局麻藥周圍神經(jīng)毒性的研究與臨床意義

南方醫(yī)科大學(xué)(第一軍醫(yī)大學(xué))珠江醫(yī)院麻醉科徐世元

局麻藥周圍神經(jīng)毒性的研究與臨床意義◆神經(jīng)阻滯麻醉現(xiàn)狀◆局麻藥(LA)周圍神經(jīng)毒性

問題焦點(diǎn)①LA周圍神經(jīng)毒性研究在臨床中的意義問題焦點(diǎn)

②LA周圍神經(jīng)毒性損害是否遺留功能障礙及其持續(xù)時(shí)間

③LA周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)癥狀、病理生理及其發(fā)生率

④臨床預(yù)防與處理方法

第二講

LA周圍神經(jīng)毒性的病因

學(xué)與機(jī)理研究

※LA存在直接或間接的神經(jīng)毒性作用，其發(fā)展史及藥理與毒理學(xué)研究早已證實(shí)，否則，已有更多接近理想的此類新藥問世

(一)LA周圍神經(jīng)毒性與其濃度、

溶質(zhì)度、接觸時(shí)間及手術(shù)

體位與器械、椎管內(nèi)導(dǎo)管

1.LA濃度

動(dòng)物研究

神經(jīng)損害程度呈LA濃度依賴性，其濃度愈高，損害程度愈重，直至運(yùn)動(dòng)、感覺功能永久性喪失至今相關(guān)研究報(bào)道所涵蓋的LA為利多卡因、丁卡因、布比卡因、氯普魯卡因、普魯卡因、卡波卡因(mepivacaine)、羅哌卡因、左旋布比卡因、地布卡因(dibucaine)、丙胺卡因、托尼卡因(tonicaine)等

動(dòng)物研究如出現(xiàn)神經(jīng)水腫、無運(yùn)動(dòng)與感覺功能障礙后遺癥至其不可逆性損害，利多卡因的濃度為5%與20%，丁卡因?yàn)?%與10%

所需濃度大約高于臨床2.5倍以上脊柱動(dòng)物阻滯感覺與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、實(shí)施手術(shù)所需的濃度大致為人類的4～10倍

人類研究

＃LA在臨床常規(guī)濃度下，存在神經(jīng)毒性作用的潛在威脅

＃殘留感覺與運(yùn)動(dòng)障礙的相關(guān)病例報(bào)道，其病因雖非單一因素，但高濃度較低濃度LA與其關(guān)聯(lián)似乎更密切，尤其蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉

＃LA臨床常用濃度所導(dǎo)致的神經(jīng)運(yùn)動(dòng)與感覺功能損害多數(shù)在數(shù)小時(shí)或數(shù)天可完全恢復(fù)，少數(shù)可恢復(fù)時(shí)間更長，甚至為不可逆性

2.LA的溶質(zhì)度(osmolarity)

◆或以滲透壓、比重取代，但非等同，此類藥物的濃度與溶質(zhì)度之間的關(guān)系為前者愈高，后者及滲透壓與比重隨之升高

◆在脊椎動(dòng)物離體或活體模型上，經(jīng)椎管內(nèi)給藥，將高濃度(或重比重)LA與10%～20%葡萄糖進(jìn)行比較研究◆脊椎動(dòng)物周圍神經(jīng)阻滯的研究結(jié)果則不同于椎管內(nèi)給藥，相同劑量的LA，小容積、高溶質(zhì)度更易損害周圍神經(jīng)的結(jié)構(gòu)與功能◆臨床無論經(jīng)椎管內(nèi)給藥或周圍神經(jīng)阻滯，高溶質(zhì)度LA神經(jīng)毒性大于較低溶質(zhì)度，尤其蛛網(wǎng)膜下腔用藥，不應(yīng)以單純小容積、高溶質(zhì)度LA調(diào)節(jié)其比重，借以調(diào)控阻滯平面

3.高溶質(zhì)LA中加入腎上腺素

4.手術(shù)后暫時(shí)性或長時(shí)間甚至永久性神經(jīng)功能損害，手術(shù)中因體位、器械過度牽拉、擠壓神經(jīng)，發(fā)生率升高、程度加重。因此認(rèn)為神經(jīng)受到機(jī)械性牽張或壓迫，對(duì)LA毒性更易感，其機(jī)理現(xiàn)并未完全明了，可能與機(jī)械作用使局部血液供應(yīng)失調(diào)、生化環(huán)境改變、神經(jīng)電生理紊亂有關(guān)

5.硬膜外腔置入導(dǎo)管行持續(xù)神經(jīng)阻滯麻醉，多年來已成為臨床常規(guī)，近年發(fā)展為蛛網(wǎng)膜下腔甚至周圍神經(jīng)走行處亦留置導(dǎo)管。此類方法與LA神經(jīng)毒性及其損害無相關(guān)性

(二)LA神經(jīng)毒性的易損害部位及其路徑

※脊神經(jīng)根硬脊膜套腔—LA神經(jīng)毒性的“易損區(qū)”

