急性早幼粒細(xì)胞白血病診療指南講座

煩惱有何懼怕，既然躲不掉，就調(diào)好心態(tài)與它共存。心向陽(yáng)光，何懼風(fēng)霜。

茫茫人海你我相遇就是緣分，歡迎下載！急性早幼粒細(xì)胞白血病診療指南22021/8/12第一部分初診患者入院檢查、診斷32021/8/1212345年齡此前有無(wú)血液病史（主要指MDS、MPN等）是否為治療相關(guān)性(包括腫瘤放療、化療)有無(wú)重要臟器功能不全(主要指心、肝、腎功能）有無(wú)髓外浸潤(rùn)(主要指中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病﹝CNSL﹞)1．病史采集及重要體征42021/8/12實(shí)驗(yàn)室檢查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)(包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、組織病理學(xué))血常規(guī)、血生化、出凝血檢查免疫分型細(xì)胞遺傳學(xué)t(15;17)分子學(xué)檢測(cè)：PML-RAR(或少見(jiàn)的PLZF-RAR、NuMA-RAR、NPM-RAR、Stat5b－RAR)融合基因、FLT3-ITD基因突變2．實(shí)驗(yàn)室檢查52021/8/12早幼粒細(xì)胞(promyelocyte)

圓形或橢圓形，胞體較原粒細(xì)胞大，直徑12－22um。核大，圓形或橢圓形，居中或偏位。染色質(zhì)呈粗網(wǎng)狀，分布不均。核仁可見(jiàn)或消失。胞質(zhì)量較多，呈淡藍(lán)色或藍(lán)色，核周的一側(cè)可出現(xiàn)淡染區(qū)。胞質(zhì)有大小、形態(tài)和數(shù)目不一、分布不均的紫紅色非特異性嗜天青顆粒。6急性髓性白血病-M3a型(AML-M3a)多顆粒的異常早幼粒細(xì)胞顆粒粗大,常有成束的Auer小體

M1000倍7急性髓性白血病-M3b型(AML-M3b)顆粒細(xì)小M1000倍M400倍892021/8/123.診斷具有典型的APL細(xì)胞形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，細(xì)胞遺傳學(xué)檢查t(15;17)陽(yáng)性或分子生物學(xué)檢查PML-RAR陽(yáng)性者為典型APL(非典型APL為少見(jiàn)的PLZF-RAR、NuMA-RAR、NPM-RAR、Stat5b－RAR等分子改變)。本治療指南只適用于典型APL患者。102021/8/12第二部分急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)的治療112021/8/129、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2月-232月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。16:40:3916:40:3916:402/3/20234:40:39PM11、人總是珍惜為得到。2月-2316:40:3916:40Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。16:40:3916:40:3916:40Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。2月-232月-2316:40:3916:40:39February3,202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20234:40:39下午16:40:392月-2315、一個(gè)人炫耀什么，說(shuō)明他內(nèi)心缺少什么。。二月234:40下午2月-2316:40February3,202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/316:40:3916:40:3903February202317、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。4:40:39下午4:40下午16:40:392月-23APL能耐受以蒽環(huán)類(lèi)為基礎(chǔ)化療者*不能耐受以蒽環(huán)類(lèi)為基礎(chǔ)化療者低/中危組(誘導(dǎo)前外周血WBC10×109/L)高危組(誘導(dǎo)前外周血WBC10×109/L)ATRA＋ATO治療a*

化療起始時(shí)間：低危組患者可于ATRA誘導(dǎo)72小時(shí)后開(kāi)始，但高危組患者可考慮與ATRA誘導(dǎo)同時(shí)進(jìn)行診斷誘導(dǎo)治療骨髓評(píng)價(jià)初始誘導(dǎo)失敗患者的治療完全緩解鞏固治療ATRA＋ATO鞏固治療6個(gè)療程

臨床研究Allo-HSCT誘導(dǎo)治療見(jiàn)APL-2誘導(dǎo)治療見(jiàn)APL-3APL-1鞏固治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)的治療具有典型的APL細(xì)胞形態(tài)學(xué)表現(xiàn)：細(xì)胞遺傳學(xué)檢查t（15；17）陽(yáng)性分子生物學(xué)檢查PML-RAR陽(yáng)性a

藥物使用劑量（根據(jù)患者具體情況適當(dāng)調(diào)整）：

ATRA20mg/m2/dpo至血液學(xué)完全緩解ATO0.16mg/kg/divgtt至血液學(xué)完全緩解132021/8/12*

骨髓評(píng)價(jià)一般在第4－6周、血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)后進(jìn)行。此時(shí)，細(xì)胞遺傳學(xué)一般正常；分子學(xué)緩解一般在鞏固兩療程后判斷﹟

