚不明白。目前的分析提示可通過建立特異性p53突變作用及常見基內(nèi)多型性作為SCC-HN腫瘤應(yīng)答性的關(guān)鍵性打算因素來澄清治療失敗的根本機(jī)制。Cuneop53同系物p73p53DNA損傷藥物的臨床抗藥性及產(chǎn)生治療作用這一假說。先期爭(zhēng)論p53突變要求精氨酸(R)而不是脯氨酸(P)p5372上的表達(dá)來到達(dá)抑p73p7372Rp53突變力量與其對(duì)臨床應(yīng)用的化療藥物的細(xì)胞毒效應(yīng)的阻擋力量嚴(yán)密相連，與72Rp53突變的重要作用全都的是，初步結(jié)果已顯示p53突變?cè)賁CC-HN首先表現(xiàn)在精氨酸(R)等位基因靶點(diǎn)上，而其雜合子的喪失則更多的包含在脯氨酸(P)等位基因位點(diǎn)上。因此，那些可能確定腫瘤根本基因特性的患者可能對(duì)放化療效果較好，十多年中，晚期頭頸部癌的同期放化療是臨床惡性腫瘤治療的主要進(jìn)展之一。目前，這種聯(lián)多懸而未決的問題，并進(jìn)一部評(píng)估的治療藥物及的治療模式。以下僅舉例介紹晚期頭頸癌同期放化療的臨床應(yīng)用。波士頓BethIsraelDeaconess醫(yī)學(xué)中心的Tishler醫(yī)生及其同事進(jìn)展的爭(zhēng)論是對(duì)預(yù)后差的頭頸部腫瘤患者先賜予順鉑／5Fu或順鉑／5Fu／CF誘導(dǎo)化療，再賜予泰索帝加同步放療。2120、2530mg／m22Gy／天，總66～74Gy的放療，全部患者均為III／IV期的頭頸部鱗癌。16T3／T4，11例的淋巴結(jié)為N／N2DL。2 3泰索帝的最大耐受劑量是25mg／m2／周。療效評(píng)價(jià)中，12例(57