冷凍干燥技術(shù)

冷凍干燥技術(shù)倉惠2015.12.04什么是冷凍干燥技術(shù)？冷凍干燥就是把含有大量水分的物質(zhì)，預(yù)先進(jìn)行降溫凍結(jié)成固體，然后在真空的條件下使水蒸汽直接升華出來，而物質(zhì)本身剩留在凍結(jié)時(shí)的冰架中，因此它干燥后體積基本不變，疏松多孔。

Contents目錄特點(diǎn)及應(yīng)用1基本原理2基本過程3常見問題41特點(diǎn)及應(yīng)用凍干技術(shù)的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：冷凍干燥在低溫下進(jìn)行，因此對(duì)于許多熱敏性的物質(zhì)特別適用（如蛋白質(zhì)、微生物之類不會(huì)發(fā)生變性或失去生物活力）；在低溫下干燥時(shí)，物質(zhì)中的一些揮發(fā)性成分損失很小，適合一些化學(xué)產(chǎn)品，藥品和食品干燥；在冷凍干燥過程中，微生物的生長和酶的作用無法進(jìn)行，因此能保持原來的性狀；由于在凍結(jié)的狀態(tài)下進(jìn)行干燥，因此體積幾乎不變，可保持原來的結(jié)構(gòu)，不會(huì)發(fā)生濃縮現(xiàn)象；凍干前后固體骨架基本保持不變，干制品可保持著原有形狀，多孔結(jié)構(gòu)的制品呈海綿狀具有很理想的速溶性和快速復(fù)水性；可避免一般干燥方法中因物料內(nèi)部水分向表面遷移，導(dǎo)致所攜帶的無機(jī)鹽在表面析出而造成表面硬化；由于干燥在真空下進(jìn)行，氧氣極少，因此一些易氧化的物質(zhì)得到了保護(hù)。凍干技術(shù)的特點(diǎn)缺點(diǎn)：設(shè)備結(jié)構(gòu)復(fù)雜、一次性投資大；干燥過程中制冷、加熱系統(tǒng)能耗占總能耗的80％以上，且凍干過程時(shí)間較長，生產(chǎn)成本高，效率低；干燥產(chǎn)品呈多孔疏松狀結(jié)構(gòu)，暴露于空氣中容易吸濕和氧化，對(duì)包裝和貯藏條件有特殊的要求。冷凍干燥技術(shù)的應(yīng)用1.冷凍干燥在藥學(xué)上的應(yīng)用2.冷凍干燥在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用3.冷凍干燥在生物制藥方面的應(yīng)用4.其他應(yīng)用

一.冷凍干燥在藥學(xué)上的應(yīng)用1.用于不穩(wěn)定藥物的干燥主要適用于受熱不穩(wěn)定、易氧化、貯存過程易水解的藥物。例如青霉素、鏈霉素、苯巴比妥納、激素類及藥用酶等制劑。2.在藥物劑型方面的應(yīng)用主要是解決藥物劑型不穩(wěn)定的問題，可以解決在乳劑和混懸劑中出現(xiàn)的油滴、粒子發(fā)生沉降絮凝等現(xiàn)象,保持良好的分散狀態(tài)。3.可使固體藥物粒度減小可以較好地解決固體藥物的分散,不但使藥物粒度減少,而且能夠改善疏水性藥物的溶解性能,增加它們的溶解度二.冷凍干燥在中藥領(lǐng)域中的應(yīng)用冷凍干燥由于在低溫及真空狀態(tài)下完成對(duì)制品的脫水干燥,使孢子處于休眠狀態(tài),且保存其原有活性。對(duì)于生物組織和細(xì)胞體損傷較少,能減少活菌體及病毒的死亡。并且便于運(yùn)輸,延長保存期限,而成為醫(yī)學(xué)生物制品中首選的干燥保存方法如各種抗菌素、疫苗、酶制劑、血漿等。三.冷凍干燥在生物制藥方面的應(yīng)用

我國中藥品種數(shù)量豐富,對(duì)其進(jìn)行深加工,可以增加附加值,或者對(duì)不易保存的中藥進(jìn)行干燥貯藏,利用冷凍干燥技術(shù)能夠確保藥效及活性成分完整保留。如:人參、蜂王漿、蘆薈等。四.其他應(yīng)用空氣干燥

