動(dòng)脈粥樣硬化疾病的降脂治療

防治動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管病

——非藥物和藥物調(diào)脂治療寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心臟中心內(nèi)科病區(qū)楊生平內(nèi)容提要一.目的原則治療性生活方式干預(yù)

藥物調(diào)脂治療一、血脂異常治療的目的防治動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管病有缺血性事件史的患者：事件再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高與普通人群比較，風(fēng)險(xiǎn)升高的比例心肌梗死卒中2–3倍(包括心絞痛和猝死*)13–4倍

(包括TIA)15–7倍(包括死亡)3再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)9倍24倍(僅包括致死性MI和其它CHD死亡?)4再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)2–3倍(包括TIA)2*猝死的定義是記錄到的1小時(shí)內(nèi)的死亡，死因是冠心病(CHD)?僅包括致死性MI及其它CHD死亡;不包括非致死性MI1.KannelWB.JCardiovascRisk1994;1:333–339.2.WilterdinkJI,EastonJD.ArchNeurol1992;49:857–863.3.AdultTreatmentPanelII.Circulation1994;89:1333–1363.4.CriquiMHetal.NEnglJMed1992;326:381–386.缺血性卒中心肌梗死周圍動(dòng)脈疾病高復(fù)發(fā)率的原因

高?；颊叩膭?dòng)脈常有多個(gè)不穩(wěn)定斑塊

血管造影和IVUS顯示的典型的多個(gè)不穩(wěn)定斑塊。罪犯血管為左前降支的堵塞部分(A.箭頭所指為管腔)；IVUS在(B)和(C)又發(fā)現(xiàn)2個(gè)破裂斑塊。Rioufoletal,Circulation2002;106:804-808.調(diào)脂治療的益處調(diào)脂治療可以預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化，可以使動(dòng)脈粥樣斑塊消退對(duì)血脂異常而沒有心腦血管病者，調(diào)脂治療作為一級(jí)預(yù)防，可降低心腦血管病的發(fā)生率對(duì)已有心腦血管病者，調(diào)脂治療作為二級(jí)預(yù)防，可降低心腦血管病的復(fù)發(fā)率

二、血脂異常的治療原則

最主要目的：防治冠心病。

依據(jù)是否合并冠心病及其等危癥、伴隨危險(xiǎn)因素及血脂水平進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，以決定治療措施及血脂的控制目標(biāo)水平。首要目標(biāo)：降低LDL-C?；A(chǔ)措施：飲食治療和改善生活方式。選擇合適的調(diào)脂藥物，并定期對(duì)療效和藥物不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。三、治療性生活方式改變TherapeuticLife-styleChange,TLC

治療性生活方式改變是控制血脂異常的基本和首要措施。在有效控制血脂的同時(shí)，可以有效減少心血管事件的發(fā)生。無論對(duì)于缺血性心血管病的一級(jí)預(yù)防還是二級(jí)預(yù)防，TLC均應(yīng)作為所有血脂異常患者的首選一線治療措施。

TLC的主要內(nèi)容

減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入選能降低LDL-C的食物如植物固醇、可溶性纖維減輕體重增加有規(guī)律的體力活動(dòng)采取針對(duì)其他心血管病危險(xiǎn)因素的措施如戒煙、限鹽以降低血壓等膳食調(diào)整效果膳食成分膳食改變LDL-C下降的大致情況

主要措施

飽和脂肪<7%的總能量8%-10%

膳食膽固醇<200mg/d3%-5%

減肥減輕4.5kg5%-8%

選用措施

可溶性纖維5-10g/d3%-5%

植物固醇2g/d6%-15%

綜合累積效果20%-30%

評(píng)價(jià)生活方式是否健康了解：是否進(jìn)食過多的升高LDL-C的食物是否肥胖是否缺少體力活動(dòng)是否有代謝綜合征

高脂血癥膳食控制方案食物類別限制量（g/日）選擇品種減少或避免品種肉類75g瘦牛，羊，豬肉肥肉，肉類制品去皮禽肉，魚類魚子，魷魚，內(nèi)臟蛋類3-4個(gè)/周雞蛋，鴨蛋，蛋清蛋黃奶類250g牛奶，酸奶全脂奶粉，奶制品食用油20g

