第3章 藥物效應(yīng)動力學(xué)zll

第三章藥物效應(yīng)動力學(xué)Pharmacodynamics1第一節(jié)藥物的基本作用BasicEffectsofDrugs第三章2血管收縮心率加快血壓升高NE-R一、藥物作用和藥理效應(yīng)藥物作用:

對機(jī)體細(xì)胞的初始作用特異性：構(gòu)效關(guān)系藥理效應(yīng)：引起的機(jī)體反應(yīng)興奮：功能增強(qiáng)抑制：功能降低3阿托品M腺體眼平滑肌心臟阻斷選擇性4藥物作用副反應(yīng)毒性反應(yīng)后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)對因治療對癥治療補(bǔ)充(替代)治療治療作用不良反應(yīng)對機(jī)體不利、不符用藥目的二、治療作用和不良反應(yīng)5治療劑量出現(xiàn)的與治療無關(guān)的作用

1.副反應(yīng)

6口干唾液分泌擴(kuò)瞳抑制瞳孔括約肌心率解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿托品M受體阻斷藥72.毒性反應(yīng)

用量過大或過久對機(jī)體功能、形態(tài)產(chǎn)生損害。藥理作用延伸急性毒性，LD50慢性毒性致畸胎致癌致突變8苯巴比妥催眠次晨頭暈、困倦

3.后遺效應(yīng)停藥后，閾劑量下殘留藥物引起的生物效應(yīng)94.停藥反應(yīng)突然停藥后原有疾病加重也稱反跳長期服用可樂定停藥次日血壓即急劇升高10

5.變態(tài)反應(yīng)藥物不同，反應(yīng)相同

僅見于少數(shù)特殊病人，很小量即可引起。11變態(tài)反應(yīng)分型Ⅰ型過敏反應(yīng):過敏性休克,哮喘,麻疹,血管神經(jīng)性水腫等。Ⅱ型溶細(xì)胞反應(yīng):溶血性貧血,粒細(xì)胞減少癥,血小板減少性紫癜等。

Ⅲ型免疫復(fù)合物反應(yīng):血清病,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,內(nèi)源性哮喘等。以上為速發(fā)型。4.遲發(fā)型Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)：接觸性皮炎，藥熱等。12

6.特異質(zhì)反應(yīng) 特異質(zhì)病人對某種藥物反應(yīng)異常增高遺傳性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脫氫酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血13藥物即毒物，利弊并存，必須權(quán)衡，正確應(yīng)用14

第二節(jié)藥物的量效關(guān)系

Dose-effectRelationship第三章151、量：藥物的劑量最小有效量（閾劑量）：剛能引起效應(yīng)的劑量或濃度；最小中毒量：出現(xiàn)中毒反應(yīng)的最小劑量；治療量：大于最小有效量而小于最小中毒量（極量）的劑量范圍；常用量：臨床上常用的治療量；極量：小于最小中毒量，臨床上允許使用的最大治療量（藥典規(guī)定）16最小有效量最小中毒量治療量常用量最小致死量極量17

2、效：藥物作用所產(chǎn)生的效應(yīng)根據(jù)所觀察指標(biāo)的不同，分為量反應(yīng)質(zhì)反應(yīng)18量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)(1)①量反應(yīng)：可以用數(shù)量的分級來表示，高低或多少，稱為量反應(yīng)。如心率，血壓，尿量等值19量效曲線20劑量達(dá)閾值方產(chǎn)生效應(yīng)在一定劑量范圍內(nèi)，效應(yīng)與劑量成正比增加劑量，可產(chǎn)生最大效應(yīng)達(dá)最大效應(yīng)后增加劑量不再增強(qiáng)效應(yīng)變異性最大效應(yīng)(Emax)藥物濃度效應(yīng)強(qiáng)度21效能藥物濃度效應(yīng)強(qiáng)度作用強(qiáng)度（potency）產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力反映藥物的內(nèi)在活性引起等效反應(yīng)的相對濃度或劑量藥物產(chǎn)生同一效應(yīng)劑量比較2223②質(zhì)反應(yīng)：藥理效應(yīng)用有或無、陽性或陰性表示，稱為質(zhì)反應(yīng)。量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)（2）如死亡、睡眠、麻醉等出現(xiàn)或不出現(xiàn)。

2425效應(yīng)強(qiáng)度藥物濃度100%50%0最小有效濃度（閾濃度）半數(shù)有效量(EC50或ED50)

