口服降糖藥的策略進(jìn)展

口服降糖藥的策略進(jìn)展第一頁，共七十六頁，2022年，8月28日內(nèi)容糖尿病概述口服降糖藥物的使用低血糖及其處理第二頁，共七十六頁，2022年，8月28日我國幾次糖尿病流行病學(xué)調(diào)查情況1.全國糖尿病研究協(xié)作組調(diào)查研究組.全國14省市30萬人口中國糖尿病調(diào)查報告.中華內(nèi)科雜志1981;20:678-83.2.GroupNDPaCC.PrevalenceofdiabetesanditsriskfactorsinChina1994.DiabetesCare1997;20:1664-93.李立明，饒克勤，孔靈芝，等。中國居民2002年營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查。中華流行病學(xué)雜志2005；26：478-84第三頁，共七十六頁，2022年，8月28日糖尿病患病率隨年齡增加而增加

（2002年全國營養(yǎng)調(diào)查結(jié)果）中國居民2002年營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查。中華流行病學(xué)雜志2005；26：478-84第四頁，共七十六頁，2022年，8月28日我國糖尿病流行情況有以下特點：在我國患病人群中，以2型糖尿病為主，2型糖尿病占93.7%，1型糖尿病占5.6%，其它類型糖尿病僅占0.7%經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)程度和個人收入與糖尿病患病率有關(guān)：流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，人均年收入高低與糖尿病的患病率密切相關(guān)。同時，中心城市和發(fā)達(dá)地區(qū)患病率顯著高于欠發(fā)達(dá)地區(qū)國內(nèi)缺乏兒童糖尿病的流行病學(xué)資料，從臨床工作中發(fā)現(xiàn)，20歲以下的人群2型糖尿病患病率顯著增加第五頁，共七十六頁，2022年，8月28日IFG空腹血糖減損;IGT糖耐量減損;IPH單純負(fù)荷后高血糖空腹血糖負(fù)荷后血糖6.1mmol/L7.0mmol/L7.8mmol/L11.1mmol/LIPHIFG/IGTIGTIFGT2DMNGT糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[靜脈血]第六頁，共七十六頁，2022年，8月28日2型糖尿?。?gt;95%）1型糖尿病其他類型糖尿病妊娠糖尿病糖尿病的分型第七頁，共七十六頁，2022年，8月28日血糖異常分型第八頁，共七十六頁，2022年，8月28日糖尿病的管理：

血糖控制應(yīng)重視血糖總體達(dá)標(biāo)第九頁，共七十六頁，2022年，8月28日OAD+胰島素OAD+胰島素強(qiáng)化治療DietOAD單藥治療OAD聯(lián)合治療OADs增量糖尿病病程7698HbA1c(%)10

2型糖尿病的藥物治療-血糖達(dá)標(biāo)第十頁，共七十六頁，2022年，8月28日內(nèi)容糖尿病概述口服降糖藥物的使用低血糖及其處理第十一頁，共七十六頁，2022年，8月28日口服降糖藥的作用部位↑磺脲類↑格列奈胰腺胰島素分泌受損葡萄糖↓葡萄糖苷

酶抑制劑

腸道高血糖↑HGP肝臟↓葡萄糖攝取肌肉脂肪↓二甲雙胍±胰島素增敏劑↑二甲雙胍↑胰島素增敏劑第十二頁，共七十六頁，2022年，8月28日MichaelT.etal.ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-200KrentzAJ,etal.Drugs.2005;65(3):385-411作用方式類別代表藥物主要控制HbA1c增加胰島素分泌磺脲類格列本脲空腹血糖***餐后血糖*1.5-2.0苯甲酸衍生物瑞格列奈餐后血糖***空腹血糖*1.5-2.0苯丙氨酸衍生物那格列奈餐后血糖***0.5-1.0減輕胰島素抵抗雙胍類二甲雙胍空腹血糖***1.0-2.0TZD類羅格列酮空腹血糖**1.0-1.5延緩葡萄糖吸收AGI類阿卡波糖餐后血糖**0.5-1.0單一OHA作用方式及降糖能力第十三頁，共七十六頁，2022年，8月28日生活方式干預(yù)和二甲雙胍加基礎(chǔ)胰島素