花生油，菜子油，豬牛羊油，奶油豆油葵花子油，雞鴨油，黃油香油，調(diào)和油糕點(diǎn)甜食最好不吃油條，炸糕，巧克力奶油蛋糕，冰激淋糖類10g白糖，紅塘

高脂血癥膳食控制方案（續(xù)）食物類別限制量選擇品種減少或避免品種新鮮蔬菜400-500g深綠色，紅黃色菜蔬新鮮水果50g

各種水果加工果汁，果味飲料食鹽<6g含鹽高的食物及調(diào)料谷類*男：500g五谷雜糧*女：400g干豆及豆干豆30g黃豆及其制品含油多的豆制品，如制品或豆腐150g各種雜豆油豆腐，素什錦，等

或豆腐干等

45g*指腦力勞動(dòng)或輕體力勞動(dòng)，體重正常者食用油，包括植物油（素油）每人<0.5兩/日。少吃或不吃肥肉和動(dòng)物內(nèi)臟。剔除所有能夠看得到的肥肉和肉皮；避免煎炸，代之為烤；多做非脂類食品，先飽為快；多吃脫脂食品；所吃食物中，3/4為蔬菜、水果、全谷物，余為魚、禽、瘦肉。其他動(dòng)物性食品也不應(yīng)超過1-2兩/日。每人每周可吃蛋類5個(gè)。豆制品1斤；魚類6-8兩。減少脂肪類物質(zhì)的攝入每百克含膽固醇100毫克以下的食物有：瘦豬肉、胖頭魚、甲魚、羊肉、去皮雞肉、海參、雞蛋清、酸牛奶、豆腐、青豆、綠豆等及各種新鮮蔬萊及水果；每百克含膽固醇200毫克以上的食物有：魚肉粉、墨魚、雞皮、蛋黃、動(dòng)物內(nèi)臟、河蟹、蚌肉、松花蛋、豬蹄、鳳尾魚、無鱗魚干、肥肉、牛肉、可可、椰子等?？梢种迫梭w對(duì)其它食品中脂類物質(zhì)吸收的食物：蒜頭、小蔥、蘑菇、香茹、海帶等。食物中膽固醇的含量控制體重

BMI=體重(公斤)/身高(米)2超重BMI24肥胖BMI28

腰圍男性:<2.6尺女性:<2.4尺單純性肥胖體重增加的生理機(jī)制能量攝取

能量消耗

控制和調(diào)節(jié)因素遺傳食欲吸收率基礎(chǔ)代謝率性格體力活動(dòng)飲食結(jié)構(gòu)規(guī)律的體育鍛煉每周3-5次每次大于30分鐘強(qiáng)度:運(yùn)動(dòng)時(shí)的適宜心率=170–年齡。高血壓病人最適宜的運(yùn)動(dòng):散步1小時(shí)

運(yùn)動(dòng)時(shí)促進(jìn)生長(zhǎng)因子的釋放，一氧化氮的釋放可改善內(nèi)皮的舒張功能和動(dòng)脈的僵硬度。減少食鹽的攝入避免食用加工過的食物（如土豆片，罐頭食品，咸肉等）了解食品含鹽量減少烹調(diào)用鹽量用其他調(diào)味品代替鹽制作低鹽食品，如低鈉鹽多吃新鮮蔬菜、水果多食鉀四.血脂異常的藥物治療臨床上可供選用的調(diào)脂藥物的類別：（1）主降總膽固醇、兼降甘油三酯類：他汀類、血脂康（2）主降甘油三酯、兼降總膽固醇類：貝特類、煙酸類（3）降總膽固醇類：樹脂類、膽固醇吸收抑制劑、普羅布考（4）降甘油三酯類：

