第07章藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理(藥品管理學(xué))

國家衛(wèi)生和計劃生育委員會“十二五”規(guī)劃教材全國高等醫(yī)藥教材建設(shè)研究會“十二五”規(guī)劃教材供衛(wèi)生管理及相關(guān)專業(yè)用全國高等學(xué)校教材藥品管理學(xué)主編張新平劉蘭茹副主編陳飛虎周旭美PharmaceuticalPolicyandManagement第七章藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理章前案例相關(guān)角色上海醫(yī)藥（集團(tuán)）有限公司華聯(lián)制藥廠白血病患者焦點藥品甲氨喋呤阿糖胞苷結(jié)局白血病患者遭受神經(jīng)功能損害上海醫(yī)藥（集團(tuán)）有限公司華聯(lián)制藥廠的《藥品生產(chǎn)許可證》被吊銷，所持有的120種藥品批準(zhǔn)文號被注銷思考：名牌老廠緣何殞落本章學(xué)習(xí)目標(biāo)第一節(jié)

藥品生產(chǎn)管理概述一、藥品生產(chǎn)（一）藥品生產(chǎn)的概念現(xiàn)代藥品生產(chǎn)（drugmanufacture），是指將原料加工制造成藥品的過程，包括物料的接收、原料藥的生產(chǎn)、包裝、重新包裝、貼簽、重新貼簽、質(zhì)量控制、放行、貯存和分發(fā)以及相關(guān)控制的所有操作。藥品生產(chǎn)的全過程又可分為原料藥生產(chǎn)階段和制劑生產(chǎn)階段。第一節(jié)藥品生產(chǎn)管理概述一、藥品生產(chǎn)（一）藥品生產(chǎn)的概念（二）藥品生產(chǎn)要素第一節(jié)藥品生產(chǎn)管理概述一、藥品生產(chǎn)（一）藥品生產(chǎn)的概念（二）藥品生產(chǎn)要素（三）藥品生產(chǎn)的特點生產(chǎn)對象復(fù)雜，消耗大生產(chǎn)技術(shù)水平要求高生產(chǎn)管理法制化程度高第一節(jié)藥品生產(chǎn)管理概述二、質(zhì)量管理（一）質(zhì)量和質(zhì)量管理基本術(shù)語（二）質(zhì)量管理的發(fā)展過程（三）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系第一節(jié)藥品生產(chǎn)管理概述二、質(zhì)量管理（一）質(zhì)量和質(zhì)量管理基本術(shù)語什么是質(zhì)量？思考并回答下列問題目前生產(chǎn)的、最好的···是什么？為什么？當(dāng)你考慮水平高的英語輔導(dǎo)班時，你想到的是哪個？為什么？如果你確信網(wǎng)上定購的圖書第二天可以送到，你準(zhǔn)備選哪家網(wǎng)店？為什么？附近最好的餐館是哪一家？為什么？你認(rèn)為什么品牌的手機(jī)最好？第一節(jié)藥品生產(chǎn)管理概述二、質(zhì)量管理（一）質(zhì)量和質(zhì)量管理基本術(shù)語Qualitycanbedefinedasconformancetorequirements.

——J.M.Juran“質(zhì)量是一組固有特性滿足要求的程度”

