常見抗真菌藥物的特點

常見抗真菌藥物的特點第一頁，共二十八頁，2022年，8月28日真菌之美白念隱球菌曲霉菌毛霉菌第二頁，共二十八頁，2022年，8月28日罌粟雖美，萬惡所歸

毒蕈尤麗，害人之器第三頁，共二十八頁，2022年，8月28日常用抗深部真菌感染藥物種類抗真菌藥物

棘白菌素類卡泊芬凈、米卡芬凈多烯類兩性霉素B及其脂質(zhì)體三唑類氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑第四頁，共二十八頁，2022年，8月28日各種抗真菌藥物的抗菌譜真菌兩性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈白念SSSSSS熱帶念SSSSSS近平滑念SSSSS(偶有耐藥）S光滑念S-ISDD-RSDD-RSDD-RSS克柔念S-IRSDD-RSSS葡萄牙念S-RSSSSS隱球菌SSSSRR組織胞漿菌SRSSRR煙曲霉SRSSSS黃曲霉SRSSSS黑曲霉SRSSSS土曲霉RRSSSS毛霉菌SRRRRR鐮刀菌sRRSRR足放線菌RRRSRR肺孢子菌----??第五頁，共二十八頁，2022年，8月28日抗真菌藥物對念珠菌的敏感性I中度敏感；S敏感；R耐藥；S-DD劑量依賴性敏感a偶見對棘白菌素類耐藥的近平滑念珠菌IDSA指南解讀ClinicalInfectiousDiseases2009;48:512第六頁，共二十八頁，2022年，8月28日幾乎所有的念珠菌對伏立康唑敏感PfallerMAetalJClinMicrobiol.2003;41:1440-1446.白色念珠菌(n=916)光滑念珠菌(n=235)近平滑念珠菌(n=198)熱帶念珠菌(n=150)克柔念珠菌(n=43)葡萄牙念珠菌(n=24)99%93%100%100%100%100%2001年全球61個研究中心1586株血液和其它正常無菌部位的體液中分離的念珠菌的研究資料(ARTEMIS研究)顯示伏立康唑濃度<1g/mL時抑制的菌株數(shù)百分比(%)020406080100第七頁，共二十八頁，2022年，8月28日氟康唑耐藥念珠菌對伏立康唑的敏感性02040608010057%0%79%13%0%57%98%2%2%白色念珠菌(n=85)光滑念珠菌(n=78)克柔念珠菌(n=60)伏立康唑*伊曲康唑*兩性霉素B?敏感率(%)?PfallerMAetal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46(6):1723-1727.第八頁，共二十八頁，2022年，8月28日MIC90(g/mL)所有的曲霉菌對伏立康唑均敏感HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.第九頁，共二十八頁，2022年，8月28日侵襲性曲霉菌病全球?qū)φ昭芯縃erbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.伏立康唑組兩性霉素B組P

=0.02*研究的天數(shù)71%58%生存率(%)100806040200014284256708413%的絕對生存益處第十頁，共二十八頁，2022年，8月28日常用抗深部真菌感染藥物種類抗真菌藥物