：主要是對(duì)空壓機(jī)高品質(zhì)高要求壓縮空氣的冷凍干燥,可得到無油的干燥壓縮空氣。食品行業(yè)的應(yīng)用：幾乎所有的農(nóng)副產(chǎn)品，如肉、禽、蛋、水產(chǎn)品、蔬菜、瓜果等都可以制成凍干食品。在材料制備中的應(yīng)用：作為一種先進(jìn)的低溫化學(xué)制備方法,可以應(yīng)用于材料制備領(lǐng)域中,用來制備金屬超微粉體,合成金屬氧化物、復(fù)合氧化物等精細(xì)陶瓷粉末。生物行業(yè)的應(yīng)用：動(dòng)物的器官、組織；鮮花等植物類的等亦用此法干燥保存。2基本原理物料中的水分

按物料中水的結(jié)合方式分類機(jī)械結(jié)合水：包括表面濕潤水分、孔隙中的水分和毛細(xì)管中水分等。這類水分與物料的組織結(jié)合強(qiáng)度較弱，完全滿足純水升華的條件。物化結(jié)合水：包括吸附、滲透在物料的細(xì)胞或纖維皮壁及生物膠體纖維毛細(xì)管中的結(jié)合水。它們與物料的結(jié)合強(qiáng)度較大，一般蒸發(fā)可除掉一部分，但升華則較難達(dá)到干燥要求?；瘜W(xué)結(jié)合水：指結(jié)晶形態(tài)的水，如葡萄糖鈣（C6HO6Ca(OH)2·H2O）、石膏（CaSO4·2H2O）等，這種結(jié)合形態(tài)的水不能用凍干法去除。凍干過程中的常見參數(shù)1.過冷度

指的是低于結(jié)冰點(diǎn)溫度的度數(shù)。在結(jié)冰點(diǎn)，冰開始形成。在過冷條件下冰的生長速率和過冷度的平方成正比，高過冷度會(huì)提高晶體生長速率，但是形成冰晶非常小。過冷程度取決于物質(zhì)的性質(zhì)，但受冷凍速率和雜質(zhì)粒子的幾何形狀和數(shù)量的影響。

2.共晶點(diǎn)溶液中的全部物質(zhì)凝固的溫度，該溫度參數(shù)在凍干過程非常重要。溶液的結(jié)冰過程與純液體不一樣，如水在0℃時(shí)結(jié)冰，水的溫度并不下降，直到全部水結(jié)冰之后溫度才下降，這說明水有一個(gè)固定的結(jié)冰點(diǎn)。而溶液不一樣，他是在某一溫度時(shí)，晶體開始析出，隨著溫度的下降，晶體的數(shù)量不斷增加，直到最后，溶液才全部凝結(jié)。冷卻時(shí)開始析出晶體的溫度稱為溶液的冰點(diǎn)。而溶液全部凝結(jié)的溫度叫做溶液的凝固點(diǎn)，即我們所說的共晶點(diǎn)。

3.塌陷溫度

凍干時(shí)，干燥層溫度上升到一定數(shù)值時(shí)，物料中的冰晶消失，原先為冰晶所占據(jù)的空間成為空穴，因此凍干層呈多孔蜂窩狀海綿體結(jié)構(gòu)。此結(jié)構(gòu)與溫度有關(guān)。當(dāng)蜂窩狀結(jié)構(gòu)體的固體基質(zhì)溫度較高時(shí)，其剛性降低。當(dāng)溫度達(dá)到某一臨界值時(shí)，固體基質(zhì)的剛性不足以維持蜂窩狀結(jié)構(gòu)，空穴的固形物基質(zhì)壁將發(fā)生塌陷，原先蒸汽擴(kuò)散的通道被封閉，此臨界溫度稱為凍干物料的崩潰溫度或塌陷溫度。

4.玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在無定型結(jié)構(gòu)材料中，原子、離子或分子的排列是無規(guī)則的。因?yàn)樵趦鼋Y(jié)過程中隨著冰晶的析出，剩余溶液的濃度逐漸增加，當(dāng)達(dá)到一定濃度時(shí)，剩余的水分不再結(jié)晶，此時(shí)的溶液達(dá)到最大凍結(jié)濃縮狀態(tài)，對(duì)應(yīng)的溫度稱為玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。在該溫度下，很小的溫度變化就可能引起冷凍濃縮液粘度顯著增加。

