吳曉梅講課藥學10部

肺炎的抗生素合理應(yīng)用哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院吳曉梅2023/2/4為什么要規(guī)范抗菌素的應(yīng)用世界范圍內(nèi)：呼吸道感染是嚴重的醫(yī)療問題占發(fā)病率和死亡率的10％占抗菌素使用的75％（InternJTuberLungDis1997,Jul）呼吸道致病菌耐藥性增加，造成治療困難甚至治療失敗2023/2/4抗菌素的過量使用

是細菌耐藥的首要原因病人或家屬的強烈要求醫(yī)生對細菌的耐藥認識不足在英國，護士可以開抗菌素在中國，可以隨便在藥店買到抗菌素社區(qū)獲得性肺炎概念肺炎：胸部影像學檢查發(fā)現(xiàn)新的或進行性增大的肺部浸潤影，加上三項臨床表現(xiàn)至少二項（發(fā)熱超過38℃，外周血白細胞計數(shù)升高或降低，咳膿痰）社區(qū)性獲得性肺炎(CAP)：來自院外或社區(qū)的致病微生物引起的感染6CAP相關(guān)病原體

—2007年ATS/IDSA指南門診肺炎鏈球菌肺炎支原體流感嗜血桿菌肺炎衣原體呼吸道病毒 住院:非-ICU肺炎鏈球菌肺炎支原體肺炎衣原體流感嗜血桿菌軍團菌誤吸病毒住院:ICU肺炎鏈球菌金黃色葡萄球菌軍團菌革蘭陰性菌流感嗜血桿菌MandellLA,etal.ClinInfectDis.2007;44(suppl2):S27-S72.CAP主要致病菌ReimerandCarroll:ClinInfectDis26:742-748,1998.Marrie:InfectDisClinNorthAm12:723-740,1998.Bartlettetal:ClinInfectDis26:811-838,19986%16%10%7%流感嗜血桿菌肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌是社區(qū)呼吸道感染的主要致病菌非典型致病菌:

23%1%肺炎鏈球菌卡它莫拉菌流感嗜血桿菌軍團菌肺炎支原體肺炎衣原體其它1%16%40%20%IDSA聯(lián)合ATS指南（07版）

經(jīng)驗抗生素治療門診病人推薦用藥ClinicalInfectiousDisease2007;44(S2):S27–72*證據(jù)來自實施完善的隨機、對照試驗?該情況下應(yīng)替換以不同類別的藥物?阿莫西林1gtid;阿莫西林/克拉維酸2gbid;另可選:頭孢曲松，頭孢泊肟，頭孢呋辛藥物推薦意見既往健康無DRSP危險因素阿奇霉素強烈推薦;1級證據(jù)*多西環(huán)素強烈推薦;3級證據(jù)有基礎(chǔ)疾病或近3月使用過抗生素?

呼吸氟喹諾酮類強烈推薦;1級證據(jù)β-內(nèi)酰胺類?聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類強烈推薦;1級證據(jù)普通病房呼吸氟喹諾酮類;(強烈推薦;1級證據(jù))β內(nèi)酰胺類*聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類(強烈推薦;1級證據(jù))

ClinicalInfectiousDisease2007;44(S2):S27–72經(jīng)驗抗生素治療住院病人推薦用藥*首選β內(nèi)酰胺類藥包括:頭孢噻肟、頭孢曲松、氨芐西林;可厄他培南(特定病人)以上2種方案的主要區(qū)分：根據(jù)病人前3個月內(nèi)抗生素使用情況選擇方案ICU病房β內(nèi)酰胺類*聯(lián)合阿奇霉素或氟喹諾酮(強烈推薦)銅綠假單胞菌感染:β內(nèi)酰胺類?聯(lián)合環(huán)丙沙星或左氧氟沙星β內(nèi)酰胺類?聯(lián)合氨基糖苷和阿奇霉素β內(nèi)酰胺類?聯(lián)合氨基糖苷和抗假單胞菌氟喹諾酮CA-MRSA感染加用萬古霉素或利奈唑胺ClinicalInfectiousDisease2007;44(S2):S27–72經(jīng)驗抗生素治療住院病人推薦用藥*頭孢噻肟、頭孢曲松或氨芐西林/舒巴坦?對肺炎鏈球菌和銅綠假單胞菌有活性的哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟、亞胺培南或美羅培南重癥CAP診斷標準主要標準1.需要機械通氣2.48h內(nèi)肺部浸潤增大50%3.膿毒性休克4.急性腎衰次要標準1.呼吸30/min2.

PaO2/FiO2<2503.

雙肺或多葉受累4.收縮壓<90mmHg5.