—《ISO9000-2000質(zhì)量管理和質(zhì)量保證標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語》第一節(jié)藥品生產(chǎn)管理概述二、質(zhì)量管理（一）質(zhì)量和質(zhì)量管理基本術(shù)語狹義的質(zhì)量概念指的是產(chǎn)品的性能、壽命、可靠性、安全性、允許誤差、外觀、還包括價格、交貨期、售后服務(wù)、不良品率、包裝等。廣義的質(zhì)量概念還應(yīng)包括實現(xiàn)產(chǎn)品或服務(wù)質(zhì)量全過程各階段的工作質(zhì)量。企業(yè)競爭力的五要素F、T、Q、C、S第一節(jié)藥品生產(chǎn)管理概述思考：如果美國99.9％產(chǎn)品和服務(wù)的質(zhì)量達(dá)到完善，會怎樣？1分鐘內(nèi)有1314個錯誤電話1小時內(nèi)在銀行帳戶中會出現(xiàn)22000個錯誤支票1天中會有12個新生嬰兒錯給了父母；降落在O’Hare機(jī)場的飛機(jī)有13架出現(xiàn)異常事故1年中有250萬本書籍印錯了封面；有20000份錯誤處方被醫(yī)生開寫《韋氏新國際英語詞典》中有315個詞條是錯誤拼寫的《質(zhì)量管理體系基礎(chǔ)和術(shù)語》（GB/Tl9000-2008）管理指揮和控制組織的協(xié)調(diào)的活動最高管理在最高層指揮和控制組織的一個人或一組人體系相互關(guān)聯(lián)或相互作用的一組要素管理體系建立方針和目標(biāo)并實現(xiàn)這些目標(biāo)的體系質(zhì)量管理體系在質(zhì)量方面指揮和控制組織的管理體系質(zhì)量管理在質(zhì)量方面指揮和控制組織的協(xié)調(diào)的活動質(zhì)量方針由組織的最高管理者正式發(fā)布的該組織總的質(zhì)量宗旨和方向質(zhì)量目標(biāo)在質(zhì)量方面所追求的目的質(zhì)量策劃質(zhì)量管理的一部分，致力于制定質(zhì)量目標(biāo)并規(guī)定必要的運行過程和相互資源以實現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo)質(zhì)量控制質(zhì)量管理的一部分，致力于滿足質(zhì)量要求質(zhì)量保證質(zhì)量管理的一部分，致力于提供質(zhì)量要求會得到滿足的信任質(zhì)量改進(jìn)質(zhì)量管理的一部分，致力于增強(qiáng)滿足質(zhì)量要求的能力有效性完成策劃的活動和得到策劃結(jié)果的程度效率達(dá)到的結(jié)果與所使用的資源之間的關(guān)系持續(xù)改進(jìn)增強(qiáng)滿足要求的能力的循環(huán)活動二、質(zhì)量管理（一）質(zhì)量和質(zhì)量管理基本術(shù)語質(zhì)量管理(QualityManagement)是在質(zhì)量方面組織和控制組織的協(xié)調(diào)的活動通常包括制定質(zhì)量管理方針和質(zhì)量目標(biāo)以及質(zhì)量策劃、質(zhì)量控制(QualityControl)、質(zhì)量保證(QualityAssurance)和質(zhì)量改進(jìn)(QualityImprovement)第一節(jié)藥品生產(chǎn)管理概述二、質(zhì)量管理（一）質(zhì)量和質(zhì)量管理基本術(shù)語（二）質(zhì)量管理的發(fā)展過程第一節(jié)藥品生產(chǎn)管理概述全面質(zhì)量管理

（totalqualitymanagement,TQM）指從調(diào)查研究、設(shè)計、制造到用戶使用的全過程，教育和組織全體職工參加，以數(shù)理統(tǒng)計方法為基本手段，分析和改造產(chǎn)品和工作質(zhì)量，并實行對生產(chǎn)過程進(jìn)行控制等一整套確保產(chǎn)品質(zhì)量的管理工作體系。全面質(zhì)量管理的特點：１、全面的質(zhì)量概念

全面的質(zhì)量指產(chǎn)品質(zhì)量、生產(chǎn)質(zhì)量、工作質(zhì)量和服務(wù)質(zhì)量。２、全部過程的質(zhì)量管理３、全員參加的質(zhì)量管理４、多種方法的質(zhì)量管理藥品全面質(zhì)量管理的重大意義：1、藥品與人們的健康生命密切相關(guān)2、藥品的作用有兩面性3、藥品是可謀取暴利的商品4、藥品質(zhì)量優(yōu)劣不易判別臨床前研究階段‥‥‥‥‥‥‥‥GLP

臨床研究階段‥‥‥‥‥‥‥‥GCP

生產(chǎn)階段‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥GMP、GAP

銷售供應(yīng)階段‥‥‥‥‥‥‥‥GSP

使用階段‥‥‥‥‥‥‥‥‥GPMSP、GPP

二、質(zhì)量管理（一）質(zhì)量和質(zhì)量管理基本術(shù)語（二）質(zhì)量管理的發(fā)展過程（三）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系1.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系要素2.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理方法⑴組織性的質(zhì)量管理方法⑵統(tǒng)計檢驗方法第一節(jié)藥品生產(chǎn)管理概述⑴組織性的質(zhì)量管理方法