※藥物沿OR區(qū)(Obersteiner-Redlichzone)向脊髓端擴(kuò)散

※藥物很少或不向“易損區(qū)”遠(yuǎn)心端的周圍神經(jīng)擴(kuò)散—Wallerian定律

※其神經(jīng)毒性作用特點(diǎn)為

①病理性損害僅限于OR區(qū)，但可波及脊髓背側(cè)白質(zhì)

②脊神經(jīng)前根或前角免受其神經(jīng)毒性作用的影響

③由此所致的神經(jīng)毒性反應(yīng)多數(shù)為可逆性感覺功能損害，若LA濃度過高，則可因脊髓背側(cè)白質(zhì)受損而影響運(yùn)動(dòng)功能④雖有部分學(xué)者認(rèn)為利多卡因的神經(jīng)毒性強(qiáng)于其它LA，但其多數(shù)僅限于感覺功能損害，且持續(xù)時(shí)間相對(duì)較短，并可逆性大，除非超高濃度

(三)LA神經(jīng)毒性作用所致的組織病理學(xué)變化

▲LA神經(jīng)毒性病理損害程度與濃度相關(guān)

▲臨床濃度或高其1倍神經(jīng)細(xì)胞即可出現(xiàn)水腫，尤其軸突更為明顯，多數(shù)運(yùn)動(dòng)與感覺功能恢復(fù)時(shí)間與藥理學(xué)基本一致，而少數(shù)亦延遲數(shù)小時(shí)或更長，如后者發(fā)生在臨床麻醉中，則為“暫時(shí)性神經(jīng)病學(xué)綜合征”(transientneurologicalsyndrome)▲神經(jīng)細(xì)胞組織病理學(xué)損害進(jìn)一步加重，可

先后表現(xiàn)為軸突Wallerian變性(脂性變)、巨

嗜細(xì)胞浸潤、空泡形成、染色體溶解、線

粒體結(jié)構(gòu)破壞，直至細(xì)胞凋亡；在脊髓與

脊神經(jīng)上，此種改變最先發(fā)生在OR區(qū)，繼

而蔓延至背側(cè)白質(zhì)、脊髓灰質(zhì)、最終導(dǎo)致脊

髓中心壞死，感覺與運(yùn)動(dòng)功能永久性喪失

(四)LA神經(jīng)毒性對(duì)神經(jīng)細(xì)胞電生理學(xué)與

興奮性氨基酸含量的影響

1.對(duì)離子通道的作用※臨床常用濃度，均可抑制Na+、K+通道電流，改變其通道動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)，影響神經(jīng)細(xì)胞動(dòng)作電位、膜電位的形成，初級(jí)感覺神經(jīng)元對(duì)此作用尤其敏感。多數(shù)為可逆性，可逆時(shí)間與其藥理學(xué)相同。高濃度的LA較易損害初級(jí)感覺神經(jīng)元，利多卡因可為典型代表

※LA神經(jīng)毒性大小與細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量呈依賴關(guān)系※臨床濃度的利多卡因，其神經(jīng)毒性表現(xiàn)為感覺神經(jīng)元細(xì)胞電位變化不能形成復(fù)極化與膜電位，處于去極化興奮狀態(tài)，激活鈣調(diào)節(jié)蛋白(calmodulin)依賴性蛋白激酶，突觸傳遞功能暫時(shí)或延遲性喪失，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+-ATPase活性受抑，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放入細(xì)胞漿，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，導(dǎo)致所謂興奮性細(xì)胞毒性損害?！急瓤ㄒ蛞种粕窠?jīng)細(xì)胞高電壓激活性Ca2+

電流，羅哌卡因?qū)ζ溆绊懗孰p相性，即先興奮后抑制，類同于普魯卡因及此藥對(duì)人類離體動(dòng)脈的作用；兩藥對(duì)Ca2+電流的作用與脊髓鎮(zhèn)痛機(jī)理無關(guān)，且推測可能與其神經(jīng)毒性有關(guān)。LA增加神經(jīng)細(xì)胞軸漿內(nèi)Ca2+

含量，為其神經(jīng)毒性作用機(jī)理之一，但似乎與此類藥物對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜Ca2+電流的影響并無關(guān)聯(lián)，主要為其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向軸漿釋放Ca2+

所致

2.對(duì)興奮性氨基酸的影響

◆LA對(duì)脊髓與脊神經(jīng)根病理性損害程度呈腦脊液中谷氨酸含量依賴性；此藥中加入腎上腺素則進(jìn)一步增加谷氨酸含量，隨之加重病理學(xué)損害

(五)LA自身(排除保質(zhì)劑等)神經(jīng)毒

性的作用機(jī)理☆神經(jīng)感覺與運(yùn)動(dòng)功能損害系LA自身所為，其保質(zhì)劑則可減輕其損害☆LA具有去污劑(detergent)性質(zhì)。即藥物濃度達(dá)到臨界水平，其表面活性分子在生物膜上沿疏水部分聚集，具備如同去污劑樣性質(zhì)可在神經(jīng)細(xì)胞膜上聚集的條件，LA表面活性分子在高濃度時(shí)聚集比例提高，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞，呈不可逆性