ω-3脂肪酸各類調(diào)脂藥物對(duì)不同脂蛋白的作用TCTGLDL-CHDL-C他汀類-30-40-7-30-18-55+5-15貝特類-6-12-20-50-5-20+10-20煙酸類-5-20-20-50-5-25+15-35膽酸螯合劑-15-20-15-30+3-5膽固醇吸收抑制劑-13-8-20+1普羅布考-20-25--5-15-25ω-3脂肪酸-25-50-+5(一)他汀類（statins）也稱3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽固醇合成，上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體，加速血漿LDL的分解，此外還可抑制VLDL的合成。*和肝外組織摘自ChampePC,HarveyRA.InBiochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven,1994;GlewRH.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:728–777;GinsbergHN,GoldbergIJ.InHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine.14thed.NewYork:McGraw-Hill,1998:2138–2149;ShepherdJEurHeartJSuppl2001;3(supplE):E2–E5;

HopferU.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:1082–1150;BaysHExpertOpinInvestigDrugs2002;11:1587–1604.糞膽汁酸和中性固醇類

(~700mg/天)膽汁

膽固醇

(~1000mg/天)吸收(~700mg/天)肝臟合成*

(~800mg/天)腸(1300–1700mg/天)飲食膽固醇

(~300–700mg/天)肝外

組織膽固醇的兩大來源:合成與吸收占2/3占1/3他汀類的作用調(diào)血脂：顯著降低LDL-C、TC和apoB，也降低TG水平和輕度升高HDL-C具有抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等作用，這些作用可能與冠心病事件減少有關(guān)。近二十年來臨床研究顯示，他汀類是當(dāng)前防治高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化性疾病最重要的藥物。他汀類藥物調(diào)脂以外的作用獨(dú)特的穩(wěn)定斑塊作用不抑制平滑肌細(xì)胞增生，加強(qiáng)斑塊帽，抑制斑塊破裂對(duì)中心脂質(zhì)的消耗和穩(wěn)定作用抑制巨噬細(xì)胞等獨(dú)特的抗血小板血栓形成作用抑制血小板聚集和沉積降低纖維蛋白原、血粘度和PAI-1減少炎癥反應(yīng)恢復(fù)內(nèi)皮功能改善內(nèi)皮依賴血管擴(kuò)張改善血管反應(yīng)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)他汀類顯著降低LDL-C水平的同時(shí)，使CHD死亡率和致殘率明顯降低，總死亡率顯著降低而非心血管病死亡率（如癌癥、自殺等）并未增加。他汀類長(zhǎng)期用于CHD一級(jí)和二級(jí)預(yù)防，顯著有益，安全性良好。他汀類須用于CHD急性發(fā)病和病情不穩(wěn)定時(shí)，以及CHD等危人群。對(duì)高?；驑O高危CHD患者，使LDL-C降至<2.6mmol/L或<1.8－2mmol/L,可獲得更大的臨床益處。他汀類降低冠心病事件危險(xiǎn)性的大規(guī)模臨床研究*CardiacdeathornonfatalMICHD,coronaryheartdisease;4S,ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy;AFCAPS/TexCAPS,AirForce/TexasCoronaryAtherosclerosisPreventionStudy;ALERT,AssessmentofLescolinRenalTransplantation;ASCOT,Anglo-ScandinavianCardiacOutcomesTrial;CARE,CholesterolandRecurrentEvents;HPS,HeartProtectionStudy;LIPID,Long-TermInterventionWithPravastatininIschaemicDisease;LIPS,LescolInterventionPreventionStudy;PROSPER,ProspectiveStudyofPravastatinintheElderlyatRisk;WOSCOPS,WestofScotlandCoronaryPreventionStudy.冠心病事件危險(xiǎn)性降低*(%)40353025201510504SAFCAPS/TexCAPSALERTCAREHPSLIPIDLIPSPROSPERWOSCOPSASCOT可用的他汀類降脂藥物洛伐他?。↙ovastatin）辛伐他?。⊿imvastatin）普伐他?。≒ravastatin）氟伐他汀（Fluvastatin）阿托伐他?。ˋtorvastatin）瑞舒伐他?。≧osuvastatin）他汀類降脂療效TC降低30%-40%LDL-C降低18%-55%HDL-C升高5%-15%TG降低7%-30%他汀類降脂的量效關(guān)系不呈直線，劑量加倍時(shí)，TC僅多降5%，LDL-C多降7%他汀類降脂療效國(guó)產(chǎn)中藥血脂康膠囊含有多種天然他汀成份，其中主要是洛伐他汀。常用劑量為0.6g，2次/d?？墒筎C降低23%，LDL-C降低28.5%，TG降低36.5%，HDL-C升高19.6%。現(xiàn)有他汀降低LDL-C水平30%-40%