引起50%陽性反應(yīng)

50%最大效應(yīng)的量26半數(shù)致死量（LD50或LC50）引起50%動物死亡的劑量27安全范圍ED95和LD5之間的范圍。

治療指數(shù)（TI）：LD50/ED50表示藥物安全性28治療指數(shù)(TherapeuticIndex)表示藥物安全性效應(yīng)死亡治療指數(shù)29第三節(jié)藥物與受體InteractionofDrugandReceptor第三章30一類介導(dǎo)細(xì)胞信號傳導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，能識別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)，觸發(fā)隨后的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。

一、受體概念31內(nèi)源性配體信息放大系統(tǒng)生理、藥理學(xué)反應(yīng)二、受體的特性功能蛋白,細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)可識別微量化學(xué)物質(zhì)介導(dǎo)細(xì)胞信號傳導(dǎo)Receptor藥物32靈敏性

低濃度配體有顯著效應(yīng)

高特異性

化學(xué)結(jié)構(gòu)特異性

多樣性

同一受體可廣泛分布至不同細(xì)胞可飽和性:

與受體數(shù)量有限有關(guān)可逆性：結(jié)合后可解離；可置換33三、受體與藥物的相互作用受體結(jié)合量與效應(yīng)的關(guān)系：

D+RDRE34親和力內(nèi)在活性激活受體的能力100%

0作用強(qiáng)度與受體結(jié)合的能力

效能35激動藥

=100％ 部分激動藥 0%<<100%拮抗藥

=0％四、作用于受體的藥物分類36降低其親和力，而不改變內(nèi)在活性增加激動藥劑量后量效曲線平行右移競爭性拮抗藥與激動藥競爭同一受體，可逆性結(jié)合37激動藥＋遞增劑量的競爭性拮抗藥激動藥劑量比對數(shù)濃度（激動藥）最大效應(yīng)（%）38劑量比增加后的激動藥劑量（D’）原激動藥劑量（D）劑量比為2時（D’/D=2）競爭性拮抗藥濃度的負(fù)對數(shù)反映拮抗藥的拮抗強(qiáng)度，pA2越大，所需拮抗藥濃度越小，拮抗作用越強(qiáng)拮抗參數(shù)39非競爭性拮抗藥在拮抗藥作用下，激動藥的親和力和內(nèi)在活性均降低，增加劑量也不能恢復(fù)到無拮抗藥時的Emax40激動藥藥物的對數(shù)濃度最大效應(yīng)（%）＋競爭性拮抗藥＋非競爭性拮抗藥41機(jī)制：拮抗藥與受體成強(qiáng)鍵結(jié)合，如共價鍵，解離速率=0，相當(dāng)于滅活了部分受體拮抗藥阻斷了受體結(jié)合后的某一中介反應(yīng)環(huán)節(jié)，受體的結(jié)合未受影響42儲備受體通常全部受體被占領(lǐng)才產(chǎn)生Emax高活性藥物激活部分受體即產(chǎn)生Emax，剩余的未被激活受體稱儲備受體43五、受體類型門控離子通道型受體（離子通道型受體)(G蛋白耦聯(lián)受體)(細(xì)胞內(nèi)受體)(具酪氨酸激酶活性受體)441.門控離子通道型受體（離子通道型受體）

配體：N-Ach、GABA、興奮性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸）454-5個亞單位（肽鏈）組成，反復(fù)4次穿過細(xì)胞膜受體活化離子通道開放膜去極化或超極化462.G-蛋白偶聯(lián)受體

最多，其作用需G-蛋白參與47肽鏈，7個-螺旋反復(fù)穿過細(xì)胞膜氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性細(xì)胞內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū)48G-蛋白

(鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白)：細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，由、、亞單位組成

Gs：激活A(yù)CcAMP

Gi：抑制ACcAMP49503.具酪氨酸激酶活性的受體細(xì)胞外段，與配體結(jié)合區(qū)中間段，穿透細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)段，酪氨酸激酶配體：胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子、淋巴因子51配體與細(xì)胞外段結(jié)合構(gòu)型改變酪氨酸激酶活化殘基磷酸化激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)52STATSTATJAKJAKYYPPPPPP細(xì)胞因子STATSTATPP核轉(zhuǎn)位與DNA結(jié)合誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄細(xì)胞表型改變細(xì)胞因子應(yīng)答元件