作用位點觀念棘白菌素類卡泊芬凈、米卡芬凈細(xì)胞壁人沒有細(xì)胞璧，因此安全性良好多烯類兩性霉素B細(xì)胞膜人也有細(xì)胞膜，因此安全性不佳三唑類伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑細(xì)胞膜人也有細(xì)胞膜，因此安全性不佳上述觀點是否正確？第十一頁，共二十八頁，2022年，8月28日棘白菌素類卡泊芬凈米卡芬凈第十二頁，共二十八頁，2022年，8月28日卡泊芬凈等棘白菌素的作用位點不在細(xì)胞璧，而是細(xì)胞膜上鑲嵌的?(1,3)-D-葡聚糖合成酶人體內(nèi)不含?(1,3)-D-葡聚糖合成酶，棘白菌素從抗真菌作用機(jī)制上說是安全的，其不良反應(yīng)與其它因素有關(guān)。第十三頁，共二十八頁，2022年，8月28日兩性霉素B的作用位點：真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇它直接結(jié)合并破壞麥角固醇，導(dǎo)致細(xì)胞膜穿孔破裂，由于兩性霉素B對麥角固醇和人體細(xì)胞膜膽固醇的區(qū)分能力較差，導(dǎo)致也會部分和膽固醇結(jié)合，而兩性霉素B在腎臟濃度最高，因此導(dǎo)致腎毒性顯著。第十四頁，共二十八頁，2022年，8月28日伏立康唑的作用位點不在細(xì)胞膜，而是細(xì)胞內(nèi)麥角固醇合成路徑上的14-α-固醇去甲基酶人體內(nèi)不含14-α-固醇去甲基酶（細(xì)胞色素P450酶），伏立康唑從抗真菌作用機(jī)制上說是安全的，其不良反應(yīng)與其它因素有關(guān)。第十五頁，共二十八頁，2022年，8月28日抗真菌藥物

作用位點結(jié)論卡泊芬凈米卡芬凈細(xì)胞膜：?(1,3)葡聚糖合成酶（合成細(xì)胞壁重要成分?(1,3)葡聚糖）人體無?(1,3)葡聚糖合成酶，抗真菌機(jī)制本身無安全性問題兩性霉素B細(xì)胞膜：麥角固醇人體細(xì)胞膜上有膽固醇，兩性霉素B對真菌固醇和膽固醇的鑒別力較差，抗真菌機(jī)制存在一定安全性問題伏立康唑氟康唑伊曲康唑細(xì)胞內(nèi)：細(xì)胞膜重要成分麥角固醇合成路徑上的14-α-固醇去甲基酶人體無14-α-固醇去甲基酶，抗真菌機(jī)制本身無安全性問題伏立康唑的抗真菌作用位點與安全性第十六頁，共二十八頁，2022年，8月28日作用機(jī)制與抗真菌活性抗真菌作用位點與抗真菌活性

為什么棘白菌素類對曲霉菌的抗菌活性相對較弱？

第十七頁，共二十八頁，2022年，8月28日卡泊芬凈對曲霉菌的作用機(jī)制卡泊芬凈通過抑制真菌細(xì)胞壁重要成分1,3-β-D-葡聚糖的合成發(fā)揮抗菌作用在曲霉菌中，1,3-β-D-葡聚糖主要存在于生長活躍的菌絲尖端和分枝處1Douglas等學(xué)者2研究證實，卡泊芬凈優(yōu)先破壞煙曲霉菌絲結(jié)構(gòu)的頂端細(xì)胞和分支接合處細(xì)胞，而菌絲結(jié)構(gòu)中其它細(xì)胞仍保持活力卡泊芬凈的上述機(jī)制可降低菌絲對血管的侵襲性，但不能降低真菌總負(fù)荷1Bowmanetal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46(9):3001–3012Abstr.40thIntersci.Conf.Antimicrob.AgentsChemother.,abstr.1683,2000第十八頁，共二十八頁，2022年，8月28日卡泊芬凈對曲霉菌的作用：動物試驗本研究顯示在肺曲霉病兔肺中曲霉菌絲的清除情況，圖A顯示兔肺組織中無藥物作用時的曲霉菌絲情況；圖B顯示1倍濃度的卡泊芬凈作用下，曲霉菌絲出現(xiàn)斷裂；圖C為3倍濃度的卡泊芬凈作用下的情況；圖D是6倍濃度的卡泊芬凈作用下，曲霉菌絲斷裂成較短的片段，尖端被破壞后形成空泡；圖E為圖D的放大圖；圖F是1mg/kg/天的兩性霉素B作用下，曲霉菌完全消失。1361.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Jan.2002,p.12–23第十九頁，共二十八頁，2022年，8月28日321684210.50.250.130.060.03No卡泊芬凈(μg/mL)MEC卡泊芬凈對曲霉菌沒有最低抑菌濃度（MIC），而是用最低有效濃度（MEC）來表示，達(dá)到MEC時，菌絲尖端和分支處的結(jié)構(gòu)開始改變；但無論濃度多高，都無法降低曲霉菌總負(fù)荷，藥物濃度超過MEC的試管中可見的顆粒即曲霉菌絲斷裂后的片段Kurtzetal.AntimicrobAgentsChemother.1994;38(7):1480–1489.卡泊芬凈對曲霉菌的作用-微量肉湯稀釋法第二十頁，共二十八頁，2022年，8月28日卡泊芬凈對曲霉菌的作用-E-test法伏立康唑伊曲康唑卡泊芬凈E-test法同樣可觀察到與卡泊芬凈作用機(jī)制相符的現(xiàn)象第二十一頁，共二十八頁，2022年，8月28日化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗真菌活性化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗真菌活性