所需劑量（標(biāo)準(zhǔn)劑量）藥物劑量（mg/d）LDL-C降低（%）瑞舒伐他汀5-1039-45阿托伐他汀10+

39辛伐他汀20-4035-41洛伐他汀4031普伐他汀4034氟伐他汀40-8025-35臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)及安全性評(píng)價(jià)常見副作用，較輕且短暫，包括頭痛、失眠、抑郁、以及消化不良、腹瀉、腹痛、惡心等消化道癥狀。肝臟轉(zhuǎn)氨酶ALT和AST升高者0.5%-2.0%，且呈劑量依賴性。進(jìn)展成肝功能衰竭的情況罕見。減少劑量常可使肝酶回落；當(dāng)再次加量或換用另一種他汀后，轉(zhuǎn)氨酶不一定再次升高。膽汁淤積和活動(dòng)性肝病是他汀的禁忌證。臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)及安全性評(píng)價(jià)他汀類可引起肌病，包括肌痛、肌炎和橫紋肌溶解。肌痛表現(xiàn)為肌肉疼痛或無力，不伴肌酸激酶（CK）升高。肌炎有肌肉癥狀，并伴CK升高。橫紋肌溶解是指有肌肉癥狀，伴CK顯著升高超過正常上限的10倍（10×ULN）和肌酐升高，常有褐色尿和肌紅蛋白尿，嚴(yán)重者可導(dǎo)致腎衰及死亡。不同他汀的肌肉不適發(fā)生率不同，一般在5%左右，而嚴(yán)重的肌炎罕見。臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)及安全性評(píng)價(jià)注意預(yù)防他汀相關(guān)性肌病發(fā)生的危險(xiǎn)情況：高齡（尤其>80歲）患者（女性多見）；體質(zhì)瘦弱；多系統(tǒng)疾?。ㄈ缏阅I功能不全，尤其糖尿病所致者）；合用多種藥物者；圍手術(shù)期；飲食大量西柚汁（＞每天1夸脫）、酗酒。臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)及安全性評(píng)價(jià)在他汀類治療期間，定期監(jiān)測(cè)肝酶ALT、AST和CK。轉(zhuǎn)氨酶輕度升高（<正常上限值的２～3倍），可在監(jiān)測(cè)下繼續(xù)謹(jǐn)慎用藥。無癥狀的輕度CK升高較常見，應(yīng)排除其他原因如運(yùn)動(dòng)和體力勞動(dòng)。臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)及安全性評(píng)價(jià)在服用他汀期間，出現(xiàn)肌肉不適或無力以及排褐色尿時(shí)，應(yīng)及時(shí)檢測(cè)CK、甲狀腺功能；當(dāng)患者有肌肉疼痛或觸壓痛，CK高于10×ULN，應(yīng)立即停止他汀治療；CK不升高或輕中度升高，應(yīng)進(jìn)行隨訪，每周檢測(cè)CK水平；若連續(xù)檢測(cè)CK有進(jìn)行性升高，可適當(dāng)減少藥物劑量或暫時(shí)停藥。與他汀代謝有關(guān)的肝酶P450系統(tǒng)

