執(zhí)業(yè)藥師第五節(jié)液體制劑

各位同學(xué)大家好，我是陳老師，我們今天的課程是110小時(shí)可驗(yàn)證通關(guān)課，這個(gè)課程有幫助同學(xué)們理解考點(diǎn)、加深記憶、有順序、有目的的學(xué)習(xí)、復(fù)習(xí)等功能?，F(xiàn)在我們開始正式上課，試聽的學(xué)員有三十分鐘試聽時(shí)間，時(shí)間到了之后會(huì)有專門的教學(xué)老師關(guān)閉試聽通道。請(qǐng)大家諒解！第五節(jié)液體制劑大綱要求1、液體制劑特點(diǎn)與分類（1）特點(diǎn)（2）分類2、表面活性劑（1）毒性（2)應(yīng)用3、真溶液型液體制劑（1）特點(diǎn)（2）分類4、膠體溶液型液體藥劑（1）特點(diǎn)（2）分類5、乳劑型液體制劑（1）特點(diǎn)與分類（2）乳劑的不穩(wěn)定現(xiàn)象（3）影響乳劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化措施6、混懸型液體制劑（1）特點(diǎn)與分類（2）常用附加劑及應(yīng)用（3）影響混懸型液體制劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化措施7、液體制劑的質(zhì)量要求（1）液體制劑生產(chǎn)與貯藏的有關(guān)規(guī)定（2）液體制劑質(zhì)量檢查項(xiàng)目與要求定義：（一）液體制劑的特點(diǎn)1、優(yōu)點(diǎn)：與固體制劑相比，液體制劑的特點(diǎn)有：（1）分散度大、吸收快、作用較迅速；（2）易控制藥物濃度，可減少固體藥物口服后由于局部濃度過高而引起胃腸道刺激性；（3）便于分劑量和服用，尤其適用于兒童及老年患者。2、缺點(diǎn)：液體制劑穩(wěn)定性較差，貯藏、運(yùn)輸不方便。（二）液體制劑的分類根據(jù)分散介質(zhì)中藥物粒子大小不同，液體制劑分為溶液劑、膠體溶液、乳濁液、混懸液型四種分散體系，其中，膠體溶液型又分為高分子溶液劑和溶膠劑，其微粒大小與特征見表6-5。

二、表面活性劑1、表面活性劑系指分子中同時(shí)具有親水基團(tuán)和親油基團(tuán)，具有很強(qiáng)的表面活性，能使液體的表面張力顯著下降的物質(zhì)。2、表面活性劑中親水、親油基團(tuán)對(duì)油和水的綜合親和力，稱為親水親油平衡值（HLB）。3、根據(jù)分子組成特點(diǎn)和極性基團(tuán)的解離特點(diǎn)，將表面活性劑分為離子型表面活性劑和非離子型表面活性劑（如吐溫、司盤）。根據(jù)離子型表面活性劑所帶電荷，又可分為陰離子型表面活性劑（如硫酸化蓖麻油、阿洛索-OT）、陽離子型表面活性劑（如潔爾滅、新潔爾滅）和兩性離子型表面活性劑（如卵磷脂）。