(最有效)加磺脲類

(最便宜)加TZD

(無低血糖)加TZD強(qiáng)化胰島素**加基礎(chǔ)胰島素**加磺脲類強(qiáng)化胰島素+二甲雙胍

+/?TZD加基礎(chǔ)或強(qiáng)化胰島素c如果HbA1c

7%*如果HbA1c

7%如果HbA1c

7%*每3個月復(fù)查HbA1c，直到HbA1c<7%,然后至少每6個月復(fù)查一次**根據(jù)療效和費(fèi)用，較好的選擇ADA的治療流程N(yùn)athanDMetal.DiabetesCare2006;29(8):1963-72.第十四頁，共七十六頁，2022年，8月28日中國人體型比不上西方人肥胖我國2型糖尿病患者的平均BMI在24kg/m2左右，而白種人糖尿病患者的平均BMI多超過30kg/m2——引自”中國2型糖尿病防治指南（2007）“第十五頁，共七十六頁，2022年，8月28日中國T2DM理想的治療模式HbA1c糾正胰島素作用障礙改善β細(xì)胞功能第十六頁，共七十六頁，2022年，8月28日第十七頁，共七十六頁，2022年，8月28日第十八頁，共七十六頁，2022年，8月28日口服降糖藥物分類藥物分類作用機(jī)制雙胍類減少肝臟葡萄糖的輸出磺脲類刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素，增加體內(nèi)胰島素水平噻唑烷二酮類促進(jìn)靶細(xì)胞對胰島素的反應(yīng)，改善胰島素敏感型α-糖苷酶抑制劑抑制碳水化合物在小腸上部的吸收，降低餐后血糖，并通過對餐后糖負(fù)荷的改善而改善空腹血糖格列奈類刺激胰島素早期分泌第十九頁，共七十六頁，2022年，8月28日二甲雙胍：藥物動力學(xué)小腸吸收吸收半量時間0.9-2.6h血漿半衰期1.7-4.5h生物利用度50-60%不與蛋白結(jié)合在尿中以原型排出，12h內(nèi)清除90%第二十頁，共七十六頁，2022年，8月28日適應(yīng)癥T2DM：單藥使用，肥胖伴胰島素抵抗的2型糖尿病病人的首選藥物T2DM：與其他口服降糖藥物聯(lián)和使用T1DM，T2DM：與胰島素聯(lián)和應(yīng)用第二十一頁，共七十六頁，2022年，8月28日副作用

胃腸道反應(yīng)：主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉發(fā)生在服藥早期，輕度、短暫、可自行消失與食物同服或飯后服用可減輕乳酸酸中毒發(fā)生率極低,僅為0.03‰/年多發(fā)生在有腎功能損害的患者中當(dāng)排除有禁忌征的病人時，發(fā)生率接近于零第二十二頁，共七十六頁，2022年，8月28日

其他注意事項長期應(yīng)用VitB12可降低，葉酸吸收可降低；需注意血象，必要時補(bǔ)充；補(bǔ)鈣可減輕B12吸收不足少數(shù)皮膚過敏反應(yīng)極少數(shù)血管炎伴局限性肺炎第二十三頁，共七十六頁，2022年，8月28日雙胍類降糖藥禁忌癥糖尿病并發(fā)急性、慢性并發(fā)癥腎功能不全,Scr>1.4mg/dl嚴(yán)重心功能衰竭、心肌梗死肝功能損害或酗酒者缺氧性疾病慢性胃腸疾病、消瘦、黃疸者靜脈使用造影劑當(dāng)天第二十四頁，共七十六頁，2022年，8月28日