及其誘導(dǎo)劑和抑制劑CYP3A4CYP2C9他汀誘導(dǎo)劑抑制劑他汀誘導(dǎo)劑抑制劑阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀苯妥英苯巴比妥巴比妥類利福平地塞米松環(huán)磷酰胺卡馬西平曲格列酮金絲桃酮康唑伊曲康唑氟康唑紅霉素克拉霉素阿奇霉素三環(huán)抗抑郁藥奈法唑酮萬拉法辛氟苯氧丙胺氟西汀舍曲林環(huán)孢霉素A他克莫司硫氮草酮維拉帕米胺碘酮咪達(dá)唑侖皮質(zhì)類固醇激素西柚汁他莫西芬蛋白酶抑制劑氟伐他汀瑞舒伐他汀利福平苯巴比妥苯妥英曲格列酮酮康唑氟康唑磺胺苯吡唑（二）貝特類亦稱苯氧芳酸類藥物，通過激活過氧化物酶體增生物活化受體α（PPARα），刺激脂蛋白脂酶(LPL)、apoAI和apoAII基因的表達(dá)，以及抑制apoCIII基因的表達(dá)，增強(qiáng)LPL的脂解活性，減少血液循環(huán)中富含TG的脂蛋白，降低血漿TG和提高HDL-C水平，促進(jìn)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，并使LDL亞型由小而密顆粒向大而疏顆粒轉(zhuǎn)變常用貝特類藥物非諾貝特：片劑0.1g，3次/d；微?；z囊0.2g,1次/d苯扎貝特：0.2g,3次/d吉非貝齊：0.6g，2次/d貝特類的療效和適應(yīng)癥貝特類藥物的療效：平均可使TC降低6%～15%，LDL-C降低5%～20%，甘油三酯降低20%-50%，HDL-C升高10%-20%。適應(yīng)證：高甘油三酯血癥或以TG升高為主的混合型高脂血癥和低HDL-C血癥貝特類藥物的常見不良反應(yīng)消化不良、膽石癥等，也可引起肝酶升高和肌病。絕對(duì)禁忌證為嚴(yán)重腎病和嚴(yán)重肝病。由于貝特類單用或與他汀類合用時(shí)也可發(fā)生肌病，雖不比他汀類多，使用貝特類藥時(shí)也須監(jiān)測(cè)肝酶與肌酶。血脂異?；颊唛_始調(diào)脂治療的TG值理想水平：血清TG

<

1.7mmol/L(150mg/dl)，HDL-C

≥

1.04mmol/L（40mg/dl）輕中度TG水平升高[(2.26~5.63mmol/L)(200～500mg/dl)]，LDL-C水平達(dá)標(biāo)仍為主要目標(biāo)；非HDL-C達(dá)標(biāo)為次要目標(biāo)（非HDL-C=TC–HDL-C），其目標(biāo)值為L(zhǎng)DL-C目標(biāo)值+0.78mmol/L（30mg/dl）重度高TG血癥[≥5.65mmol/(500mg/dl)]，為防止急性胰腺炎的發(fā)生，首先應(yīng)積極降低TG水平（三）煙酸煙酸屬B簇維生素,當(dāng)用量超過作為維生素作用的劑量時(shí),可有明顯的降脂作用。其機(jī)制尚不十分明確,可能與抑制脂肪組織中的脂解和減少肝臟中VLDL合成及分泌有關(guān)。還可增加apoAI和apoAII的合成。煙酸的療效和適應(yīng)癥TC降低5%-20%，LDL-C降低5%-25%，TG降低20%-50%，HDL-C升高15%-35%。適用于高甘油三酯血癥、低HDL-C血癥或以TG升高為主的混合型高脂血癥。煙酸的制劑和用法煙酸有速釋劑和緩釋劑兩種劑型。速釋劑不良反應(yīng)明顯，一般難以耐受，現(xiàn)多已不用。緩釋型煙酸片不良反應(yīng)明顯減輕，較易耐受。輕中度糖尿病患者堅(jiān)持服用也未見明顯不利作用。煙酸緩釋片常用量為1～2g,1次/d。一般臨床上建議，開始用量為0.375～0.5g,睡前服用;4周后增量至1g/d,逐漸增至最大劑量2g/d。煙酸的常見不良反應(yīng)顏面潮紅、皮膚瘙癢、高血糖、高尿酸（或痛風(fēng)）、上消化道不適等絕對(duì)禁忌證為慢性肝病和嚴(yán)重痛風(fēng)相對(duì)禁忌證為潰瘍病、肝毒性和高尿酸血癥緩釋型制劑的不良反應(yīng)輕，易耐受(四）膽酸螯合劑主要為堿性陰離子交換樹脂，在腸道內(nèi)能與膽酸呈不可逆結(jié)合,因而阻礙膽酸的腸肝循環(huán),促進(jìn)膽酸隨大便排出體外,阻斷膽汁酸中膽固醇的重吸收。通過反饋機(jī)制刺激肝細(xì)胞膜表面的LDL受體，加速LDL受體從血漿中攝取LDL，結(jié)果使血漿LDL-C水平降低。膽酸螯合劑常用的膽酸螯合劑有考來烯胺（每日4-16g，分三次服用），考來替泊（每日5-20g，分三次服用）。膽酸螯合劑可使TC降低15%-20%,LDL-C降低15%-30%；HDL-C升高3%-5%；對(duì)TG無降低作用甚或稍有升高。臨床試驗(yàn)證實(shí)這類藥物能降低主要冠脈事件和冠心病死亡膽酸螯合劑膽酸螯合劑常見不良反應(yīng)有胃腸不適，便秘，影響某些藥物的吸收。此類藥物的絕對(duì)禁忌證為異常β脂蛋白血癥；TG＞4.52mmol/L(400mg/dl)；相對(duì)禁忌證為TG＞2.26mmol(200mg/dl)。（五）膽固醇吸收抑制劑膽固醇吸收抑制劑依折麥布(ezetimibe)，口服后被迅速吸收，且廣泛的結(jié)合成依折麥布-葡萄糖苷酸，作用于小腸細(xì)胞的刷狀緣，有效地抑制膽固醇和植物固醇的吸收。由于減少膽固醇向肝臟的釋放，促進(jìn)肝臟LDL受體的合成，又加速LDL的代謝。膽固醇吸收抑制劑常用劑量為10mg/d，使LDL-C約降低18%，與他汀類合用對(duì)LDL-C,HDL-C和TG的作用進(jìn)一步增強(qiáng)，未見有臨床意義的藥物間藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用，安全性和耐受性良好。LDL-C8周時(shí)較基線下降（％）依折麥布：療效—與他汀類合用GagnéCetal.AmJCardiol2002;90:1084-1091.*p<0.001