鞏固治療的目標(biāo)是獲得分子生物學(xué)緩解（定性或定量PCR轉(zhuǎn)陰）低/中危組(誘導(dǎo)前外周血WBC10×109/L)ATRA+IDA/DNR+

ATOaATRA+IDA/DNRa初始誘導(dǎo)失敗骨髓評(píng)價(jià)*完全緩解鞏固治療﹟維持治療見(jiàn)APL-4

臨床研究

Allo-HSCT初始誘導(dǎo)失敗骨髓評(píng)價(jià)*完全緩解ATRAb+IDA8-12mg/m2/d或DNR45-90mg/m2/d×3d共2療程維持治療見(jiàn)APL-4ATO再誘導(dǎo)Allo-HSCTAPL-2a

誘導(dǎo)治療藥物使用劑量：ATRA20mg/m2/dpo至血液學(xué)完全緩解ATO0.16mg/kg/divgtt至血液學(xué)完全緩解IDA8-12mg/m2/d

iv第2,4,6,或第8天DNR45-90mg/m2/d

iv第2,4,6或第

8天b鞏固治療每一療程：ATRA20mg/m2/d口服14天

急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)的治療誘導(dǎo)治療能耐受以蒽環(huán)類(lèi)為基礎(chǔ)化療者ATRAb+IDA8-12mg/m2/d或DNR45-90mg/m2/d×3d共2療程142021/8/12鞏固治療﹟高危組（誘導(dǎo)前外周血白細(xì)胞10×109/L或FLT3-ITD陽(yáng)性）ATRA+ATO+IDA或DNRaATRA+IDAaATRA+DNR±

(Ara-C)a完全緩解骨髓評(píng)價(jià)*初始誘導(dǎo)失敗患者的治療ATRAb+IDA8-12mg/m2/d或DNR45-90mg/m2/d×3d+Ara-C150mg/m2/d×7d共2療程

ATRAb+HHT4mg/m2/d×3d+Ara-C1g/m2q12h×3d1療程

無(wú)砷劑者含砷劑者ATO再誘導(dǎo)Allo-HSCT臨床研究Allo-HSCT鞏固后治療見(jiàn)APL-4APL-3能耐受以蒽環(huán)類(lèi)為基礎(chǔ)化療者急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)的治療誘導(dǎo)治療a

誘導(dǎo)治療藥物使用劑量：ATRA20mg/m2/dpo至血液學(xué)完全緩解ATO0.16mg/kg/divgtt至血液學(xué)完全緩解IDA8-12mg/m2/d

iv第2,4,6,或第8天DNR45-90mg/m2/d

iv第2,4,6或第

8天Ara-c150mg/m2/div第1-7天

b鞏固治療每一療程：ATRA20mg/m2/d口服14天

*

骨髓評(píng)價(jià)一般在第4－6周、血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)后進(jìn)行。此時(shí)，細(xì)胞遺傳學(xué)一般正常；分子學(xué)緩解一般在鞏固兩療程后判斷﹟

鞏固治療的目標(biāo)是獲得分子生物學(xué)緩解（定性或定量PCR轉(zhuǎn)陰）152021/8/12為什么要按危險(xiǎn)度分層治療LPA96PFSLPA96

EFSaccordingtopresentingWBCcount高WBC患者復(fù)發(fā)率高LPA96_Blood_1999162021/8/12鞏固化療方案LPA96與LPA99比較LPA96和LPA99誘導(dǎo)治療均采用AIDA方案（ATRA+IDA）LPA96沒(méi)有根據(jù)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度進(jìn)行分層鞏固治療LPA99根據(jù)患者危險(xiǎn)度分層，中高?；颊呒佑肁TRA；并加大了化療劑量MTZ（米托蒽醌）在鞏固中僅有1個(gè)療程，且在LPA99中未加量，其余2個(gè)療程中IDA加量，說(shuō)明設(shè)計(jì)方案時(shí)，研究者對(duì)IDA長(zhǎng)期生存優(yōu)勢(shì)的信心。LPA99_Blood_2008172021/8/12LPA96、LPA99的DFS與CIR的比較LPA99中5年累計(jì)復(fù)發(fā)率（CIR）和無(wú)病生存率（DFS）分別為11%和84%。這一結(jié)果優(yōu)于LPA96研究的結(jié)果（P值分別為0.017及0.03）LPA99_Blood_200818LPA99中高?；颊?年復(fù)發(fā)率仍高！LPA99_Blood_2008不同危險(xiǎn)度患者的復(fù)發(fā)率。5年低、中、高?；颊?，累計(jì)復(fù)發(fā)率（CIR）分別為3%、8%、26%。三者間P<.0001。如何進(jìn)一步降低高危組復(fù)發(fā)率？如何優(yōu)化中低危治療方案？19分層鞏固的持續(xù)優(yōu)化--從LPA96、LPA99到LPA2005LPA2005在LPA99危險(xiǎn)分層的基礎(chǔ)上：1、高危加用阿糖胞苷2、中、低?；颊呓档兔淄休祯昧?0%MTZ減量40%LPA2005_Blood_2010202021/8/12LPA2005研究結(jié)果高危組LPA2005的CIR顯著降低，P=0.03中低危組LPA99和LPA2005在OS、DFS和CIR的P值無(wú)差異LPA2005_Blood_2010212021/8/12LPA99、LPA2005高危組中CIR的比較高?；颊?年的復(fù)發(fā)率（CIR）：

