中藥藥劑學(xué)-中藥注射劑的不良反應(yīng)及安全防范課件

2016年5月8日中藥注射劑的不良反應(yīng)及安全防范

內(nèi)容提綱一典型的中藥注射劑不良反應(yīng)/事件

七中藥注射劑的分類

二三四五六八九十十一十二中藥注射劑的重要地位

中藥注射劑的發(fā)展簡史

中藥注射劑的定義

中藥注射劑的特點

中藥注射劑的應(yīng)用

中藥注射劑的給藥途徑

區(qū)分中藥注射劑的不良反應(yīng)/事件

不良反應(yīng)/事件的安全防范中藥注射劑臨床技術(shù)規(guī)范

中藥注射劑說明書與安全性

一、典型的中藥注射劑不良反應(yīng)/事件

2006-2012年我國中藥注射劑市場規(guī)模增長情況（單位：億元，%）數(shù)據(jù)來源：前瞻產(chǎn)業(yè)●治療心腦血管疾病●抗腫瘤●抗染性中藥注射劑在中藥各劑型采購金額中所占的比例2008年我國九大城市調(diào)查表明（北京、廣州、南京、沈陽、鄭州、成都、重慶、西安、哈爾濱），在醫(yī)院采購中注射劑的采購金額居中藥類第一位

治療心腦血管疾病抗感染抗腫瘤中藥注射劑在臨床主要應(yīng)用典型中藥注射劑不良反應(yīng)/事件●2005年：葛根素注射液●2006年：魚腥草注射液●2008年：刺五加注射液●

2009年：雙黃連注射液●2009年：清開靈注射液●2012年：脈絡(luò)寧注射液●2012年：喜炎平注射液…………典型中藥注射劑不良反應(yīng)/事件典型中藥注射劑不良反應(yīng)/事件典型中藥注射劑不良反應(yīng)/事件典型中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的原因二、中藥注射劑的重要地位歷版的《中國藥典》收錄中藥注射劑情況1953版《中國藥典》：未收載1963版《中國藥典》：洋地黃毒甙作為西藥收載1977版《中國藥典》：收載注射劑23種，丁公藤注射液、丹參注射液、毛冬青注射液1985版《中國藥典》：鹽酸麻黃堿注射液1990版《中國藥典》：刪除所有中藥注射劑1995版《中國藥典》：止喘靈注射劑、雙黃連粉針劑2000版《中國藥典》：收載止喘靈、雙黃連（凍干）粉針2005版《中國藥典》：止喘靈、燈盞細(xì)辛、注射用雙黃連、清開靈注射液2010版《中國藥典》：止喘靈、燈盞細(xì)辛、注射用雙黃連、注射用燈盞花素、清開靈2015版《中國藥典》：燈盞細(xì)辛、注射用雙黃連、注射用燈盞花素、清開靈學(xué)界經(jīng)年爭議、百億市場潛行、中藥注射劑、生死待重估南方周末記者蔣昕捷特約撰稿趙盼盼

2013-09-06

規(guī)范中藥注射劑研發(fā)的重要文件2000：關(guān)于印發(fā)《中藥注射劑指紋圖譜研究的技術(shù)要求（暫行）》的通知2007：關(guān)于印發(fā)《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》的通知2009：關(guān)于做好《中藥注射劑安全再評價工作》的通知2010：中藥注射劑安全性再評價生產(chǎn)工藝評價等7個文件三、中藥注射劑的發(fā)展簡史管理規(guī)范時期刺五加第一個大劑量IV雙黃連第一個粉針劑探索時期2mL注射液肌肉注射1980年之前小劑量、肌注管理規(guī)范時期刺五加第一個大劑量IV雙黃連第一個粉針劑1980——2000大劑量、靜注2000——至今單體化制備單體時期有效單體做注射劑四、中藥注射劑的定義中藥注射劑的定義以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或復(fù)方中藥中提取有效物質(zhì)制成的注射液《中藥藥劑學(xué)》以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或天然藥物中提取的有效物質(zhì)制成的無菌溶液、混懸液或臨用前配制溶液的滅菌粉末等供注入人體內(nèi)的制劑《中藥注射劑學(xué)》原料藥物與適宜的輔料制成的專供注入人體內(nèi)的無菌制劑，包括注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液等