?p<0.05

?p<0.01–25.1*1.0–2.9–14.0?HDL-CTG–3.72.7?他汀+安慰劑(n=390)他汀+依折麥布10mg(n=379)膽固醇吸收抑制劑最常見的不良反應(yīng)為頭痛和惡心，肌酸激酶（CK）和肝酶升高超過3×ULN以上的情況僅見于極少數(shù)患者。考來烯胺可使此藥的曲線下面積增大55%,故二者不宜同時(shí)服用,必須合用時(shí)須在服考來烯胺前2小時(shí)或后4小時(shí)服此藥。環(huán)孢素可增高此藥的血濃度。（六）其他調(diào)脂藥普羅布考此藥通過摻入到脂蛋白顆粒中，影響脂蛋白代謝，而產(chǎn)生調(diào)脂作用。可使血漿TC降低20%-25%,LDL-C降低5%-15%,而HDL-C也明顯降低(可達(dá)25%)。但可使黃色瘤減輕或消退,動(dòng)脈粥樣硬化病變減輕,其確切作用機(jī)制未明。其他調(diào)脂藥普羅布考普羅布考尚有抗氧化作用。主要適應(yīng)于高膽固醇血癥尤其是純合子型家族性高膽固醇血癥。常見的副作用：惡心、腹瀉、消化不良等;亦可引起嗜酸細(xì)胞增多,血漿尿酸濃度增高;最嚴(yán)重的副作用是引起QT間期延長(zhǎng),因此有室性心律失常或QT間期延長(zhǎng)者禁用。常用劑量為0.5g,2次/d。改善微循環(huán)