（一）表面活性劑的毒性通常陽離子型表面活性劑的毒性最大，其次是陰離子型表面活性劑，非離子型表面活性劑毒性最小。陽離子型和陰離子型表面活性劑還有較強(qiáng)的溶血作用，非離子型表面活性劑的溶血作用較輕微，在親水基為聚氧乙烯基的非離子型表面活性劑中，以聚山梨酯（吐溫）類的溶血作用最小。靜脈給藥制劑中的表面活性劑的毒性比口服大，外用制劑中表面活性劑的毒性較小，但仍以非離子型表面活性劑對(duì)皮膚和粘膜的刺激性為最小。（二）表面活性劑在中藥制劑中的應(yīng)用表面活性劑常用做增溶劑、起泡劑、消泡劑、去污劑、抑菌劑或消毒劑、乳化劑、潤濕劑等。三、真溶液型液體制劑（一）真溶液型液體制劑的特點(diǎn)（二）真溶液型液體制劑的分類真溶液型液體藥劑是指藥物以分子或離子狀態(tài)分散在溶劑中形成的均相液體制劑屬于真溶液型液體制劑的常用劑型主要有溶液劑、芳香水劑、甘油劑、醑劑等。藥物一般為低分子的化學(xué)藥物或中藥揮發(fā)性物質(zhì)，溶劑多用水，也有用乙醇或油為溶劑。四、膠體溶液型液體制劑（一）膠體溶液型液體制劑的特點(diǎn)定義：膠體溶液型液體制劑是指質(zhì)點(diǎn)大小在1-100nm范圍內(nèi)的分散相分散在分散介質(zhì)中制成的液體制劑。高分子溶液與水的親和力強(qiáng)，又稱為親水膠體，屬熱力學(xué)穩(wěn)定體系穩(wěn)；溶膠因分散質(zhì)點(diǎn)小、分散度大、布朗運(yùn)動(dòng)強(qiáng)，分散相質(zhì)點(diǎn)能克服重力作用而不下沉，具有動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性。溶膠外觀澄明，但具有乳光，屬于高度分散的熱力學(xué)不穩(wěn)定體系。溶膠因布朗運(yùn)動(dòng)強(qiáng)，具有動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性。（二）膠體溶液型液體制劑的分類1.高分子溶液劑定義：高分子化合物溶解于溶劑中制成的均勻分散的液體制劑，屬于熱力學(xué)穩(wěn)定體系。以水為溶劑時(shí)能與水發(fā)生水化作用，水化后以分子狀態(tài)分散于水中形成高分子溶液，稱為親水性高分子溶液，又稱親水膠體溶液；親水性弱的高分子化合物溶解于非水溶劑中形成高分子溶液溶液，稱為非親水性高分子溶液。高分子溶液中分子周圍的水化膜可阻礙質(zhì)點(diǎn)的相互聚集。水化膜的形成是決定其穩(wěn)定性的主要因素，任何能破壞分子周圍水化膜的形成均會(huì)影響高分子溶液穩(wěn)定性。如向高分子溶液中加入大量電解質(zhì)或乙醇、丙酮等脫水劑時(shí)，會(huì)破壞高分子質(zhì)點(diǎn)水化膜而使其凝結(jié)沉淀。2.溶膠劑系指固體藥物以多分子聚集體分散于水中形成的非均相的液體制劑，亦稱疏水膠體溶液。溶膠劑具有極大的分散度，分散相質(zhì)點(diǎn)與溶劑之間存在相界面，屬熱力學(xué)不穩(wěn)定體系。溶膠膠粒上形成的厚度為1～2個(gè)離子的帶電層，稱為吸附層。在荷電膠粒的周圍形成了與吸附層電荷相反的擴(kuò)散層。這種由吸附層和擴(kuò)散層構(gòu)成的電性相反的電層稱為雙電層，又稱擴(kuò)散雙電層。雙電層之間的電位差稱ζ電位。溶膠粒子表面擴(kuò)散雙電層ζ電位的高低決定了膠粒之間斥力的大小，是決定溶膠穩(wěn)定性的主要因素。另外，溶膠質(zhì)點(diǎn)由于表面所形成的雙電層中離子的水化作用，使膠粒外形成水化膜，在一定程度上增加了溶膠的穩(wěn)定性。五、乳濁液型液體制劑（一）乳濁液型液體制劑的特點(diǎn)與分類乳劑由水相（W）、油相（O）和乳化劑組成，三者缺一不可。根據(jù)乳化劑的種類、性質(zhì)及相比形成水包油（0/W）型或油包水（W/0）型，也可制備復(fù)乳，如W/0/W型或0/W/0型；根據(jù)乳滴粒徑大小不同，乳劑可分為普通乳、亞微乳和納米乳。乳劑中的液滴的分散度大，藥物吸收和藥效的發(fā)揮快，有利于提高生物利用度，還可以制成靜脈注射乳劑、靜脈營養(yǎng)乳劑；油性藥物制成乳劑能保證劑量準(zhǔn)確，而且使用方便；水包油型乳劑可掩蓋藥物的不良臭味；外用乳劑能改善對(duì)皮膚、黏膜的滲透性，減少刺激性。乳劑可以口服、外用、肌內(nèi)注射和靜脈注射。乳劑的不穩(wěn)定現(xiàn)象乳劑屬熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的非均相體系，由于分散體系及外界條件的影響常常出現(xiàn)分層、絮凝、轉(zhuǎn)相、合并、破裂和酸敗等不穩(wěn)定現(xiàn)象。乳劑的不穩(wěn)定現(xiàn)象（1）分層：乳劑在放置過程中，乳滴逐漸聚集在上層或下層的現(xiàn)象，稱為分層或乳析。乳劑的分層速度符合Stokes定律，如減少乳滴的粒徑、增加連續(xù)相的黏度降低分散相與連續(xù)相之間的密度差等均能降低分層速度。

（2）絮凝：由于ζ電位降低促使液滴聚集，出現(xiàn)乳滴聚集成團(tuán)的現(xiàn)象，稱為絮凝。此時(shí)，乳滴的聚集和分散是可逆的，但通常是乳滴破裂的前期。乳劑中的電解質(zhì)和離子型乳化劑的存在是產(chǎn)生絮凝的主要原因。