在玻璃化轉(zhuǎn)變溫度下預(yù)凍，形成無定型結(jié)構(gòu)，在玻璃化轉(zhuǎn)變溫度以上，在共晶點(diǎn)溫度以下預(yù)凍，就形成了晶體結(jié)構(gòu)。晶體結(jié)構(gòu)可以更快和更容易凍干，但穩(wěn)定性稍差，溶解性稍差；無定型結(jié)構(gòu)凍干比較難，但穩(wěn)定性好，溶解性好。

3基本過程基本過程：①制品的制備（前處理）：如藥物的培養(yǎng)、滅菌、分裝、洗瓶、半加塞等，食品原料的挑選、清洗、切分、滅酶、分裝等。②制品的凍結(jié)（預(yù)凍）：將制品凍結(jié)成固態(tài)。③第一階段干燥（升華干燥）：將制品中的冰晶以升華方式除去。④第二階段干燥（解析干燥）：將殘留于制品的水分在較高溫度下蒸發(fā)一部分，使殘余水分達(dá)到預(yù)定要求。⑤密封包裝：已干制品一般應(yīng)在真空或充惰性氣體條件下密封包裝，以利于儲(chǔ)存。預(yù)凍

預(yù)凍是冷凍干燥的第一步，在預(yù)凍結(jié)過程中，預(yù)凍速率、預(yù)凍溫度和預(yù)凍時(shí)間是影響后面過程的主要因素。若預(yù)凍沒有凍好，產(chǎn)品凍結(jié)不實(shí)，在進(jìn)入第一階段升華干燥時(shí)，產(chǎn)品可能出現(xiàn)“沸騰”現(xiàn)象而引起噴瓶，或凍干后制品表面凹凸不平，影響外觀；如果冷的過低，則浪費(fèi)了能源和時(shí)間。

其中預(yù)凍速率的快慢，對(duì)制品凍結(jié)中晶粒的大小和升華的速率均有影響。

一般來說，快速凍結(jié)產(chǎn)生的冰晶較小，冰晶不規(guī)則，間隙小，升華時(shí)阻力大，不利于升華干燥。但干燥后則基本反映了制品的原有結(jié)構(gòu)，溶解速度較快。緩慢凍結(jié)過程中，溶液逐漸被濃縮，冰晶體逐漸長大，緩慢冷凍產(chǎn)生的冰晶較大，冰晶呈六角對(duì)稱形，有利于升華過程中水分的排出，但是溶解緩慢。

凍干制品升華前，必須預(yù)凍到一定的溫度，這個(gè)溫度應(yīng)設(shè)在制品的極限溫度以下10-20℃左右。該極限溫度，主要取決于樣品凍干過程中需要固化的狀態(tài),是晶體結(jié)構(gòu)還是無定型結(jié)構(gòu)。晶體結(jié)構(gòu)，對(duì)應(yīng)的極限溫度為共晶點(diǎn)溫度；無定型結(jié)構(gòu)，對(duì)應(yīng)的溫度是玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。

而預(yù)凍所需的時(shí)間要根據(jù)不同的具體條件來確定?？偟脑瓌t是，應(yīng)使制品的各部分完全凍牢。通常凍干箱的擱板從室溫25℃降到-40℃約1.5小時(shí)。在達(dá)到預(yù)凍溫度后再保持若干小時(shí)，確保整箱全部制品完全凍結(jié)。

第一階段干燥（升華干燥）將凍結(jié)后的產(chǎn)品置于密封的真空容器中加熱，其冰晶就會(huì)升華成水蒸汽逸出而使產(chǎn)品脫水干燥。干燥是從外表面開始逐步向內(nèi)推移的，冰晶升華后殘留下的空隙變成爾后升華水蒸汽的逸出通道。已干燥層和凍結(jié)部分的分界面稱為升華界面。當(dāng)全部冰晶除去時(shí)，第一階段干燥就完成了，此時(shí)約除去全部水分的90%左右。