顯著增大微循環(huán)的靜、動(dòng)脈開放口徑，微血管流速和開放數(shù)目保護(hù)血管內(nèi)皮抑制ROS的產(chǎn)生，有效保護(hù)細(xì)胞免受由LDL和缺血引發(fā)的氧化損傷及內(nèi)皮屏障完整性改善血液流變學(xué)改善血細(xì)胞流變性：使紅細(xì)胞保持雙凹圓盤形狀；抑制白細(xì)胞趨化、激活、粘附、聚集；抑制血小板活化、聚集及釋放；抑制凝血酶活性，刺激組織纖溶酶釋放，促進(jìn)血栓溶解、阻止血栓形成丹紅注射液的作用機(jī)制/藥理作用[1]研究單位：陜西中醫(yī)學(xué)院[2]研究單位：第四軍醫(yī)大學(xué)[3]研究單位：衛(wèi)生部北京醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)研究所穩(wěn)定和消退動(dòng)脈粥樣硬化斑塊降低血清TC和LDL-C水平，降低斑塊/內(nèi)膜面積比及內(nèi)膜/中膜厚度比，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊具有明顯抑制作用保護(hù)缺血再灌注損傷

降低腦組織單胺氧化酶（MAO）活性、丙二醛（MDA）含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）活性；減少缺血再灌注心肌細(xì)胞內(nèi)肌酸激酶(CK)和乳酸脫氫酶(LDH)的釋放；降低心肌缺血再灌注誘發(fā)的ST-T段的抬高丹紅注射液的作用機(jī)制/藥理作用[4]研究單位：華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院[5]研究單位：北京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院；蘭州軍區(qū)總醫(yī)院；陜西中醫(yī)學(xué)院63DPPH分光光度法測(cè)定丹紅注射液清除DPPH自由基的能力，有較低的IC50值，IC50為1:129.12mL/mL（0.95mMDPPH），說明丹紅注射液具有較強(qiáng)的抗氧化能力。Figure1.Dose-responsecurveofDPPHfreeradicalinhibitionbyDHIwithdifferentdilutions.圖1

丹紅注射液清除DPPH自由能力的量效曲線1.DPPH分光光度法測(cè)定丹紅有較強(qiáng)的抗氧化能力結(jié)果1：3.LC-MS法檢測(cè)體內(nèi)發(fā)揮藥理作用的活性成分藥物中抗氧化成分：1胞苷2尿苷3腺苷4苯丙氨酸5

5-羥甲基糠醛6丹參素7原兒茶酸8原兒茶醛9羥基紅花黃色素A10紫丁香苷11咖啡酸12迷迭香酸13紫草酸14丹酚酸B15丹酚酸A16丹酚酸C圖3MRM圖譜：（A）空白血清、（B）丹紅注射液、（C）2min含藥血清(A)給藥后血清中成分：6丹參素7原兒茶酸8原兒茶醛10紫丁香苷11咖啡酸12迷迭香酸13紫草酸14丹酚酸B15丹酚酸A16丹酚酸C采用UPLC-ESI-MS/MS法對(duì)丹紅注射液及經(jīng)尾靜脈注射丹紅注射液后的大鼠血清中的化學(xué)成分進(jìn)行研究，以Vc為陽性對(duì)照，16個(gè)成分中10個(gè)成分顯示明顯的抗氧化活性并能在大鼠血清中暴露，是丹紅注射液發(fā)揮藥理作用的活性成分。結(jié)果3：《丹紅注射液體內(nèi)抗氧化物質(zhì)表征及雙標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量控制》