二甲雙胍的用法0.25g，每日2-3次1-2周后0.5g，每日3次飯中或飯后服用第二十五頁，共七十六頁，2022年，8月28日

二甲雙胍的用法降糖作用明顯，存在劑量—效應(yīng)關(guān)系最小有效劑量0.5g，最佳劑量1.5-2.0g，最大劑量2.5g(國外)治療劑量內(nèi)二甲雙胍很少誘發(fā)乳酸性酸中毒第二十六頁，共七十六頁，2022年，8月28日刺激胰島素分泌降低肝糖生成肝臟血糖控制增加葡萄糖攝取肌肉胰腺ADA.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA;AmericanDiabetesAssociation;1994

磺脲類藥物：作用機(jī)制第二十七頁，共七十六頁，2022年，8月28日

磺脲類藥物分代第一代：甲苯磺丁脲（D860、甲糖寧)

氯磺丙脲第二代：格列本脲（優(yōu)降糖）格列吡嗪（美吡噠、瑞易寧）格列齊特（達(dá)美康，緩釋達(dá)美康）格列喹酮（糖適平)新一代：格列美脲（亞莫利）第二十八頁，共七十六頁，2022年，8月28日幾種常用磺脲類降糖藥的特點格列本脲（優(yōu)降糖）：降糖作用強(qiáng)；半衰期長（10小時）易發(fā)生低血糖反應(yīng)格列吡嗪（美吡噠）：半衰期短（4小時）降餐后血糖效果好格列齊特（達(dá)美康）：半衰期長抑制血小板聚集格列喹酮（糖適平）：肝膽排泄，半衰期短合并糖尿病腎病適用第二十九頁，共七十六頁，2022年，8月28日

磺脲類藥物的臨床應(yīng)用非肥胖的2型糖尿病病人伴胰島素分泌低下者的一線用藥其他降糖藥物不能滿意控制血糖的患者的合并用藥單用無效或繼發(fā)失效時可加用雙胍類、糖苷酶抑制劑、噻唑脘二酮、胰島素第三十頁，共七十六頁，2022年，8月28日服藥時間飯前30分鐘較好，尤期是短效者服藥次數(shù)1-3次/日均可小劑量時，可早餐前一次服，療效持久第三十一頁，共七十六頁，2022年，8月28日低血糖體重增加消化道反應(yīng)皮膚過敏其他方面（膽汗淤積、白細(xì)胞、血小板減少、再障、溶貧）對磺胺過敏者，不宜用

磺脲類藥物的副反應(yīng)第三十二頁，共七十六頁，2022年，8月28日磺脲類藥物禁忌（慎用）1型糖尿病患者胰島功能低下伴有糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥者嚴(yán)重感染及各種應(yīng)激因素存在時肝腎功能不好者（老年多?。┯悬S疸、造血系統(tǒng)受抑制、白細(xì)胞缺乏者磺脲類過敏者；肥胖者第三十三頁，共七十六頁，2022年，8月28日磺脲類降糖藥使用注意事項確定用磺脲類藥物治療后，根據(jù)所選用藥物的特點分次口服，短效者（如美吡達(dá)）每天2-3次，中效者（如達(dá)美康）每天1-2次，長效者（如優(yōu)降糖，格列美脲）可在早餐前服一次，用藥量較大時可分次服。給藥應(yīng)從小量開始，一般在餐前口服。根據(jù)血糖和尿糖情況每7-14天調(diào)整一次劑量，直到出現(xiàn)滿意的血糖控制。如果用到最大量效果仍不好，可以換用作用更強(qiáng)的磺脲類藥物或聯(lián)合其他類藥物或使用胰島素治療。第三十四頁，共七十六頁，2022年，8月28日餐時血糖調(diào)節(jié)劑作用特點促進(jìn)胰島素分泌，作用快而短暫（2~4小時內(nèi)）快速降低餐后血糖藥物：苯甲酸衍生物（瑞格列奈，Repaglinide）氨基酸衍生物（那格列奈，Nateglinide）第三十五頁，共七十六頁，2022年，8月28日餐時血糖調(diào)節(jié)劑作用機(jī)理作用機(jī)制：快速促進(jìn)胰島素分泌與磺脲類差別藥物與胰島細(xì)胞的結(jié)合位點有所不同，作用更快，持續(xù)時間更短恢復(fù)餐后早期胰島素分泌的作用更顯著，低血糖發(fā)生率低，對體重的影響小第三十六頁，共七十六頁，2022年，8月28日