第一階段干燥是冷凍干燥的關(guān)鍵階段，大部分的水在這一階段被升華。若控制不好，會(huì)直接影響產(chǎn)品的外觀質(zhì)量和凍干時(shí)間。若擱板的溫度過高，擱板向產(chǎn)品提供的熱量大于水分升華所吸收的熱量，則產(chǎn)品溫度持續(xù)上升，當(dāng)產(chǎn)品溫度超過其共晶點(diǎn)時(shí)，則產(chǎn)生噴瓶或瓶底變空的現(xiàn)象，影響產(chǎn)品的外觀質(zhì)量。

第二階段干燥（解析干燥）在第一階段干燥結(jié)束后，產(chǎn)品內(nèi)還存在10%左右的水分吸附在干燥物質(zhì)的毛細(xì)管壁和極性基團(tuán)上，這一部分的水是未被凍結(jié)的。因此二次干燥的主要目的就是除去這些未被凍結(jié)的水。

對(duì)于吸附水，由于其吸附能量高，如果不給它們提供足夠的能量，它們就不可能從吸附中解析出來。因此，這一階段產(chǎn)品的溫度應(yīng)足夠的高。同時(shí)，為了使解吸出來的水蒸氣有足夠的推動(dòng)力逸出產(chǎn)品，必須使產(chǎn)品內(nèi)外形成較大的蒸汽壓差，因此此階段中箱內(nèi)必須是高真空。

第二階段干燥對(duì)制品中殘留水分的影響很大，在這一階段中，溫度要選擇能允許的最高溫度；真空度的控制盡可能提高，有利于殘留水分的逸出；持續(xù)的時(shí)間越長越有利于殘留水分的除去；最終產(chǎn)品塊的殘余含水量一般為0.5%-4%，根據(jù)產(chǎn)品種類和要求不同而不同。

最簡單的冷凍干燥曲線預(yù)凍升華干燥解析干燥4常見問題凍干制品常見問題1.產(chǎn)品抽真空時(shí)發(fā)生噴瓶現(xiàn)象產(chǎn)生原因：這是由于產(chǎn)品還沒有凍實(shí)就抽真空的緣故，預(yù)凍溫度還沒有低于共晶點(diǎn)溫度，或者已低于共晶點(diǎn)溫度，但時(shí)間還不夠，產(chǎn)品的凍結(jié)還未完成。解決方法：降低預(yù)凍溫度和延長預(yù)凍時(shí)間。

凍干制品常見問題2.產(chǎn)品有干縮和鼓泡的現(xiàn)象產(chǎn)生原因：這是由于在升華干燥過程中出現(xiàn)了局部熔化，由液體蒸發(fā)為汽體，造成體積縮小，或者干燥產(chǎn)品溶入液體之中，嚴(yán)重的熔化會(huì)產(chǎn)生鼓泡現(xiàn)象，原因是加熱太高或局部真空不良使產(chǎn)品溫度超過了共晶點(diǎn)或崩解點(diǎn)溫度。解決方法：降低加熱溫度和提高凍干箱的真空度，應(yīng)控制產(chǎn)品溫度，使它低于共晶點(diǎn)或塌陷溫度。

凍干制品常見問題3.無固定形狀產(chǎn)生原因：是由于產(chǎn)品中的干物質(zhì)太少，產(chǎn)品濃度太低，沒有形成骨架，甚至已干燥的產(chǎn)品被升華汽流帶到容器的外邊。解決方法：增加產(chǎn)品濃度或者添加賦形劑。

凍干制品常見問題4.產(chǎn)品上層不好，下層好產(chǎn)生原因：冷凍時(shí)產(chǎn)品表面形成不透氣的玻璃樣結(jié)構(gòu)，但未做回?zé)崽幚?，升華開始不久產(chǎn)品升溫，部分產(chǎn)品發(fā)生熔化收縮，產(chǎn)品的收縮使表層破裂，因此下層的升華能正常進(jìn)行。解決方法：預(yù)凍時(shí)做回?zé)崽幚怼?/p>

凍干制品常見問題5.產(chǎn)品上層好，下層不好產(chǎn)生原因：升華階段尚未結(jié)束，提前進(jìn)入解吸階段，這等于提前升高板層溫度，結(jié)果下層產(chǎn)品受熱過多而熔化；或者有些產(chǎn)品由于裝載厚度太大，或干燥產(chǎn)品的