以EGFR為靶點的抗腫瘤藥物

以EGFR為靶點的抗腫瘤藥物

周晴2023/2/51copyright2006表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)是一種廣泛分布于人體各組織細胞膜上的多功能糖蛋白，是HER/ErbB家族成員之一。該家族包括EGFR、HER2、HER3和HER4。2023/2/52copyright20062023/2/53copyright2006EGFR的蛋白結構由三部分組成：

1.胞外區(qū)：伸出膜外與配體結合的氨基酸區(qū)域，由621個氨基酸殘基組成。

2.跨膜區(qū)：錨定在細胞膜上由23個氨基酸殘基構成螺旋狀結構的中間跨膜區(qū)域。3.胞內區(qū)：具有蛋白激酶結構域的細胞質內羧基端區(qū)域，包含542個氨基酸殘基。2023/2/54copyright2006

EGFR的配體包括表皮生長因子（EGF）、轉化生長因子TGFα

、amphiregulin、肝素結合表皮生長因子、betacellulin等。其中EGF和轉化生長因子TGFα是EGFR最重要的兩個配體。2023/2/55copyright2006EGFR與其配體結合后在細胞表面形成二聚體。這種二聚體包括與其本身形成的同源二聚體和與erbB家族其它成員形成的異源二聚體。2023/2/56copyright2006

表皮生長因子受體(EGFR)在腫瘤生長和分化中起重要作用,其結構如圖a,當其被配體EGF活化時,通過二聚化使胞內酪氨酸激酶結構域被激活,從而受體被活化(圖b、c)。2023/2/57copyright2006受體二聚體化后，內在的蛋白激酶活化，TK磷酸化從而激活其下游的3條主要信號通路：Ras2/Raf2/MAPK通路、磷脂酰三磷酸肌醇(PI3K)和絲蘇氨酸蛋白激酶(AKT)通路、JAK和STAT通路。3條信號轉導通路最終介導細胞分化、生存、遷移、侵襲、黏附和細胞損傷修復等一系列過程。2023/2/58copyright20062023/2/59copyright2006表皮生長因子受體(EGFR)信號轉導途徑在調節(jié)腫瘤細胞的生長、損傷修復和生存、新生血管生成、侵襲和轉移中具有重要的作用，同時在相當一部分的人類腫瘤中都有表達。

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表皮細胞生長因子受體（EGFR）廣泛存在于多種表皮來源的惡性腫瘤細胞當中：非小細胞肺癌乳腺癌結直腸癌胃癌前列腺癌卵巢癌頭頸部腫瘤

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以

EGFR為靶點的藥物主要有:

1.作用于受體胞內區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)吉非替尼、erlotinib、EKB-569、PKI-166、GW-2016及CI-1033

2.作用于受體胞外區(qū)的單克隆抗體(MAb)西妥昔單抗(cetuximab)、ABX-EGF及EMD

72000等。

3.其他類：如免疫導向治療、基因治療等。2023/2/512copyright2006酪氨酸激酶抑制劑

(TKI)

2023/2/513copyright2006酪氨酸激酶（TK）抑制劑是一種靶向作用于細胞內酪氨酸信號通路的小分子物質。酪氨酸激酶（TK）抑制劑能競爭性地與ATP結合位點結合從而阻斷配體激活表皮生長因子受體（EGFR）。他們的小分子結構使其能輕松地進入腫瘤并且能通過口服用藥。2023/2/514copyright2006多種酪氨酸激酶抑制劑在開發(fā)中，其中最常用的為：

1.喹唑啉類2.pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶類2023/2/515copyright2006喹唑啉

喹唑啉類分子能高選擇性地與EGFR結合，并且是強效的酪氨酸激酶抑制劑。臨床前的研究顯示這類藥物能使細胞停留在G1期。

2023/2/516copyright2006Gefitinib（ZD1839，Iressa）--一種選擇性，可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。Erlotinib（OSI-774，Tarceva）--能夠高度特異性和可逆性的與細胞EGFR的TK結合，在我國目前已被批準用于NSCLC、胰腺癌。Lapatinib(GW572016)是一口服吸收酪氨酸激酶抑制劑，可同時作用于EGFR和Her2的TK部分的兩個靶點，主要不良反應有腹瀉、皮疹、胃痛、肝功異常。。2023/2/517copyright2006Gefitinib于2003年5月被美國FDA批準，用于治療化療失敗的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)，并已于2005年3月在中國獲準上市。2023/2/518copyright2006Gefitinib（ZD1839，Iressa）能抑制多種人類腫瘤異種移植物的生長，包括非小細胞肺癌（NSCLC）、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、結腸癌和外陰癌。Gefitinib可競爭性結合于細胞表面的表面生長因子受體-酪氨酸激酶（EGFR-TK ）催化區(qū)域Mg-ATP結合位點上，截斷EGFR生成信號傳到至細胞內，從而起到抗腫瘤作用。2023/2/519copyright2006在與不同作用方式的化療藥物聯(lián)合應用抑制腫瘤細胞時，