瑞格列奈藥代動力學(xué)

血糖峰值：30分鐘左右半衰期：30-60分鐘血漿胰島素水平升高：餐后30-90分鐘餐后血糖下降開始時間：45分鐘持續(xù)時間：約4小時第三十七頁，共七十六頁，2022年，8月28日

諾和龍改善2型糖尿病患者一相分泌上海瑞金醫(yī)院《中華內(nèi)分泌代謝雜志》2005年6月第21卷第3期第三十八頁，共七十六頁，2022年，8月28日300250200150100500–50胰島素(pmol/L)時間(小時)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12那格列奈120mg(n=51)格列本脲10mg(n=50)安慰劑(n=51)

唐力調(diào)節(jié)胰島素分泌模式第三十九頁，共七十六頁，2022年，8月28日品種及劑量瑞格列奈（諾和龍)0.5-4mg3/日那格列奈（唐力）

30-120mg3/日餐前即刻口服，不進(jìn)餐不服藥第四十頁，共七十六頁，2022年，8月28日餐時血糖調(diào)節(jié)劑副作用低血糖視覺異常胃腸道反應(yīng)肝酶升高過敏反應(yīng)第四十一頁，共七十六頁，2022年，8月28日不同的胰島素促泌劑的清除途徑第四十二頁，共七十六頁，2022年，8月28日Metaanalysisbasedon4oneyearcomparative,doubleblindstudies0*瑞格列奈vs.磺脲類:p<0.030.511.522.533.54瑞格列奈

格列苯脲格列齊特

格列吡嗪磺脲類

聯(lián)合用藥*發(fā)生低血糖的比率(%)低血糖第四十三頁，共七十六頁，2022年，8月28日胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類）作用機(jī)制刺激PPAR-，增加胰島素的利用,

改善胰島素抵抗藥物羅格列酮、吡格列酮第四十四頁，共七十六頁，2022年，8月28日PPARRXRPPAR激活劑基因轉(zhuǎn)錄蛋白合成mRNA視黃酸增加對胰島素的反應(yīng)

–增加葡萄糖攝取–降低脂肪酸釋放AdaptedfromArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11–S19.激活PPAR-可增加胰島素活性第四十五頁，共七十六頁，2022年，8月28日適用范圍2型糖尿病患者胰島素抵抗為主型患者尤為適用。第四十六頁，共七十六頁，2022年，8月28日

劑量及用法羅格列酮：4-8mg/日，分1-2次口服吡格列酮：15-45mg/日，1/日第四十七頁，共七十六頁，2022年，8月28日

不良反應(yīng)及注意點貧血水腫使用中觀察肝功能女性使用避孕藥者，可能避孕失效嚴(yán)重心衰者忌用起效較慢，2-3周后血糖開始下降多囊卵巢者使用，可能受孕第四十八頁，共七十六頁，2022年，8月28日噻唑烷二酮類降糖藥4周顯效，8-12周達(dá)到最大療效定期檢查肝功能監(jiān)測血紅蛋白、體重和水腫心功能不全病人慎用第四十九頁，共七十六頁，2022年，8月28日葡萄糖酐酶抑制劑作用機(jī)制抑制小腸上皮細(xì)胞葡萄糖酐酶抑制或減少飲食中碳水化合物吸收藥物阿卡波糖（拜糖平）伏格列波糖(倍欣)第五十頁，共七十六頁，2022年，8月28日a-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理正常糖吸收的模式糖吸收延遲的模式十二指腸空腸回腸大腸十二指腸空腸回腸大腸快速的消化吸收緩慢的消化吸收糖糖飯后血糖不升得過高且不殘留糖質(zhì)而完全吸收血糖血糖飯后急驟的血糖升高時間時間糖第五十一頁，共七十六頁，2022年，8月28日