PDCA循環(huán)Plan,Do,Check,ActionPDCA循環(huán)一次，提高一次⑵統(tǒng)計檢驗方法質(zhì)量因素分析因果分析圖排列圖關(guān)聯(lián)圖工序質(zhì)量控制直方圖控制圖①因果分析圖(魚刺圖)影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素多且復(fù)雜，各因素之間不但有橫向的相互關(guān)聯(lián)，而且還有縱向的層次關(guān)系或者因果關(guān)系，每一個平等關(guān)系以均有下一層次的因果關(guān)系，構(gòu)成了縱向原因系統(tǒng)。一個大原因由多個平等的中原因?qū)е?，一個中原因由多個平等的小原因?qū)е?。分解下去，最終可以分解成諸多小的、單純的、易于解決的原因，從而全面、系統(tǒng)地刻劃出因果之間的關(guān)系，為調(diào)整生產(chǎn)工序提供依據(jù)。結(jié)果主要類別

第一層原因第三層原因第二層原因因果分析圖因果分析圖繪制及應(yīng)用（１）調(diào)查：找出影響工序質(zhì)量的各種原因。（２）分類：將各種大原因分解成相互平等的諸個中原因，中原因再分解出若干小原因。（３）繪圖：繪制因果分析圖。（４）解決：針對原因，制定措施，逐個原因加以解決,保持工序處于穩(wěn)定正常的狀態(tài)。②排列圖（帕累托圖、主次因素圖）排列圖是將導(dǎo)致質(zhì)量結(jié)果的原因由主而次進(jìn)行排列的簡單圖示。排列圖是建立在帕累托法則基礎(chǔ)上的，指在眾多現(xiàn)象中，80%的結(jié)果取決于20%的原因。帕累托圖和帕累托曲線示意圖排列圖繪制步驟1．設(shè)計選擇要進(jìn)行分析的項目、度量單位和時間周期。2．統(tǒng)計頻數(shù)如事件發(fā)生數(shù)、3．計算分別計算各個因素在全部因素中的百分率和累計百分率。4．繪排列圖按照各因素所占的百分率由大到小繪制直方圖。5．繪曲線圖計算各因素的累積頻數(shù)，并在圖上打點作累計頻率線。圖形分析：帕累托曲線把影響式工序穩(wěn)定狀態(tài)的因素分成三類：第一類占累積頻率0～70%～80％的因素，稱為A類因素或主要因素（“重要的少數(shù)”）；第二類是占累積頻率70%或80%～90％的因素，稱為B類因素或次要因素；第三類是占累積頻率90％以上的因素，稱為C類因素，即一般因素，屬于“次要的多數(shù)”。③關(guān)聯(lián)圖所謂關(guān)聯(lián)圖，就是對原因－結(jié)果，目的－手段等關(guān)系復(fù)雜而相互糾纏的問題，在邏輯上用箭頭把各要素之間的因果關(guān)系連接起來，從而找出主要因素和項目的方法。例如，現(xiàn)有8個因素，已知其中①影響④⑤，②影響①③⑥，③影響④，⑤受④的影響，⑧⑤受⑥的影響，⑦影響③④⑧。問：其中哪幾個是主要因素，哪些是主要問題？關(guān)聯(lián)圖示意圖1、在圖中，箭頭只進(jìn)不出的是問題。2、在圖中，箭頭只出不進(jìn)的是主因，也叫末端因素，是解決問題的關(guān)鍵。3、在圖中，箭頭有進(jìn)有出的是中間因素。箭頭出多于進(jìn)的中間因素稱關(guān)鍵中間因素，一般也可作為主因?qū)Υ?。本圖的主要因素有2、7本圖的主要問題是4關(guān)聯(lián)圖分類按結(jié)構(gòu)分類中央集中型關(guān)聯(lián)圖單向集約型關(guān)聯(lián)圖關(guān)系表示型關(guān)聯(lián)圖應(yīng)用型關(guān)聯(lián)圖按應(yīng)用形式分類單一目的型關(guān)聯(lián)圖多目的型關(guān)聯(lián)圖工序質(zhì)量控制工具性質(zhì)影響消除對策偶然性原因始終存在小，不均等很困難允許一定范圍內(nèi)存在系統(tǒng)性原因可以避免大，面廣能夠必須予以消除質(zhì)量變異原因工序質(zhì)量控制工具④直方圖通過觀察圖的形狀，判斷生產(chǎn)過程是否穩(wěn)定，預(yù)測生產(chǎn)過程的質(zhì)量。作直方圖的目的有：判斷一批已加工完畢的產(chǎn)品；驗證工序的穩(wěn)定性；為計算工序能力搜集有關(guān)數(shù)據(jù)。直方圖將數(shù)據(jù)根據(jù)差異進(jìn)行分類，特點是明察秋毫地掌握差異。直方圖示意圖正態(tài)分布與坐標(biāo)軸所圍成的面積等于1。在正態(tài)分布圖中：μ±δ范圍內(nèi)的面積為68.26％；μ±2δ范圍內(nèi)的面積為95.45％；μ±3δ范圍內(nèi)的面積為99.73％。工序質(zhì)量控制工具⑤控制圖計量控制圖：均數(shù)控制圖Ｘ圖極差控制圖Ｒ和Ｘ-Ｒ圖等。計數(shù)值控制圖統(tǒng)計不良品率的Ｐ控制圖統(tǒng)計單位缺陷的Ｕ控制圖。管理圖的繪制Step1從工序中定時隨機(jī)抽取樣本（一般4～5個）；Step2計算每組樣本的均數(shù)、中心線（以均數(shù)μ為基準(zhǔn)，即均數(shù)的均數(shù)）、上下控制限（以±3σ為基準(zhǔn)），繪制基本框架；