LPA9927%LPA200514%P=0.03LPA2005_Blood_201022LPA99、LPA2005中DFS的比較雖然兩方案在OS上的數(shù)據(jù)沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是經(jīng)過(guò)經(jīng)多元分析發(fā)現(xiàn)LPA2005是DFS的有利因素(P=.04)，此外有利因素還有低?；颊撸≒﹤.001）、女性（P=.04）。LPA2005_Blood_201023分層鞏固其他最新臨床證據(jù)AIDA-2000GIMEMA_Blood_2010242021/8/12分層鞏固顯著降低復(fù)發(fā)率（CIR）所有患者高?；颊逜IDA-2000GIMEMA_Blood_2010252021/8/12小結(jié)自上世紀(jì)80年代應(yīng)用ATRA治療APL取得突破性進(jìn)展以來(lái)，APL已經(jīng)成為第一個(gè)可以臨床治愈的白血病中高?；颊叩膹?fù)發(fā)依然是臨床所面對(duì)的挑戰(zhàn)，近年來(lái)分層治療的重大進(jìn)展，對(duì)降低APL的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)有重要意義一系列國(guó)際臨床研究證實(shí)，AIDA（ATRA+IDA）方案在APL誘導(dǎo)和鞏固治療中的優(yōu)選地位。善唯達(dá)是和ATRA聯(lián)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最充分的蒽環(huán)類(lèi)藥物262021/8/12ARTA+ATO用于誘導(dǎo)治療2004年沈志祥教授等研究了ATRA和ATO分別作為單藥或結(jié)合誘導(dǎo)初發(fā)APL病人，結(jié)果CR在三組均超過(guò)90%,且PML-RAR在ATRA+ATO組顯著降低。ProcNatlAcadSciUSA2004;101(15):5328-35.對(duì)誘導(dǎo)治療中不能耐受蒽環(huán)類(lèi)藥物患者，2011NCCN指南引用此文獻(xiàn)作為重要支持文獻(xiàn)272021/8/12APL-4急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)的維持治療高危組中/低危組ATRA20mg/m2/d×14d，間歇14天(第1月)ATO0.16mg/kg/d×14d，間歇14天后同等劑量×14d(第2-3月)共完成5個(gè)循環(huán)周期ATRA20mg/m2/d×14d，間歇14天(第1月)ATOb0.16mg/kg/d×14d，間歇14天后同等劑量×14d(第2-3月)MTX15mg/m2/w×4w或者6-MP