（3）轉(zhuǎn)相：由0/W型乳劑轉(zhuǎn)變?yōu)閃/0型乳劑或出現(xiàn)相反的變化稱為轉(zhuǎn)相。這種轉(zhuǎn)相通常是因外加物質(zhì)使乳化劑的性質(zhì)改變或油、水相容積發(fā)生變化所致。（4）破裂：分散相乳滴合并且與連續(xù)相分離成不相混溶的兩層液體的現(xiàn)象稱為破裂。乳劑破裂是不可逆的，一旦發(fā)生就不能恢復(fù)到原來均勻的狀態(tài)。

（5）酸?。喝閯┦芡饨缫蛩丶拔⑸镒饔?，使體系中油相或乳化劑發(fā)生變質(zhì)的現(xiàn)象稱為酸敗。通常可以根據(jù)需要加適量抗氧劑、防腐劑等。2.影響乳劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化措施（1）乳化劑的性質(zhì)：適宜HLB值的乳化劑是乳劑形成的關(guān)鍵。（2）乳化劑的用量：一般應(yīng)控制在0.5%～10%，用量不足則乳化不完全，用量過大則形成的乳劑黏稠。（3）分散相的濃度：一般宜在50%左右，過高（75%以上）則不利于乳劑的穩(wěn)定。（4）分散介質(zhì)的黏度：適當(dāng)增加分散介質(zhì)的黏度可提高乳劑的穩(wěn)定性。（5）乳化及貯藏時(shí)的溫度：一般認(rèn)為適宜的乳化溫度為50℃～70℃，乳劑貯藏期間過冷或過熱均不利于乳劑的穩(wěn)定。（6）制備方法及乳化器械（8）其他：微生物的污染等。六、混懸液型液體制劑（一）混懸型液體制劑的特點(diǎn)混懸型液體制劑系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均相的液體制劑，也包括干混懸劑。混懸劑屬于粗分散體系，且分散相有時(shí)可達(dá)總重量的50%。適宜制成混懸型液體制劑的藥物有：需制成液體制劑供臨床應(yīng)用的難溶性藥物；為了發(fā)揮長效作用或?yàn)榱颂岣咴谒芤褐蟹€(wěn)定性的藥物。但劇毒藥或劑量小的藥物不應(yīng)制成混懸液。（二）常用附加劑為了增加混懸劑的物理穩(wěn)定性，在制備時(shí)需加入能使混懸劑穩(wěn)定的附加劑，包括助懸劑、潤濕劑、絮凝劑和反絮凝劑等。1.潤濕劑疏水性藥物制備混懸劑時(shí)，常加入潤濕劑以利于分散。常用的潤濕劑有吐溫類、司盤類表面活性劑等。2.助懸劑助懸劑能增加分散介質(zhì)的黏度、降低微粒的沉降速度，同時(shí)能被藥物微粒表面吸附形成機(jī)械性或電性保護(hù)膜，防止微粒間互相聚集或產(chǎn)生晶型轉(zhuǎn)變，或使混懸液具有觸變性，從而增加其穩(wěn)定性。常用的助懸劑有：①低分子助懸劑，如甘油、糖漿劑等。②高分子助懸劑，阿拉伯膠；西黃蓍膠；瓊脂；海藻酸鈉；甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等。③硅酸類，如膠體二氧化硅、硅酸鋁、硅皂土等。3.絮凝劑與反絮凝劑加入適量的電解質(zhì)可使混懸型液體藥劑中微粒周圍雙電層形成的ζ電位降低到一定程度，使得微粒間吸引力稍大于排斥力，形成疏松的絮狀聚集體，經(jīng)振搖又可恢復(fù)成分散均勻混懸液的現(xiàn)象叫絮凝，所加入的電解質(zhì)稱為絮凝劑。加入電解質(zhì)后使ζ電位升高，阻礙微粒之間碰撞聚集的現(xiàn)象稱為反絮凝，能起反絮凝作用的電解質(zhì)稱為反絮凝劑，加入適宜的反絮凝劑也能提高混懸劑的穩(wěn)定性。同一電解質(zhì)可因用量不同起絮凝作用或反絮凝作用，如枸櫞酸鹽、枸櫞酸氫鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽及一些氯化物等。（三）影響混懸型液體制劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化措施混懸型液體制劑為動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定體系及熱力學(xué)不穩(wěn)定體系。穩(wěn)定化措施：微粒間的排斥力與吸引力、混懸粒子的沉降、微粒增長與晶型的轉(zhuǎn)變、溫度的影響（1）微粒間的排斥力與吸引力：混懸液中的微粒因解離或吸附等而帶電，微粒間因帶有相同電荷而互相排斥，同時(shí)微粒間還因范德華力又互相吸引，當(dāng)達(dá)到平衡時(shí)，兩微粒能穩(wěn)定地保持一定的距離。當(dāng)兩微粒逐漸靠近，吸引力略大于排斥力時(shí)，可形成疏松的聚集體，呈絮狀結(jié)構(gòu)，稍加振搖即被分散。帶相同電荷微粒間產(chǎn)生的排斥力隨著離子間距離縮小逐漸增強(qiáng)，當(dāng)達(dá)到一定距離時(shí)排斥力達(dá)到最大值。但這并非混懸劑的最佳穩(wěn)定條件，這是因?yàn)槿粢蛘駬u或微粒的熱運(yùn)動(dòng)等而使離子間距再略微縮小，微粒間則產(chǎn)生強(qiáng)烈吸引而結(jié)成較難被分散的硬塊。因此，混懸液體系中以微粒間吸引力略大于排斥力且吸引力不太大時(shí)混懸液的穩(wěn)定性最好。（2）混懸粒子的沉降：在一定條件下，混懸液中微粒的沉降速度遵循Stokes定律。