舒張壓<60mmHg診斷：1條主要標準或2條次要標準AJRCCM2001;163:1770感染難以控制的原因宿主器官功能障礙

抗感染防御功能低下

病原體呼吸系統(tǒng)纖毛變性氣道狹窄、分泌物多肺淤血等意識障礙肝腎疾患糖尿病等代謝異常老年人原發(fā)性免疫缺陷艾滋病醫(yī)源性免疫功能降低激素、化療、放療免疫功能紊亂惡性腫瘤膠原病、血液病對抗生素低敏復(fù)數(shù)菌感染真菌病毒二重感染耐藥菌株

DIE(1-2)

ICU(1-2)Pneumoniaadmitted

Hospital tohospital(20) PneumoniadiagnosedCommunity inthecommunity(100) CommunityRTItreated withantibiotics(2000) Patientsconsultingwithsymptomsof lowerrespiratorytractillness(8000) Populationwithacutelowerrespiratory tractillnessinthecommunity(24000)

社區(qū)呼吸道疾病、下呼吸道感染的“金字塔” （EurRespirRev2000；10:71,156～160）LRTI咳嗽＋發(fā)熱免疫健全成年人無慢性肺疾病(a)上呼吸道癥狀

無生命體征異常、無胸部體征異常、短程(<5d)(b)無上呼吸道癥狀，但有下列3項癥狀之2:

胸痛或發(fā)熱（>38℃）/寒戰(zhàn)、呼吸增快（>25次/分）、胸部體征異常病毒性支氣管炎(c)同(b)，但是病程≥5天，或從干咳到咳痰；3項癥狀<2項不需要抗生素治療，若疑流感且病程<48h考慮抗流感藥

CAP抗生素治療CRP<50mg·L-(>24h后)CRP50-150mg·L-CRP>150mg·L-病毒性支氣管炎CAP？CAP控制抗生素使用，考慮胸部X線檢查若有可能行胸部X線檢查。否則可用抗生素治療抗生素治療圖.歐洲（瑞典）推薦呼吸道感染篩選程序〔ERJ2002;20(S36):40〕院內(nèi)感染的常見原因侵入性操作器官移植危重患者搶救成功率增加腫瘤化學治療藥物糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑廣譜、超廣譜抗菌藥物的開發(fā)和應(yīng)用院內(nèi)感染特征耐藥菌感染為主條件致病菌為主伴基礎(chǔ)疾病多：糖尿病、昏迷、呼吸障礙、免疫缺陷、老年等大多與醫(yī)療有關(guān)：手術(shù)、ICU、抗生素治療困難、死亡率高常見的病原體Ｇ－菌：銅綠、大腸、肺克、不動Ｇ+菌：MRSA發(fā)病率上升明顯，凝固酶陰性的葡萄球菌、鏈球菌等僅見于免疫抑制者及少數(shù)免疫功能正常者．病毒和霉菌：在免疫功能正常者少見。厭氧菌:可見于因誤吸而致的HAP,但在VAP者少見.多重感染：發(fā)病率報告不一，但在ARDS者相對多見.醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)HAP:入院時不存在、也不處于潛伏期，于入院48小時后在醫(yī)院內(nèi)發(fā)生的肺炎。是僅次于尿道感染的第二位常見的院內(nèi)感染。

HAP的診斷臨床診斷：X線顯示新出現(xiàn)或進展性肺部浸潤病變合并下列之一者：①發(fā)熱＞38度。②近期出現(xiàn)咳嗽、咳痰，或原有呼吸道癥狀加重，并出現(xiàn)濃痰，伴或不伴胸痛③肺部實變體征和（或）濕性啰音④WBC＞10×109/L伴或不伴核左移。病原學診斷：細菌的定量及半定量培養(yǎng)。HAP:早發(fā)性/遲發(fā)性的區(qū)別

HAP患者的起病時間與肺炎的病原譜和耐藥性有密切關(guān)系：Early-onsetHAP定義為患者患者入院后≥48小時并<5天內(nèi)發(fā)生的HAP通常預(yù)后較好，感染多由非耐藥菌所引起Late-onsetHAP定義為患者入院后≥5天發(fā)生的HAP

則多由MDR病原體引起，通常具有較高的病死率和致殘率US-HAPGuidelines2005醫(yī)院內(nèi)肺炎病原體早期中期晚期135101520肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌金黃色葡萄球菌MRSA腸桿菌肺克，大腸桿菌銅綠假單胞菌不動桿菌嗜麥芽窄食單胞菌入院天數(shù)治療初期經(jīng)驗性抗生素治療早發(fā)（<5天）、無感染MDR病原體的危險因素的患者晚發(fā)（≥5天)、具有MDR病原菌危險因素、重癥患者初期治療后療效的評估及治療調(diào)整病情緩解病情惡化和治療失敗HAP的經(jīng)驗性抗生素治療如果懷疑HAP、VAP或HCAP

