第六章烷基化

第六章烷基化1.概述1.1烷基化的定義

有機(jī)化合物分子中的C、N、O、P或S等原子上引入烴基的反應(yīng)，叫做烴化反應(yīng)。烴基：烷基（—R）------------最為重要，因此烴化又稱烷基化。烯基（—C=C—）、炔基（—C≡C—）芳基（—Ar）取代烴基(—CH2COOH,—CH2CH2OH,—CH2CH2CN)1.2烷基化反應(yīng)的類型芳環(huán)上的C—烷基化N—烷基化O—烷基化2.芳環(huán)上的C—烷基化2.1芳環(huán)上的C-烷基化的定義芳環(huán)上的C—烷基化：在催化劑作用下向芳環(huán)的碳原子上引入烷基，得到取代烷基芳烴的反應(yīng)。付-克反應(yīng)：Lewis酸催化作用下，芳烴及其衍生物與烯烴、鹵烷、酰鹵、酸酐等活性組分反應(yīng)，形成新的C-C鍵的反應(yīng)。引入烷基的反應(yīng)叫付-克烷基化反應(yīng)。引入?；姆磻?yīng)叫付-克?；磻?yīng)。2.2烷基化試劑鹵烷烷基相同而鹵素原子不同：RI>RBr>RCl鹵素原子相同烷基不同：芐鹵>R3CX>R2CHX>RCH2X>CH3X注：不能用鹵帶芳烴，如氯苯或溴苯來(lái)代替鹵烷，因?yàn)檫B在芳環(huán)上的鹵素反應(yīng)活性較低，不能進(jìn)行烷基化反應(yīng)。烯烴烷化劑中生產(chǎn)成本最低、來(lái)源最廣的原料，廣泛用于芳烴、芳胺和酚類的C-烷基化。常用的烯烴有：乙烯、丙烯、異丁烯以及一些長(zhǎng)鏈啊；α-烯烴。醇、醛和酮較弱的烷基化劑，醛酮用于合成二芳基或三芳基甲烷衍生物。2.3Catalyst(1)路易斯酸：主要指一些金屬鹵化物?；钚裕篈lCl3>FeCl3>SbCl5>SnCl4>BF3>TiCl4>ZnCl2作用：使烷基化劑強(qiáng)烈極化，以轉(zhuǎn)變成活潑的親電質(zhì)點(diǎn)。最常用的路易斯酸為AlCl3優(yōu)點(diǎn)：價(jià)廉易得，催化活性好。缺點(diǎn)：有大量的氯鹽費(fèi)酸液生成；有時(shí)由于副反應(yīng)而不適于活潑芳烴（如：酚、胺類）的烷基化反應(yīng)；另外無(wú)水AlCl3有極強(qiáng)的吸水性，遇水會(huì)立即分解放出氯化氫和大量的熱，嚴(yán)重時(shí)引起爆炸。（2）質(zhì)子酸：主要指氫氟酸、硫酸和磷酸等。催化活性：HF>H2SO4>P2O5>H3PO4①無(wú)水HF活性很高，常溫就可使烯烴和苯反應(yīng)，且不易引起副反應(yīng)。但是HF遇水后會(huì)有強(qiáng)腐蝕性，且價(jià)格較貴，從而限制了其應(yīng)用，目前工業(yè)上主要用于十二烷基苯的合成。②以烯烴、醇、醛和酮為烷化劑時(shí)，廣泛用硫酸作催化劑。用硫酸作催化劑時(shí)，必須特別注意選擇合適的硫酸濃度，否則可能會(huì)發(fā)生芳烴的磺化，烷化劑的聚合、酯化、脫水和氧化等副反應(yīng)。③磷酸是較緩和的催化劑，無(wú)水硫酸在高溫時(shí)能脫水變成焦磷酸。工業(yè)上使用的磷酸多是將磷酸沉淀在硅藻土、硅膠或沸石載體上的固體磷酸催化劑，常用于烯烴的氣相催化烷基化。由于磷酸的價(jià)格比三氯化鋁、硫酸貴很多，限制了其應(yīng)用。2.4反應(yīng)歷程和烷基化方法芳環(huán)上的親電取代反應(yīng)：2.4.1烯烴烷化法

————烯烴為烷化劑一般用質(zhì)子酸作催化劑，工業(yè)中常用AlCl3。

工業(yè)上常用于芳烴、芳胺和酚類的C-烷基化（如大規(guī)模制備乙苯、異丙苯和高級(jí)烷基苯），常用的烯烴有乙烯、丙烯以及長(zhǎng)鏈α-烯烴。2.4.2鹵烷烷化法