(2013May;27(5):655-63.doi:10.1002/bmc.2842)劉海濤，王躍飛，Olajide

Olaleye，朱彥

由中國(guó)工程院張伯禮院士指導(dǎo)、天津中醫(yī)藥大學(xué)朱彥教授開展的國(guó)家“十二五”重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)，對(duì)丹紅注射液的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)理進(jìn)行了深入研究。目前取得重大突破，部分成果已發(fā)表在國(guó)際知名期刊。丹紅注射液化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)研究張伯禮院士朱彥：美國(guó)哈佛大學(xué)微生物和分子遺傳學(xué)博士，塔芙茨大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理教授、研究員，省部共建天津現(xiàn)代中藥國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任和天津國(guó)際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院中藥新藥研發(fā)中心主任。Characterizationofinvivoantioxidantconstituentsanddual-standardqualityassessmentofDanhonginjection丹紅注射液化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)研究ω-3脂肪酸主要為二十碳戊烯酸(EPA，C20:5n-3)和二十二碳已烯酸(DHA，C22:6n-3)，二者為海魚油的主要成分，制劑為其乙酯。ω-3脂肪酸制劑降低TG和輕度升高HDL-C,對(duì)TC和LDL-C無影響[123-125]。當(dāng)用量為2-4g/d時(shí)，可使TG下降25%-30%。主要用于高甘油三酯血癥；可以與貝特類合用治療嚴(yán)重高甘油三酯血癥，也可與他汀類合用治療混合型高脂血癥。ω-3多烯不飽和脂肪酸的心血管保護(hù)機(jī)制改善血脂譜－↓VLDL-C分泌，↓血TG（20－50％），↑HDL-C抗心律失常－預(yù)防房顫、預(yù)防ICD后心律失常、MI后猝死抑制血小板聚集－替換血小板膜的花生四烯酸穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊－抑制炎癥、加強(qiáng)纖維帽降低血壓－改善內(nèi)皮功能和動(dòng)脈順應(yīng)性(2.6/1.2)減慢心率－微弱，平均1.6bpmω-3脂肪酸不良反應(yīng)不常見，約有2%～3%服藥后出現(xiàn)消化道癥狀如惡心、消化不良、腹脹、便秘；少數(shù)病例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶或CK輕度升高，偶見出血傾向。有研究表明，每日劑量高至3克時(shí),臨床上無明顯不良反應(yīng)。與他汀類或其他降脂藥合用時(shí)無不良的藥物相互作用。ω-3脂肪酸制劑(多烯酸乙酯)中的EPA+DHA含量應(yīng)大于85%，否則達(dá)不到臨床調(diào)脂效果。常用劑量為,0.5~1g,3次/d。調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用3步遞增法難以逾越的他汀“6原則”他汀的起始劑量1st2nd3rd劑量加倍LDL-C的降幅%5-6%5-6%5-6%BaysHetal.ExpertOpinPharmacother2003;4:779-90.他汀類藥物劑量加倍1次LDL-C的降幅僅增加5%-6%1.他汀類與依折麥布聯(lián)合應(yīng)用依折麥布與低劑量他汀聯(lián)合治療使降脂療效大大提高，但無大劑量他汀發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。10mg/d依折麥布與10mg/d阿托伐他汀或辛伐他汀聯(lián)合應(yīng)用，其降低LDL-C的作用與80mg/d阿托伐他汀或辛伐他汀相當(dāng)，降脂達(dá)標(biāo)率由單用他汀的19%提高到72%。依折麥布副作用小，合用并不增加肝臟毒性、肌病和橫紋肌溶解等不良反應(yīng)，且耐受性好。因此，在大劑量他汀仍不能達(dá)標(biāo)時(shí)，加用依折麥布為當(dāng)前的最佳選擇。2.他汀類與貝特類聯(lián)合應(yīng)用適用于混合型高脂血癥患者，目的為使TC、LDL-C和TG的水平明顯降低，HDL-C的水平明顯升高。尤其是致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常，可明顯改善糖尿病和代謝綜合征時(shí)的血脂異常譜。由于兩類藥物均有潛在損傷肝功能、發(fā)生肌炎和肌病的危險(xiǎn)，合用時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生的可能性增多，故應(yīng)高度重視其安全性。開始合用時(shí)宜都用小劑量，晨服貝特類，晚服他汀類。密切監(jiān)測(cè)有無肌痛、肌無力等癥狀和肝酶及肌酶，如無不良反應(yīng)，可逐步增加劑量。在老年、女性、肝腎疾病、甲狀腺機(jī)能減退的患者慎用他汀類和貝特類聯(lián)合治療。2.他汀類與貝特類聯(lián)合應(yīng)用盡量避免與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、抗真菌藥物、環(huán)孢素、HIV蛋白酶抑制劑、地爾硫卓、胺碘酮等藥物合用。注意與他汀類合用時(shí)，吉非貝齊比其他貝特發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性相對(duì)較多。貝特類藥中，吉非貝齊與他汀類合用發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性相對(duì)較多，但其他貝特類如非諾貝特與他汀類合用時(shí)，發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性較少。他汀類與貝