阿卡波糖：藥代動力學(xué)特點主要作用部位在小腸絨毛刷狀緣僅1％－2％的活性抑制劑經(jīng)腸道吸收入血，由腸道降解或以原形從腸道排出，僅有輕度胃腸道不良反應(yīng)，一般可以耐受對肝、腎影響小，輕、中度肝、腎損傷的患者無需調(diào)整劑量，無全身嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生第五十二頁，共七十六頁，2022年，8月28日

阿卡波糖的適應(yīng)癥IGT人群（拜唐蘋：唯一的IGT用藥）2型糖尿病:輕中度，可與飲食治療配合應(yīng)用,可與其它降糖藥聯(lián)合使用，減少其它藥物劑量，有助于控制餐后血糖，減少血糖波動1型糖尿?。簻p少胰島素劑量，減少血糖波動第五十三頁，共七十六頁，2022年，8月28日

阿卡波糖：禁忌或慎用對阿卡波糖過敏者18歲以下患者妊娠及哺乳期婦女慢性胃腸功能紊亂者嚴(yán)重肝腎功能損害者第五十四頁，共七十六頁，2022年，8月28日

劑量及用法1.拜唐蘋（阿卡波糖，Acarbose）

50-100mg3/日2.倍欣（伏格列波糖，Voglibose)0.2-0.3mg3/日餐前即刻或吃第一口飯時嚼服第五十五頁，共七十六頁，2022年，8月28日與胰島素合用可減少低血糖發(fā)生實用臨床醫(yī)學(xué)2004;5:7-9低血糖發(fā)生次數(shù)P<0.001n=8286250255075100預(yù)混人胰島素

預(yù)混人胰島素+拜唐蘋?第五十六頁，共七十六頁，2022年，8月28日不良反應(yīng)腹脹、脹氣、腹瀉、排氣過多一般不產(chǎn)生低血糖與SU、胰島素聯(lián)用產(chǎn)生低血糖時

——口服葡萄糖或靜注葡萄糖第五十七頁，共七十六頁，2022年，8月28日單個干預(yù)措施的優(yōu)缺點干預(yù)措施有利不利生活方式干預(yù)低費(fèi)用，多獲益第1年大部分失敗二甲雙胍對體重?zé)o影響、便宜胃腸道副作用，乳酸酸中毒磺脲類便宜，強(qiáng)效低血糖，體重增加格列奈類療程短一天3次，貴TZDs改善血脂譜水潴留、體重增加、貴α-糖苷酶

抑制劑對體重?zé)o影響較多胃腸道副作用，一天3次，貴

胰島素?zé)o劑量限制，便宜，改善血脂譜注射，監(jiān)測，低血糖，體重增加

Exenatide

（GLP-1)降低體重注射，較多胃腸道副作用，貴，應(yīng)用經(jīng)驗少

普蘭林肽（pramlintide).降低體重注射，一天3次，較多胃腸道副作用，貴，應(yīng)用經(jīng)驗少DIABETESCARE.2006;29(8):1964第五十八頁，共七十六頁，2022年，8月28日降糖藥的應(yīng)用原則嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥和禁忌癥磺脲類、胰島素促泌劑從小劑量開始同類口服降糖藥不聯(lián)用口服降糖藥聯(lián)用一般不超過3種口服降糖藥用到最大量仍無效，及早用胰島素第五十九頁，共七十六頁，2022年，8月28日口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用