————鹵烷為烷化劑一般以AlCl3為催化劑。一般認(rèn)為，當(dāng)R為芐基、烯丙基或仲烷基時(shí)，比較容易生成離子對(duì)或離子絡(luò)合物；當(dāng)R為伯烷基時(shí)，往往不易生成R+，而是以分子絡(luò)合物參加反應(yīng)。工業(yè)上通常使用氯代高級(jí)烷烴與苯系物反應(yīng)制備高級(jí)烷基苯。δδ+-δ2.4.3醇、醛或酮烷化法

————醇、醛或酮為烷化劑質(zhì)子酸為催化劑烷化能力較弱，僅適用于苯、萘、酚及芳胺等活性芳烴的C-烷基化。2.5反應(yīng)特點(diǎn)（1）連串反應(yīng)由于烷基是供電子基團(tuán)，芳環(huán)上引入烷基后因電子云密度增加而比原先的芳烴反應(yīng)物更加活潑，有利于其進(jìn)一步與烷化劑反應(yīng)生成二取代烷基芳烴。但隨著烷烴數(shù)目增多，空間效應(yīng)會(huì)阻止進(jìn)一步引入烷基，使反應(yīng)速率減慢。一般來(lái)說(shuō)，單烷基苯的烷基化速率比苯快，當(dāng)苯環(huán)上取代基數(shù)目增加，由于空間效應(yīng)，實(shí)際上四元以上取代烷基苯的生成很少。工業(yè)生產(chǎn)中，為了控制烷基苯和多烷基苯的生成量，必須選擇適宜的催化劑和反應(yīng)條件，其中最重要的是控制反應(yīng)原料和烷基化劑的物質(zhì)的量的比，常使苯過(guò)量較多，反應(yīng)后再加以回收循環(huán)使用。

（2）可逆反應(yīng)烷基苯在強(qiáng)酸催化劑存在下能發(fā)生烷基的歧化和轉(zhuǎn)移，即苯環(huán)上的烷基可以從一個(gè)苯環(huán)上轉(zhuǎn)移到另一個(gè)苯環(huán)上，或從一個(gè)位置轉(zhuǎn)移到另一個(gè)位置上。工業(yè)上的應(yīng)用：當(dāng)苯量不足時(shí)，有利于二烷基或多烷基苯的生成；當(dāng)苯過(guò)量時(shí)，有利于發(fā)生烷基轉(zhuǎn)移，使多烷基苯向單烷基苯轉(zhuǎn)化，因此可利用這一特性使副產(chǎn)物多烷基減少，并增加單烷基苯總收率。(3)碳正離子重排除乙烯外，用烯烴作烷基化劑時(shí)，總是引入帶支鏈的烷基。如用正丙基氯在無(wú)水三氯化鋁作催化劑與苯反應(yīng)時(shí)，得到的正丙苯只有30%，而異丙苯卻高達(dá)70%。2.6生產(chǎn)實(shí)例2.6.1異丙苯的生產(chǎn)異丙苯的主要用途是再經(jīng)過(guò)氧化和分解，制備苯酚和丙酮。工業(yè)上丙烯和苯的連續(xù)烷基化用液相和氣相兩法均可生產(chǎn)。所用的苯需預(yù)先脫硫，以免影響催化的活性。3.N-烷基化3.1N-烷基化的定義N-烷基化：向氨或胺類氨基中的氮原子上引入烷基，生成烷基取代胺類（伯胺、仲胺、叔胺、季胺鹽）的反應(yīng)。R-Z為烷基化劑，包括醇、鹵代烷、酯、烯烴、醛和酮、環(huán)氧乙烷等化合物。3.2反應(yīng)歷程和烷基化方法烴化試劑：醇、鹵代烷、酯、烯烴、醛和酮、環(huán)氧乙烷等。3.2.1醇為烷化劑特點(diǎn)：（1）以R+為活性質(zhì)點(diǎn)的親電取代反應(yīng)；（2）使用強(qiáng)酸性催化劑以提供質(zhì)子；（3）受空間效應(yīng)影響，以高碳醇對(duì)芳胺進(jìn)行N-烷化，只得到一烷苯胺；（4）連串反應(yīng)；（5）可逆反應(yīng)。重要產(chǎn)品（1）N-甲基苯胺(2)N，N-二甲基苯胺3.2.2鹵烷為烷化劑常用烷化劑：R-I>R-Br>R-Cl主要產(chǎn)品：N-乙基-N-芐基苯胺3.2.3酯為烷化劑用硫酸酯的N-烷化（1）可在-NH2的N上烷基化而不影響-OH（2)有多個(gè)烷基時(shí)，可根據(jù)N原子的堿性，選擇性地對(duì)一個(gè)N烷基化（3）缺點(diǎn)：毒性大3.2.4環(huán)氧乙烷為烷化劑特點(diǎn)：（1）反應(yīng)活性高，在N上引入-CH2CH2OH（2）酸催化反應(yīng)（3）連串反應(yīng)3.2.5烯烴為烷化劑Y:-CN-COOH-C=O-COOR催化劑酸：CH3COOH、H2SO4、HCl、FeCl3等堿：三甲胺、三乙胺等酸：CH3COOH、H2SO4、HCl、FeCl3等堿：三甲胺、三乙胺等酸：CH3COOH、H2SO4、HCl、FeCl3等堿：三甲胺、三乙胺等催化劑酸：CH3COOH、H2SO4、HCl、FeCl3等堿：三甲胺、三乙胺等3.2.6醛或酮為烷化劑醛（酮）與伯胺的胺化氫化，其脫水縮合反應(yīng)和加氫還原反應(yīng)可以同步完成，也可以分步完成，脫水縮合生成的亞胺還可以分離出來(lái)作為最終產(chǎn)品。羥基胺或亞胺的還原可以用氫氣的液相催化回氫法，也可以用甲酸或其他還原劑。應(yīng)用：3.2.7N-芳基化（芳氨基化）Ar-NH2+Y-Ar’Ar-NH-Ar’+HY(Y=Cl，NH2，OH)②用芳伯胺作烴化試劑①用芳鹵化合物作烴化試劑③用酚類為烴化劑③用酚類為烴化劑①用芳鹵化合物作烴化試劑②用芳伯胺作烴化試劑①用芳鹵化合物作烴化試劑②用芳伯胺作烴化試劑①用芳鹵化合物作烴化試劑4.O-烷基化4.1O-烷基化的定義醇羥基（R-OH）或酚羥基（Ar-OH）上的H被烴基取代，生成二烷基醚、烷基芳基醚或二芳基醚的反應(yīng)。烷化試劑：醇（R-OH）、鹵化烷（R-X）、環(huán)氧烷類等。產(chǎn)物：二烷基醚（R-O-R’）:R-OH的H被烷基取代（O-烷基化）烷基芳基醚（Ar-O-R）:Ar-OH的H被烷基取代（O-烷基化） R-OH的H被芳基取代（O-芳基化）二芳基醚（Ar-O-Ar’）:Ar-OH的H被芳基取代 （O-芳基化，芳氧基化）4.2醇羥基的烷基化4.2.1鹵烷為烷化劑ROH+BRO○﹣RO+R’XR-O-R’+H○﹣○﹢ROH+R’XR-O-R’+HXBROH+R’XR-O-R’+HXBWilliamson醚合成方法：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚。4.2.2芳基磺酸酯為烷化劑主要是指芳磺酸酯，引入較大的烴基。