UCL＝μ+３σLCL＝μ-３σStep3用均數(shù)值在圖上打點，最后將各點連成曲線?？刂茍D的判讀原則：圖中，點的分布是隨機(jī)的，無明顯的規(guī)律性，散亂地分布在中心線（CL）兩側(cè)、控制限之內(nèi)。滿足“點在界限內(nèi)，排列沒有缺陷”的要求。即，管理圖上點的排列只有同時滿足“點不出界”和“點的排列沒有缺陷”兩個條件，才能判定生產(chǎn)工序處于正常穩(wěn)定的狀態(tài)。點不出界的條件：

（工序穩(wěn)定正常）連續(xù)25個以上點均落在控制界限內(nèi)。連續(xù)35個點中，≤1個點超出控制界限。連續(xù)100個點，≤2個點超出控制界限。點的排列有缺陷的情形：

（工序異常）

下列情形的任何一種出現(xiàn)，點的排列就有缺陷：點落在控制界限上或之外。點雖然落在控制界限之內(nèi)，但點分布有下列情況之一者：連續(xù)有７個點落在中心線一側(cè)。點雖然分布在中心線兩側(cè)，但有７個點連續(xù)上升或下降。多點同側(cè)即點多數(shù)出現(xiàn)在中心線的一側(cè)。例如：連續(xù)11個點有10個同側(cè)；連續(xù)14個點有12個同側(cè)；連續(xù)17個點有14個同側(cè)；連續(xù)20個點有16個同側(cè)。屢近界限連續(xù)3個點有2個或連續(xù)7個點中至少有3個（不一定連續(xù)）處在2σ與控制界限之間。排列有規(guī)律雖然點都在控制界限內(nèi)，但其排列具有某種周期性的規(guī)律。質(zhì)量管理的基本觀念良好的質(zhì)量是設(shè)計和制造出來的，而不是檢驗出來的！三、藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理體系（一）歷史發(fā)展（二）我國的藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理第一節(jié)藥品生產(chǎn)管理概述第二節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及其認(rèn)證管理一、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的發(fā)展二、我國的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）三、GMP的認(rèn)證管理一、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的發(fā)展（一）歷史背景與發(fā)展進(jìn)程藥品特性的需要藥品的特殊性決定藥品質(zhì)量的至關(guān)重要性。生產(chǎn)質(zhì)量管理的經(jīng)營總結(jié)現(xiàn)代質(zhì)量管理理論的應(yīng)用20世紀(jì)60年代美國首先制定1975年WHO正式公布GMP，向成員國推薦。第二節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及其認(rèn)證管理一、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的發(fā)展（一）歷史背景與發(fā)展進(jìn)程GoodManufacturePractice，GMP第二節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及其認(rèn)證管理一、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的發(fā)展（一）歷史背景與發(fā)展進(jìn)程（二）GMP的類型國際組織制定和推薦的GMP建議性、最低標(biāo)準(zhǔn)國家權(quán)利機(jī)構(gòu)頒布的GMP具有法律效率，強(qiáng)制實施工業(yè)組織頒發(fā)的GMP指導(dǎo)性企業(yè)制定的GMP嚴(yán)格、具體、可行性強(qiáng)第二節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及其認(rèn)證管理一、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的發(fā)展（一）歷史背景與發(fā)展進(jìn)程（二）GMP的類型（三）GMP的特點和內(nèi)容GMP僅指明了要求的目標(biāo)，而沒有列出達(dá)到目標(biāo)的解決辦法GMP僅規(guī)定那些有價值的、而且是可行的要求。GMP強(qiáng)調(diào)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的法律責(zé)任。GMP強(qiáng)調(diào)藥品生產(chǎn)的全面質(zhì)量管理。GMP重視用戶服務(wù)。第二節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及其認(rèn)證管理一、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的發(fā)展（一）歷史背景與發(fā)展進(jìn)程（二）GMP的類型（三）GMP的特點和內(nèi)容（四）GMP與ISO9000族標(biāo)準(zhǔn)的比較共同點：都體現(xiàn)了全面質(zhì)量管理的思想，通過對影響產(chǎn)品質(zhì)量的要素實施控制來達(dá)到確保產(chǎn)品質(zhì)量的目的；都強(qiáng)調(diào)從事后把關(guān)變?yōu)轭A(yù)防為主，實施質(zhì)量控制；都是對生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本要求，而且隨著生產(chǎn)技術(shù)和管理水平的發(fā)展而不斷修訂和完善。不同點：性質(zhì)不同適用范圍不同第二節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及其認(rèn)證管理二、我國的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（一）總則（二）質(zhì)量管理（三）機(jī)構(gòu)與人員（四）廠房與設(shè)施（五）設(shè)備（六）物料與產(chǎn)品（七）確認(rèn)與驗證（八）文件管理（九）生產(chǎn)管理（十）質(zhì)量控制與質(zhì)量保證（十一）委托生產(chǎn)和委托檢驗（十二）產(chǎn)品的發(fā)運與召回（十三）自檢（十四）附則第二節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及其認(rèn)證管理二、我國的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（一）總則目的“最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品”。