（包括各種嚴重程度）是否為遲發(fā)性（≥5d）或具有耐多藥（MDR）病原菌的危險因素窄譜抗生素治療

針對MDR病原菌的廣譜抗生素治療

Noyes抗菌藥物與附加損害的相關(guān)性MRSAVRE產(chǎn)ESBLs菌株MDR銅綠假單胞菌MDR不動桿菌難辨梭狀芽孢桿菌四代頭孢菌素(頭孢吡肟)碳青霉烯類(亞胺培南/美羅培南))三代頭孢菌素氟喹諾酮非發(fā)酵菌的主要種類銅綠假單胞菌其他假單胞菌不動桿菌屬產(chǎn)堿桿菌伯克霍德爾菌黃桿菌屬嗜麥芽窄食單胞菌特點引起院內(nèi)感染免疫缺陷病人感染耐藥性特別強多重耐藥臨床療效差可選擇的有效抗生素少指南推薦聯(lián)邦他唑仙（IM/IV）（注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉）強強聯(lián)合迎接β—內(nèi)酰胺酶的挑戰(zhàn)

?隨著β—內(nèi)酰胺類抗生素的廣泛使用，細菌耐藥性日趨嚴重9080503516.25.6050100耐藥率（%）耐青霉素耐氨芐西林耐氨芐西林耐頭孢哌酮耐頭孢他啶

金黃色沙雷大腸流感嗜綠膿綠膿葡萄球菌氏菌桿菌血桿菌桿菌桿菌耐頭孢唑林文獻：中國臨床藥理學雜志.1998；14（1）：53細菌耐藥機制——

目前認為細菌產(chǎn)生耐藥性原因產(chǎn)生β—內(nèi)酰胺酶，滅活β—內(nèi)酰胺類抗生素。改變細菌細胞外膜通透性，使抗生素無法進入菌體發(fā)揮抗菌作用。改變靶位蛋白，使抗生素無法與之結(jié)合或降低抗生素對靶位蛋白的親合力而降低抗菌作用。流出泵機制：將菌體內(nèi)抗生素泵出而產(chǎn)生耐藥。文獻：中國臨床藥理學雜志.1998；14（1）：53細菌產(chǎn)β—內(nèi)酰胺酶是耐藥機制的主要原因80%因產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶8%因靶蛋白親和力改變12%因外膜通透障礙文獻：中國臨床藥理學雜志.1998；14（1）：53臨床常見致病菌產(chǎn)β—內(nèi)酰胺酶日益嚴重95899058100

15

30050100產(chǎn)酶率（%）

類沙雷葡萄腸大腸淋流感桿菌氏菌球菌桿菌桿菌球菌桿菌文獻：中國新藥雜志.1996；5（2）：81Medichem.1992含β—內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗生素復(fù)合制劑通用名進口藥品聯(lián)邦產(chǎn)品

阿莫西林/克拉維酸安美汀強力阿莫仙替卡西林/克拉維酸特美汀氨芐西林/舒巴坦優(yōu)立新強力安必仙頭孢哌酮/舒巴坦舒普深頭孢噻肟/舒巴坦新治菌（國產(chǎn)）

哌拉西林/他唑巴坦特治星聯(lián)邦他唑仙他唑巴坦最完美的抑酶效果文獻：JAntimicrobChemother，1990；25：199

抑酶譜

抑酶強度

穩(wěn)定性

誘導酶的產(chǎn)生作用

他唑巴坦

★

★

★

■

克拉維酸

▲

●

▲

★

舒巴坦

●

▲

●

▲

★

高

●

較高

▲

中等

■

低

三種β—內(nèi)酰胺酶抑制劑抑酶比較杰出的藥代動力學特征——血藥濃度同步性，呈現(xiàn)最佳的協(xié)同抗菌活性

靜脈滴注哌拉西林/他唑巴坦（4g/0.5g）30分鐘后相關(guān)藥物藥代動力學參數(shù)

參

數(shù)

哌拉西林

他唑巴坦

血峰濃度（mg/L）

27734.4

半衰期（h）

0.830.78

曲線下面積（mg.L/h）

27841.4

總清除率（ml/min）242202

腎清除率（ml/min）

109104

尿排泄率（%）46.1

55.4

文獻：JAntimicrobChemother，1993；31（supplA）：39杰出的藥代動力學特征——血藥濃度同步性，呈現(xiàn)最佳的協(xié)同抗菌活性文獻：JAntimicrobChemother，1993；31（supplA）：39

6名健康受試者靜脈滴注哌拉西林/他唑巴坦（4g/0.5g）

30分鐘后平均血藥濃度

哌拉西林

他唑巴坦

0

1

1000

1234567

89（h）血漿濃度（ug/ml）

100

10哌拉西林/他唑巴坦聯(lián)合增強了耐藥菌的敏感性枸櫞酸桿菌沙雷氏菌氏桿菌克雷伯脆弱類桿菌變形桿菌沙門氏\志賀氏菌

6464642563232≥256

2828423232倍32倍32倍

8倍8倍8倍大腸桿菌16倍哌拉西林MIC90(ug/ml)哌拉西林/他唑巴坦

MIC90(μg/ml)文獻：JAntimicrobChemother，1986；18：1770204060801008694112431014424928835844212858718159金黃