芳基磺酸酯作為烴化劑在藥物合成中的應(yīng)用范圍比較廣，OTs（對(duì)甲苯磺酸基）是很好的離去基，常用于引入分子量較大的烴基。例如鱉甘醇的合成，以甘油為原料，異亞丙基保護(hù)兩個(gè)羥基后，再用對(duì)甲苯磺酸十八烷酯對(duì)未保護(hù)的伯醇羥基進(jìn)行O烴化反應(yīng)，所得烴化產(chǎn)物經(jīng)脫異亞丙基保護(hù)，便可得到鱉甘醇。4.2.3環(huán)氧乙烷為烷化劑R為供電子基或苯，在a處斷裂；R為吸電子基團(tuán)得b處斷裂產(chǎn)物。反應(yīng)機(jī)理，堿催化：R為供電子基或苯，在a處斷裂；R為吸電子基團(tuán)得b處斷裂產(chǎn)物。反應(yīng)機(jī)理，堿催化：﹣○﹣○﹣○﹣○SN2雙分子親核取代，開(kāi)環(huán)單一，立體位阻原因?yàn)橹?，反?yīng)發(fā)生在取代較少的C上。4.2.4烯烴為烷化劑,-CN,-COOR’,-COOH醇對(duì)烯烴雙鍵進(jìn)攻，加成生成醚。烯烴結(jié)構(gòu)中若無(wú)極性基團(tuán)，反應(yīng)不易進(jìn)行；只有當(dāng)雙鍵兩端連有吸電子基，才能反應(yīng)。,-CN,-COOR’,-COOH4.3酚羥基的烷基化酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的氧烴化試劑均可做酚的氧烴化試劑。4.3.1鹵烷為烷化劑鹵代烴與酚在堿存在下，很易得到較高收率的酚醚，一般加NaOH即可形成芳氧負(fù)離子，或用NaCO3，KCO3作為除酸劑。應(yīng)用：芳基脂肪醚的制備4.3.2硫酸二甲酯為烷化劑在堿性條件下，酚氧負(fù)