Gefitinib

表現(xiàn)出劑量依賴性的協(xié)同作用。同樣的，

Gefitinib

在與放射治療同時應用時，也具有累加和協(xié)同作用。2023/2/520copyright2006pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶

這類化合物對EGFR酪氨酸激酶也具有高度的選擇性。2023/2/521copyright2006CI-1033—一種不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。PKI166--在體內實驗中，口服應用并能抑制腫瘤異種移植物的生長，與EGFR酪氨酸激酶具有很高的親和力。PD158780--吡啶并嘧啶的一種衍生物，能有效地對抗EGFR家族的所有成員。

2023/2/522copyright2006單克隆抗體(MAb)2023/2/523copyright2006

與天然的配體相比，抗表皮生長因子受體（EGFR）的單克隆抗體與EGFR結合時，具有更高的親和力，因此阻斷EGFR介導的細胞通路是一種具有極高特異性的作用方式。2023/2/524copyright2006表達EGFR的健康細胞具有較低的更新率，單克隆抗體在這類正常細胞上的作用是很小的。

單克隆抗體能與配體競爭性結合EGFR，抑制配體激活EGFR的酪氨酸激酶活性，并促進EGFR的內吞和降解，從而起到抗腫瘤效應。2023/2/525copyright2006EGFR靶向抗體：C225(又名Cetuximab,Erbitux)為目前唯一獲準上市的新型人-鼠單克隆嵌合抗EGFR抗體

2023/2/526copyright2006體外研究資料表明，C225能阻斷EGF誘導的EGFR磷酸化，并促進EGFR的內吞降解，進而減弱下游信號通路的傳遞。同時它還可以通過下調VEGF等相關因子間接抑制血管生成和腫瘤轉移。

C225與其它化療藥物還有相加或協(xié)同作用。2023/2/527copyright2006I期臨床試驗顯示，C225能達到與EGFR完全結合的效應。II期臨床試驗顯示，C225單藥或與放化療聯(lián)合治療EGFR高表達腫瘤如腎細胞癌、頭頸癌、胰腺癌、結腸癌具有顯著療效。2023/2/528copyright2006其他尚在研究的EGFR靶向抗體包括：

ABX-EGF、MDX447、EMD72000（Matuzumab）、Mab425及MINT5等。2023/2/529copyright2006其它1.免疫導向療法配體-毒素和免疫毒素聯(lián)結物2.基因治療反義核苷酸策略2023/2/530copyright2006配體-毒素和免疫毒素聯(lián)結物2023/2/531copyright2006

配體-毒素和免疫毒素聯(lián)結物分別由抗表皮生長因子受體（EGFR）的抗體或EGFR配體與強效的細胞毒素（例如：假單胞菌外毒素A或蓖麻毒素）通過聯(lián)結反應而生成。這些聯(lián)結物與EGFR結合后進入細胞內抑制蛋白合成并誘導細胞死亡。

2023/2/532copyright2006

能直接作用于EGFR的配體-毒素聯(lián)結物包括heregulin/neu分化因子、EGF或轉化生長因子（TGF）-α與多種毒素而通過結合反應而生成的產(chǎn)物。這些合成物在體外實驗、裸鼠和人類惡性腫瘤異種移植物實驗中都表現(xiàn)出抑制腫瘤的作用。

2023/2/533copyright2006進一步的引起關注的發(fā)展是一種融合蛋白的開發(fā)，這種蛋白是一種EGFR配體與酪氨酸激酶（TK）抑制劑的合成物。例如，人類表皮生長因子（EGF）與genestein的合成物，genestein是一種天然的酪氨酸激酶抑制劑，它能在低濃度的條件下快速地發(fā)動細胞凋亡。2023/2/534copyright2006

反義核苷酸策略

2023/2/535copyright2006

反義寡聚核苷酸是人工合成的小片段單鏈DNA或RNA，它具有與某些mRNA互補的序列并與之結合從而抑制其翻譯成相應的蛋白質，例如：表皮生長因子（EGFR）或它的某一個配體。這種方法具有很高的敏感性并有可能用于疾病的治療，包括抗癌治療。2023/2/536copyright2006EGFR靶向的反義寡聚核苷酸與細胞毒性藥物同時應用于人類結腸細胞株時，可以抑制細胞增生，誘導凋亡。同樣在體外實驗中，抗EGFR寡聚核苷酸也能抑制乳腺癌和胃癌細胞株的生長，同時在體內實驗中EGFR反義RNA能抑制人類頭頸部的鱗狀細胞癌（SCCHN）。2023/2/537copyright2006轉化生長因子（TGF）-α，雙調蛋白和表皮生長因子相關肽（cripto）寡核苷酸能在體外實驗中抑制一些人類腫瘤細胞株的增生，包括卵巢癌、結腸癌和頭頸部鱗癌。在應用化療藥物處理卵巢癌細胞株后，使細胞繼續(xù)暴露在反義核苷酸中，可以得到累加的細胞抑制作用。2023/2/538copyright2006

當EGF樣生長因子靶向的反義核苷酸