覆蓋范圍“影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計劃的全部活動”。第二節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及其認(rèn)證管理二、我國的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（二）質(zhì)量管理質(zhì)量保證生產(chǎn)質(zhì)量管理質(zhì)量控制質(zhì)量風(fēng)險管理第二節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及其認(rèn)證管理二、我國的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（三）機(jī)構(gòu)與人員管理機(jī)構(gòu)質(zhì)量管理部門質(zhì)量保證（qualityassurance,QA)部門質(zhì)量控制(qualitycontrol，QC)部門人員企業(yè)負(fù)責(zé)人生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人質(zhì)量受權(quán)人第二節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及其認(rèn)證管理二、我國的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（四）廠房與設(shè)施整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運輸?shù)炔粦?yīng)對藥品的生產(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)合理；廠房應(yīng)按生產(chǎn)工藝流程及所要求的空氣潔凈級別進(jìn)行合理布局；應(yīng)有防止昆蟲和其他動物進(jìn)入的設(shè)施和防塵、捕塵設(shè)施，且避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設(shè)備、物料、產(chǎn)品造成污染；廠房的設(shè)計和建設(shè)應(yīng)充分考慮使用時便于進(jìn)行清潔工作；某些藥品生產(chǎn)的廠房必須符合特殊要求。第二節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及其認(rèn)證管理二、我國的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（五）設(shè)備設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風(fēng)險便于操作、清潔、維護(hù)，以及必要時進(jìn)行的消毒或滅菌，并建有相關(guān)操作規(guī)程和操作記錄建立并保存設(shè)備采購、安裝、確認(rèn)的文件和記錄。設(shè)計和安裝、維護(hù)和維修、使用、清潔及狀態(tài)標(biāo)識、校準(zhǔn)等幾個方面的具體規(guī)定。第二節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及其認(rèn)證管理二、我國的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（六）物料與產(chǎn)品物料，指的是原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料；產(chǎn)品包括藥品的中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品。管理的重點是建立物料和產(chǎn)品的操作規(guī)程，確保物料和產(chǎn)品的正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。第二節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及其認(rèn)證管理二、我國的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（七）確認(rèn)與驗證確認(rèn)是證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確運行并可達(dá)到預(yù)期結(jié)果驗證（validation）是證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。確認(rèn)或驗證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估來確定，企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。第二節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及其認(rèn)證管理二、我國的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（八）文件管理文件是指“信息及其承載媒介”（GB/T19000-2008）。包括記錄、規(guī)范、程序文件、圖樣、報告、標(biāo)準(zhǔn)等。GMP分門別類對主要文件（如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝規(guī)程、批生產(chǎn)和批包裝記錄等）的編寫、復(fù)制以及發(fā)放提出了具體要求。文件管理的重點是完善文件管理系統(tǒng)，保證文件的權(quán)威性、系統(tǒng)性；建立有效文件的管理流程，維護(hù)文件的有效性；文件編制要保證內(nèi)容的適宜性和一致性；設(shè)計相關(guān)配套的記錄文件，保證文件的執(zhí)行有據(jù)可查。第二節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及其認(rèn)證管理二、我國的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（九）生產(chǎn)管理內(nèi)容生產(chǎn)管理原則防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染生產(chǎn)操作包裝操作生產(chǎn)管理應(yīng)覆蓋生產(chǎn)全過程，能夠確認(rèn)、執(zhí)行和控制藥品制造過程的有效性和適宜性。