式中，V—微粒沉降速度（cm/s）；r—微粒半徑（cm）；ρ1、ρ2—微粒和介質(zhì)的密度（g/ml）；η—分散介質(zhì)的黏度（g/ml/s）；g—重力加速度（cm·s-2）。

由Stokes定律可見，微粒降速度V與微粒半徑的平方r2、微粒與分散介質(zhì)的密度差（ρ1-ρ2）成正比，與分散介質(zhì)的黏度η成反比。因此采取下列措施可提高混懸液的穩(wěn)定性：①減小微粒粒徑；②增加分散介質(zhì)的黏度；③減小固體微粒與分散介質(zhì)間的密度差。（3）微粒增長與晶型的轉(zhuǎn)變：當(dāng)混懸液中藥物微粒大小差異較大時(shí)，粒徑較小的微粒易溶解并在貯藏過程中逐漸析出在大微粒表面，使得大微粒粒徑逐漸增大，沉降速度加快。因此，在制備時(shí)，應(yīng)在減少微粒粒徑的同時(shí)，盡可能縮小微粒間的粒徑差。同質(zhì)多晶型藥物中亞穩(wěn)定型的溶出速度與溶解度比穩(wěn)定性大，且體內(nèi)吸收好。亞穩(wěn)定型在貯藏過程中逐步轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定型，使穩(wěn)定型不斷長大結(jié)塊，從而影響混懸型液體制劑的穩(wěn)定，且可能降低藥效。（4）溫度的影響：溫度影響藥物微粒的溶解與結(jié)晶過程，可能引起結(jié)晶長大、晶型轉(zhuǎn)變。因此混懸液一般應(yīng)貯藏于陰涼處。

七、液體制劑的質(zhì)量要求（一）液體制劑生產(chǎn)與貯藏的有關(guān)規(guī)定用適宜的量具以小體積或以滴計(jì)量的口服溶劑、口服混懸劑或口服乳劑稱為滴劑。

口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑在生產(chǎn)、貯藏期間應(yīng)符合以下要求：除另有規(guī)定外，口服溶液劑的溶劑，口服混懸劑的分散介質(zhì)常用純水?？诜閯┑耐庥^應(yīng)呈均勻的乳白色，以半徑為10cm的離心機(jī)每分鐘4000轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速離心15分鐘，不應(yīng)有分層現(xiàn)象。乳劑可能會(huì)出現(xiàn)分層的現(xiàn)象，但經(jīng)振搖應(yīng)易再分散。口服混懸劑的混懸物應(yīng)分散均勻，放置后有沉降物經(jīng)振搖后易再分散?？诜鞈覄┰跇?biāo)簽上應(yīng)注明“用前搖勻”；以滴計(jì)量的滴劑在標(biāo)簽上要標(biāo)明每毫升或每克液體制劑相當(dāng)?shù)牡螖?shù)。（二）液體制劑質(zhì)量檢査與要求1.裝量差異

2.裝量

3.干燥失重:干混懸劑減失重量不得超過2.0%。4.沉降體積比：口服混懸劑照《中國藥典》通則規(guī)定的方法檢查，沉降體積比應(yīng)不低于0.90。

5.微生物限度檢查牛刀小試答案：E真題：A、溶液劑B、乳濁液C、混懸劑 D、膠體溶液E、甘油劑1、難容于水的固體藥物以微粒分散在液體介質(zhì)中形成的制劑屬于2、藥物以液滴的形式分散于另一種介質(zhì)中，形成的制劑屬于答案：C