c

50mg/m2/d×2-4W(第3月)共完成5個(gè)循環(huán)周期a采用定性或定量PCR方法檢測(cè)患者骨髓細(xì)胞的融合基因(主要是PML-RAR)，證實(shí)是否達(dá)到分子水平緩解bATO和口服砷劑復(fù)方黃黛片均已獲得SFDA通過(guò)治療APL，但目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)多來(lái)自于三氧化二砷c6-MP應(yīng)用建議根據(jù)患者肝功能的狀況及肝臟的耐受程度進(jìn)行調(diào)整。d2年內(nèi)每3個(gè)月采用PCR方法檢測(cè)患者骨髓細(xì)胞的融合基因檢測(cè)骨髓細(xì)胞融合基因a融合基因陰性4周內(nèi)復(fù)查核實(shí)維持治療融合基因陽(yáng)性陰性陽(yáng)性維持治療期間骨髓監(jiān)測(cè)dCR后維持治療按復(fù)發(fā)處理首次復(fù)發(fā)APL患者的治療見(jiàn)APL-6融合基因持續(xù)陰性者融合基因陽(yáng)性者，4周內(nèi)復(fù)查核實(shí)維持治療后患者隨訪(fǎng)見(jiàn)APL-5維持治療陰性陽(yáng)性282021/8/12EuropeanAPL93十年隨訪(fǎng)結(jié)果EuroAPL9310年隨訪(fǎng)研究顯示：間斷ATRA+持續(xù)6mp+MTX的方案療效佳，降低早期復(fù)發(fā)，而不增加遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)。Blood.2010;115:1690-1696)292021/8/12維持治療后患者隨訪(fǎng)骨髓細(xì)胞融合基因監(jiān)測(cè)a藥物毒性反應(yīng)隨訪(fǎng)b融合基因持續(xù)陰性融合基因陽(yáng)性4周內(nèi)復(fù)查核實(shí)陰性陽(yáng)性按復(fù)發(fā)處理首次復(fù)發(fā)APL患者的治療見(jiàn)APL-6繼續(xù)觀察繼續(xù)觀察a完成維持治療后患者第一年建議每3-6個(gè)月進(jìn)行融合基因監(jiān)測(cè)，第二年及以后可漸變?yōu)槊?-12個(gè)月；b對(duì)于長(zhǎng)期生存患者應(yīng)關(guān)注治療藥物包括蒽環(huán)類(lèi)和砷劑的長(zhǎng)期毒性反應(yīng)隨訪(fǎng)，包括心臟毒性和第二腫瘤等維持治療后患者的隨訪(fǎng)APL-5維持治療后患者隨訪(fǎng)302021/8/12強(qiáng)烈建議二次緩解的患者行鞘內(nèi)注射，從而預(yù)防中樞神經(jīng)的侵犯一般采用砷劑±ATRA進(jìn)行再誘導(dǎo)治療達(dá)二次緩解(細(xì)胞形態(tài)學(xué))者進(jìn)行融合基因檢測(cè)再誘導(dǎo)未緩解融合基因陰性者融合基因陽(yáng)性者Auto-HSCT砷劑鞏固(不適合移植者)6個(gè)療程Allo-HSCT臨床研究臨床研究Allo-HSCTAPL-6首次復(fù)發(fā)APL患者的治療首次復(fù)發(fā)APL患者的治療確認(rèn)APL首次復(fù)發(fā)312021/8/12APL-7支持治療臨床凝血功能障礙和明顯出血對(duì)高白細(xì)胞的APL患者APL分化綜合征a

亞砷酸的監(jiān)測(cè)b誘導(dǎo)治療期間，一般不推薦使用粒細(xì)胞集落刺激因子。(除非粒缺感染)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)的預(yù)防輸注血小板維持≥30-50×109/L，輸注冷沉淀、PPSB和冰凍血漿維持FG>150mg/dL，PT和APTT值接近正常每日監(jiān)測(cè)DIC直至凝血功能正常一般不推薦白細(xì)胞分離術(shù)應(yīng)考慮停用ATRA，并密切關(guān)注容量負(fù)荷和肺功能狀態(tài)，盡早使用地塞米松(10mgbid大于2周)直至低氧血癥解除中/低危組患者高危組患者

或復(fù)發(fā)患者

3次預(yù)防性鞘內(nèi)治療6次預(yù)防性鞘內(nèi)治療警惕分化綜合癥的發(fā)生（通常在初診或復(fù)發(fā)時(shí)，與白細(xì)胞>10×109/L并持續(xù)增長(zhǎng)相關(guān)。表現(xiàn)為發(fā)熱、氣促、低氧血癥、胸膜或心包周?chē)鷿B出）治療前：心電圖評(píng)估QTc間期延長(zhǎng)；血電解質(zhì)（Ca,K,Mg）和肌酐

治療期間：維持K離子濃度>4mEq/dL；維持Mg濃度>1.8mg/dl

重新評(píng)估患者絕對(duì)QTc間期>500msAPL支持治療支持治療322021/8/12蒽環(huán)類(lèi)化療毒性

注意監(jiān)測(cè)蒽環(huán)類(lèi)藥物累積毒性，尤其是高?；颊吆屠夏昊颊摺PL-8332021/8/129、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2月-232月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。16:40:3916:40:3916:402/3/20234:40:39PM11、人總是珍惜為得到。2月-2316:40:3916:40Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。16:40:3916:40:3916:40Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。2月-232月-2316:40:3916:40:39February3,202