促進(jìn)胰島素分泌制劑（磺酰脲類、餐時血糖調(diào)節(jié)劑）

-糖苷酶抑制劑雙胍類噻唑烷二酮類第六十頁，共七十六頁，2022年，8月28日T2DM聯(lián)合療法的原則掌握指征：單一藥物不能滿意控制血糖，聯(lián)合應(yīng)用作用方式不同的治療糖尿病藥物發(fā)揚(yáng)不同類型藥物的優(yōu)點，減輕不同類型藥物的不足之處生活方式（飲食、運(yùn)動）改進(jìn)為最基本治療提高藥物療效，加強(qiáng)藥物安全性一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物，必要時可用3種藥考慮費(fèi)用-效果因素全面控制危險因子高血壓、高血脂、肥胖等第六十一頁，共七十六頁，2022年，8月28日巧用OHA降糖機(jī)制差異，合理互補(bǔ)StonehouseAH,etal.ExpertOpinPharmacother.2006Oct;7(15):2095-105.藥物類型增加早相INS分泌增加晚時相、基礎(chǔ)INS分泌減少肝糖輸出增加胰島素敏感性增加葡萄糖攝取延緩葡萄糖吸收磺脲類√√√格列奈類√√√雙胍類√√√TZD√√√葡萄糖苷酶抑制劑√第六十二頁，共七十六頁，2022年，8月28日口服降糖藥物進(jìn)展增加靈活性：餐時血糖調(diào)節(jié)劑增加順應(yīng)性：長效制劑及各種控釋或緩釋制劑如瑞益寧、緩釋達(dá)美康、緩釋二甲雙胍聯(lián)合制劑：二甲雙胍與多種口服藥物聯(lián)合如優(yōu)降糖與二甲雙胍的聯(lián)合、羅格列酮與二甲雙胍的聯(lián)合新的不同作用機(jī)制的藥物如GLP-1類似物、DPP-4抑制劑等第六十三頁，共七十六頁，2022年，8月28日內(nèi)容糖尿病概述口服降糖藥物的使用低血糖及其處理第六十四頁，共七十六頁，2022年，8月28日降糖藥物與低血糖抗高血糖藥：雙胍類：二甲雙胍單獨應(yīng)用不引起低血糖噻唑烷二酮：羅格列酮、吡格列酮-糖苷酶抑制劑：阿卡波糖（拜唐蘋?）降血糖藥：磺脲類可能引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰島素第六十五頁，共七十六頁，2022年，8月28日強(qiáng)化血糖控制增加低血糖發(fā)生風(fēng)險嚴(yán)重低血糖人數(shù)/年（%）傳統(tǒng)治療強(qiáng)化治療英國前瞻性糖尿病研究的嚴(yán)重低血糖發(fā)生率DiabetesCare.2001;24(8):1342-7.第六十六頁，共七十六頁，2022年，8月28日第六十七頁，共七十六頁，2022年，8月28日

正常血糖調(diào)節(jié)

正常血糖波動范圍：升血糖因素：糖攝入、糖原分解、糖異生。腎上腺素、胰高糖素、GH、糖皮質(zhì)激素降血糖因素：糖分解、糖原合成、糖轉(zhuǎn)換胰島素糖代謝的重要器官：肝臟、肌肉、脂肪、腎、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)第六十八頁，共七十六頁，2022年，8月28日血糖水平及生理應(yīng)答反應(yīng)5.04.03.0

2.01.00靜脈血糖水平(mmol/L)抑制內(nèi)源性胰島素分泌4.6mmo/L拮抗激素分泌胰高血糖素腎上腺素3.8mmo/L開始出現(xiàn)低血糖癥狀自主神經(jīng)癥狀3.2-2.8mmol/L神經(jīng)生理功能異常喚醒障礙3.0-2.4mmol/L認(rèn)知功能異常:不能完成復(fù)雜任務(wù)2.8mmol/