為什么伏立康唑的體外抗真菌活性優(yōu)于伊曲康唑？

第二十二頁，共二十八頁，2022年，8月28日*三唑類藥物抗真菌作用位點是14-α-固醇去甲基酶，伏立康唑加入甲基(CH3)：對曲霉菌靶酶的親和力顯著增強(qiáng)嘧啶環(huán)：對曲霉菌和白色念珠菌靶酶的作用提高100倍嘧啶環(huán)上加入一個氟(F)原子：提高在人體內(nèi)的抗真菌活性伏立康唑獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)

伏立康唑王汝龍，三唑類抗深部真菌藥的臨床藥學(xué)進(jìn)展，臨床藥物治療雜志2007年第5卷第1期123氟康唑第二十三頁，共二十八頁，2022年，8月28日伏立康唑、伊曲康唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)

Voriconazole伏立康唑(分子量:349.3)Itraconazole伊曲康唑(分子量:705.6)三唑環(huán)：抗真菌作用關(guān)鍵部位鹵代苯基：氟(F)取代苯基的抗菌活性高于氯(Cl)取代苯基親脂集團(tuán)：使伊曲康唑具有高度脂溶性，無抗真菌作用王汝龍，三唑類抗深部真菌藥的臨床藥學(xué)進(jìn)展

，臨床藥物治療雜志2007年第5卷第1期第二十四頁，共二十八頁，2022年，8月28日第39版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南)

—體外抗菌活性（曲霉菌和其它霉菌）

-無活性；±可能有活性；+有活性，作三線用藥（至少臨床有效）++有活性，二線用藥(臨床作用稍差）；+++有活性，一線用藥（臨床常常有效）微生物抗真菌藥物伊曲康唑伏立康唑棘白菌素類兩性霉素B煙曲霉+++++++++黃曲霉+++++++++(MIC高)土曲霉+++++++-鐮刀菌屬±++-++(脂質(zhì)劑型)足放線病菌：尖端賽多孢子菌-+++±±足放線病菌：多育賽多孢子菌-±-±在上述藥物中，伏立康唑?qū)η咕鷵碛凶顝?qiáng)的體外抗菌活性第二十五頁，共二十八頁，2022年，8月28日第39版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南)

—體外抗菌活性（念珠菌和隱球菌）微生物抗真菌藥物氟康唑伊曲康唑伏立康唑棘白菌素類兩性霉素B白色念珠菌+++++++++++++++光滑念珠菌±±++++++熱帶念珠菌+++++++++++++++近平滑念珠菌+++++++++++(MIC高)+++克柔念珠菌-++++++++季也蒙念珠菌+++++++++++(MIC高)++葡萄牙念珠菌++++++++新型隱球菌+++++++-+++

-無活性；±可能有活性；+有活性，作三線用藥（至少臨床有效）++有活性，二線用藥(臨床作用稍差）；+++有活性，一線用藥（臨床常常有效）伏立康唑?qū)饣?、克柔、葡萄牙念珠菌以及新型隱球菌的體外抗菌活性優(yōu)于伊曲康唑，對近平滑、季也蒙念珠菌的體外活性優(yōu)于棘白菌素類，而棘白菌素類對