在執(zhí)行和監(jiān)控過程中應(yīng)設(shè)定關(guān)鍵控制參數(shù)和可接受的控制范圍，實現(xiàn)生產(chǎn)條件可控和狀態(tài)可重現(xiàn)。第二節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及其認(rèn)證管理二、我國的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（十）質(zhì)量控制與質(zhì)量保證實驗室管理物料和產(chǎn)品放行持續(xù)穩(wěn)定性考察變更控制偏差處理糾正措施與預(yù)防措施供應(yīng)商的評估與批準(zhǔn)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析投訴與不良反應(yīng)報告第二節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及其認(rèn)證管理二、我國的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（十一）委托生產(chǎn)和委托檢驗原則委托方受托方合同注意與《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》相關(guān)規(guī)定的區(qū)別與聯(lián)系第二節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及其認(rèn)證管理二、我國的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（十三）自檢自檢是指藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部對藥品生產(chǎn)實行GMP的檢查檢查內(nèi)容包括機(jī)構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認(rèn)與驗證、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、委托生產(chǎn)與委托檢驗、產(chǎn)品發(fā)運與召回等項目。自檢是企業(yè)自我改進(jìn)、預(yù)防為主管理四線共體現(xiàn)，是促使各職能部門更有效地執(zhí)行GMP的重要手段第二節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及其認(rèn)證管理二、我國的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（十四）附則對正文進(jìn)行補(bǔ)充說明對GMP中出現(xiàn)的42個術(shù)語進(jìn)行定義批：經(jīng)一個或若干加工過程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品?？诜蛲庥玫墓腆w、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設(shè)備一次混合所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；口服或外用的液體制劑以灌裝（封）前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。第二節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及其認(rèn)證管理三、GMP認(rèn)證管理（一）認(rèn)證的概念藥品GMP認(rèn)證（GMPcertification）是藥品監(jiān)督管理部門依法對藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理進(jìn)行監(jiān)督檢查的一種手段，是對藥品生產(chǎn)企業(yè)實施藥品GMP情況的檢查、評價并決定是否發(fā)給認(rèn)證證書的監(jiān)督管理過程。GMP認(rèn)證屬于安全性認(rèn)證，是一種強(qiáng)制性的認(rèn)證。其認(rèn)證的方式屬于“型式實驗＋對工廠質(zhì)量管理體系的評定＋認(rèn)證后監(jiān)督”。這里的“型式實驗”（typetest）指的是實物檢查，即申請認(rèn)證產(chǎn)品的樣品按標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全項目測試。第二節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及其認(rèn)證管理三、GMP認(rèn)證管理（一）認(rèn)證的概念（二）認(rèn)證管理的組織機(jī)構(gòu)國家食品藥品監(jiān)督管理總局省級藥品監(jiān)督管理部門GMP檢查員（三）認(rèn)證檢查質(zhì)量管理體系第二節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及其認(rèn)證管理三、GMP認(rèn)證管理GMP認(rèn)證程序簡圖仍不合格不符標(biāo)準(zhǔn)合格頒發(fā)《藥品GMP證書》并予公告初審形式審查技術(shù)審查現(xiàn)場檢查審核企業(yè)提出申請，報送有關(guān)資料發(fā)認(rèn)證不合格通知書省級食品藥品監(jiān)督管理部門若為注射劑、放射性藥品和生物制品，則矩形框內(nèi)的工作由SFDA組織限期改正三、GMP認(rèn)證管理（五）缺陷的風(fēng)險評定缺陷分類①嚴(yán)重缺陷：指與GMP要求有嚴(yán)重偏離，產(chǎn)品可能對使用者造成危害的；②主要缺陷：指與GMP要求有較大偏離的；③一般缺陷：指偏離GMP要求，但尚未達(dá)到嚴(yán)重缺陷和主要缺陷程度的。第二節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及其認(rèn)證管理三、GMP認(rèn)證管理（五）缺陷的風(fēng)險評定評定結(jié)果“符合”只有一般缺陷，或者所有主要和一般缺陷的整改情況證明企業(yè)能夠采取有效措施進(jìn)行改正的；“不符合”有嚴(yán)重缺陷或有多項主要缺陷，表明企業(yè)未能對產(chǎn)品生產(chǎn)全過程進(jìn)行有效控制的，或者主要和一般缺陷的整改情況或計劃不能證明企業(yè)能夠采取有效措施進(jìn)行改正的。第二節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及其認(rèn)證管理第三節(jié)

藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理一、藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理概述二、對開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)的審批管理三、對《藥品生產(chǎn)許可證》的管理四、對藥品委托生產(chǎn)的管理一、藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理概述藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理是指藥品監(jiān)督管理部門依法對藥品生產(chǎn)條件和生產(chǎn)過程進(jìn)行審查、許可、認(rèn)證、檢查的監(jiān)督管理活動。國家食品藥品監(jiān)督管理總局主管全國藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理工作；省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)的藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理工作。第三節(jié)藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理二、對開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)的審批管理（一）藥品生產(chǎn)企業(yè)的開辦條件人員具有依法經(jīng)過資格認(rèn)定的藥學(xué)技術(shù)人員、工程技術(shù)人員及技術(shù)工人，企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人符合要求。廠房、設(shè)施和環(huán)境與其藥品生產(chǎn)相適應(yīng)，能保證藥品質(zhì)量。質(zhì)量保證條件對所生產(chǎn)藥品進(jìn)行質(zhì)量管理和質(zhì)量檢驗的機(jī)構(gòu)、人員以及必要的儀器設(shè)備，建立保證藥品質(zhì)量的規(guī)章制度。符合國家法律、法規(guī)的要求第三節(jié)藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理申請形式審查GMP認(rèn)證發(fā)證企業(yè)省級藥監(jiān)部門CFDA省級藥監(jiān)部門（二）審批程序一道、一證、一照注冊登記工商行政管理部門第三節(jié)藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理三、對《藥品生產(chǎn)許可證》的管理《藥品生產(chǎn)許可證》是對藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)能力、生產(chǎn)條件的要求和認(rèn)可。效期管理《藥品生產(chǎn)許可證》由CFDA統(tǒng)一印制。分正本和副本，有效期為5年。許可事項許可證編號、企業(yè)名稱、法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人、企業(yè)類型、注冊地址、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)范圍、發(fā)證機(jī)關(guān)、發(fā)證日期、有效期限等。第三節(jié)藥品生產(chǎn)