第三講

LA神經(jīng)毒性發(fā)病率與癥狀

(一)暫時(shí)性神經(jīng)病學(xué)綜合征(transientneurologicalsymptomsTNS)

＆名稱演變過程暫時(shí)性神經(jīng)根刺激(transientradicularirritation)暫時(shí)性神經(jīng)病學(xué)癥(transientneurologicalsymptoms)

＆癥狀特點(diǎn)

①多見于蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉完全恢復(fù)后早期其次為硬膜外腔阻滯麻醉

②兩者麻醉過程平穩(wěn)并順利，無特殊可記載之處

③感覺異?；蛎舾?，多發(fā)于臀、股、腿等處，一般為雙側(cè)，以燒灼樣、持續(xù)固定、痙攣性、放射性疼痛為主要癥狀，可沿下肢放射至其末端(50%)或背側(cè)(50%～100%)，其程度輕重不一，相當(dāng)于VAS評(píng)分2～9.5分

④持續(xù)時(shí)間一般在蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉完全恢復(fù)后24h內(nèi)，少數(shù)可達(dá)2d或5d甚至10d，＆病因①LA神經(jīng)毒性為主要病因而應(yīng)用利多卡因時(shí)，其濃度從5％減至0.5％，TNS發(fā)病率并不隨之降低，其它LA均可引發(fā)，但濃度與發(fā)病率并非如此

②病人體位、神經(jīng)受壓與牽拉、肥胖

③與藥物比重或滲透壓基本無關(guān)

④一般應(yīng)選用小劑量羅哌卡因、左旋布比卡因及氯普魯卡因

＆發(fā)病率

①1349例，其中117例發(fā)生TNS，發(fā)病率接近8.1%

②截石位，發(fā)生率為30％～36％

③膝關(guān)節(jié)矯形術(shù)約18％～22％；而仰臥位則為4％～8％

(二)馬尾神經(jīng)綜合征

(caudaEquineasyndrome)◆僅見于蛛網(wǎng)膜下腔或硬膜外腔阻滯麻醉后，尤其前者

◆預(yù)后卻多為永久性神經(jīng)運(yùn)動(dòng)與感覺功能障礙

◆發(fā)病率為1/28341/8128原因◆癥狀椎管內(nèi)阻滯麻醉恢復(fù)后，持續(xù)性肛周、骶尾區(qū)、陰囊與陰莖(女性則為大陰唇)、雙或單下肢麻木，感覺減退；緊張性尿失禁或排尿困難、嚴(yán)重者大小便完全性失禁；雙側(cè)股四頭肌或下肢肌肉無力，但無需幫助可自行行走，病程至少5個(gè)月至1年以上，甚至為永久性

◆病因

①半數(shù)以上病例因素為LA神經(jīng)毒性所致

②“神經(jīng)彈撥現(xiàn)象”與馬尾神經(jīng)綜合征間無相關(guān)關(guān)系

③排除脊髓缺血因素

④無椎管內(nèi)血腫或膿腫、椎間盤脫垂或脊椎前移

◆病因⑤截石位

⑥重比重、較大劑量LA，并長時(shí)間連續(xù)蛛網(wǎng)膜下腔阻滯三因素同時(shí)存在

⑦重比重LA在蛛網(wǎng)膜下腔分布范圍窄

(三)周圍神經(jīng)阻滯與神經(jīng)損害

▲發(fā)病率

發(fā)病率高(16%，原因)其中尺神經(jīng)損害發(fā)生率為28％，臂叢神經(jīng)20％，腰骶神經(jīng)根16％。可表現(xiàn)為單一感覺或與運(yùn)動(dòng)功能共同受損，程度輕重不一在神經(jīng)損害的病例中19％可發(fā)展為永久性

▲病因

①首推LA神經(jīng)毒性直接作用，其中已證實(shí)羅哌卡因毒性在LA中最低

②其次為機(jī)械性損害，即體位或器械對(duì)神經(jīng)壓迫或牽拉，此外該神經(jīng)同時(shí)對(duì)LA毒性易感，此類機(jī)械性損害亦可發(fā)生在全麻狀態(tài)下

③LA中加入腎上腺素行周圍神經(jīng)阻滯增加其損害發(fā)生

四、LA周圍神經(jīng)毒性的防治

(一)日常臨床工作中可行性防治措施

1.椎管內(nèi)與周圍神經(jīng)阻滯麻醉LA中加入腎上腺素如何防治對(duì)神經(jīng)毒性的強(qiáng)化作用

2.已或?qū)⒋嬖诩顾枧c神經(jīng)血液供應(yīng)失調(diào)、病理損害、牽拉與壓迫等因素，選擇神經(jīng)阻滯麻醉應(yīng)謹(jǐn)慎，或改換麻醉方法3.LA的濃度選擇，在滿足手術(shù)要求的前提下，宜低不宜高，尤其蛛網(wǎng)膜