酪氨酸磷酸化534.細(xì)胞內(nèi)受體配體

皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激素、Vit.D54IntracellularMechanism:SteroidEffect55HRE靶基因基因組DNA皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激素、Vit.D受體mRNA共激活因子TBPRNA聚合酶II蛋白質(zhì)生理效應(yīng)基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄因子TATAbox56第一信使系指多肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)及細(xì)胞因子（包括白細(xì)胞介素和生長因子兩大類）等細(xì)胞外信使物質(zhì)。

第二信使有環(huán)核苷酸類(cAMP、cGMP)、細(xì)胞膜肌醇磷脂代謝產(chǎn)物(IP3、DG)以及Ca2+。

第三信使是指負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，包括生長因子、轉(zhuǎn)化因子等。參與基因調(diào)控，細(xì)胞增殖和分化以及腫瘤的形成等過程。57七、受體的調(diào)節(jié)

細(xì)胞膜上的受體數(shù)目或反應(yīng)性是可以發(fā)生變化的，它受周圍的生物活性物質(zhì)如神經(jīng)遞質(zhì)、激素或藥物的調(diào)節(jié)。58㈠向下調(diào)節(jié)(downregulation)表現(xiàn)為受體對激動劑的敏感性降低，出現(xiàn)脫敏或耐受現(xiàn)象。㈡向上調(diào)節(jié)(upregulation)受體對該生物活性物質(zhì)的敏感性增高，出現(xiàn)超敏或高敏性，停藥癥狀或“反跳”現(xiàn)象。591、選擇性低的藥物，在治療量時往往呈現(xiàn)A．毒性較大B．副作用較多C．過敏反應(yīng)較劇烈D．容易成癮2、藥物作用的兩重性是指A．治療作用與副作用B．防治作用與不良反應(yīng)C．對癥治療與對因治療D．預(yù)防作用與治療作用3、副作用是在下述哪種劑量時產(chǎn)生的不良反應(yīng)?A．治療量B．無效量C．極量D．中毒量4、效應(yīng)強(qiáng)度是指能引起等效反應(yīng)的A．相對藥物濃度或劑量B．最小藥物濃度或劑量C．最大藥物濃度或劑量D．藥物中毒濃度或劑量5、藥物產(chǎn)生副作用的藥理基礎(chǔ)是A．藥物的劑量太大B．藥物代謝慢

C．用藥時間過久D．藥物作用的選擇性低606、安全范圍是指藥物A．最小有效量至最小致死量間的劑量距離B．最小治療量與中毒量間的劑量距離C．最小有效量與最小中毒量間的劑量距離D．ED95與LD5之間的劑量距離7、完全激動藥是與受體有A．較強(qiáng)的親和力和較強(qiáng)的內(nèi)在活性B．較弱的親和力和較弱的內(nèi)在活性C．較強(qiáng)親和力，無內(nèi)在活性D．較弱的親和力，無內(nèi)在活性8、藥物的內(nèi)在活性(效應(yīng)力)是指A．藥物穿透生物膜的能力B．藥物激動受體引起的反應(yīng)強(qiáng)度C．藥物水溶性大小D．藥物對受體親和力高低619、受體阻斷藥(拮抗藥)的特點(diǎn)是對受體A．有親和力而無內(nèi)在活性B．無親和力而有內(nèi)在活性C．有親和力和內(nèi)在活性D．親和力大而內(nèi)在活性小10、阿托品用于解除胃腸痙攣時，可引起口干、心悸、便秘等不良反應(yīng)屬于A．毒性反應(yīng)B．副反應(yīng)

C．后遺效應(yīng)D．變態(tài)反應(yīng)11、竟?fàn)幮赞卓箘┚哂械奶攸c(diǎn)是A．與受體結(jié)合后能產(chǎn)生效應(yīng)B．能抑制激動藥的最大效應(yīng)C．同時具有激動藥的性質(zhì)

D．使激動藥量效曲線平行右移，最大反應(yīng)不變62多項擇選題1、對后遺效應(yīng)的理解是A．血藥濃度降至閾濃度以下B．血藥濃度過高C．殘存的藥理效應(yīng) D．機(jī)體產(chǎn)生依賴性2、通過量效曲線可以反映A.最小有效量B.效應(yīng)強(qiáng)度C.最小中毒量D.最大效應(yīng)3、下述對受體的描述，正確的是A．是細(xì)胞膜上的蛋白組分B．細(xì)胞膜上受體數(shù)量不變