2015版《中國藥典》藥效迅速作用可靠劑量準(zhǔn)確療效高避免口服給藥的局限性定向給藥定位給藥使用不便順應(yīng)性差中藥注射劑特點成本較高價格較貴六、中藥注射劑的應(yīng)用中藥注射劑臨床應(yīng)用用于中醫(yī)急癥的治療用于治療心血管疾病用于治療呼吸系統(tǒng)疾病用于防治腫瘤用于重大急性傳染病的防治抗休克作用：生脈注射液用于輕、中度休克療效確切，而對重度休克一般先用西藥升壓，然后再以生脈注射液維持血壓較好強心作用：生脈注射液能促使心排出量增加，使血循環(huán)趨于正常，不增加心肌耗氧量。如風(fēng)濕性心臟病合并心衰，患者常服洋地黃制劑，此時應(yīng)用生脈注射液，改善了心臟功能，又不會引起或加重洋地黃中毒降低顱內(nèi)壓：腦出血并發(fā)腦疝，循環(huán)衰竭，血壓下降，危急之時用西藥會使血壓突然升高，而加重腦水腫，生脈注射液可提高患者體內(nèi)超氧化物歧化酶的含量，保護(hù)血腦屏障，改善腦血屏障減輕腦水腫(一).治療中醫(yī)急癥治療心律失常：如參附注射液對心律具有雙向調(diào)節(jié)作用，既能治療快速心律失常，也能治療慢性心律失常。治療高血壓：黃芪注射液在改善高血壓病患者臨床癥狀、減少并發(fā)癥、保護(hù)靶器官方面具有獨特的優(yōu)勢。治療慢性心功能不全：香丹注射液含丹參、降香，具有活血化瘀、理氣開竅的功能，有擴張血管、增加冠脈血流量的作用，適用于慢性心力衰竭中醫(yī)辯證為血瘀型者。治療病毒性心肌炎：黃芪注射液被廣泛用于治療病毒性心肌炎治療冠心?。簭?fù)方丹參注射液、川芎嗪注射液、紅花注射液都具有擴張血管、改善血液流變學(xué)等作用，廣泛用于冠心病心絞痛的治療(二).治療心血管疾病(三).治療呼吸系統(tǒng)疾病中藥注射劑的優(yōu)勢（與抗生素相比較）

◆不產(chǎn)生耐藥菌株

◆同時具有抗病毒和抗菌雙重作用

◆療效確切

◆作用迅速◆抗菌范圍廣◆副作用少中藥注射劑的優(yōu)勢（與化療藥相比較）

◆

價格便宜

◆

減少骨髓抑制

◆

降低消化道反應(yīng)不良反應(yīng)

◆

提高患者的生存質(zhì)量(四).治療腫瘤(五).用于重大急性傳染病的防治可改善癥狀促進(jìn)炎癥吸收防治肺間質(zhì)纖維化有效縮短患者住院時間減少后遺癥和并發(fā)癥中華中醫(yī)藥學(xué)學(xué)會修訂的《傳染性非典型性肺炎中醫(yī)診療指南》●早期治療：清熱解毒類中藥注射劑（清開靈注射液等）●中期和重癥：活血化瘀類中藥注射劑（丹參注射液等）●各期正氣虧虛患者：扶正類中藥注射劑（參麥注射液）傳染性非典型肺炎（SARS）七、中藥注射劑的分類

中藥注射劑分類按功效分類按分散系統(tǒng)分類按處方組成分類◆補益類：是指具有補益作用，用于各類虛證的中藥注射劑。如參麥注射液、生脈注射液、黃芪注射液、參芪扶正注射液、人參糖肽注射液等?！艋钛悾菏侵敢酝ɡ}、消散瘀血為主要作用，主要用于心、腦血管疾病的中藥注射劑。如丹參注射液、燈盞花素注射液、血栓通注射液等?！趄?qū)風(fēng)濕類：是指以祛除風(fēng)寒濕邪、治療風(fēng)濕痹癥為主要作用的一類主要用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的中藥注射劑。如當(dāng)歸寄生注射液、丁公藤注射液等。◆抗腫瘤類：中藥注射劑對腫瘤的治療側(cè)重于抑制腫瘤生長和提高機體免疫力兩方面，主要用于放化療的減毒增效，作為抗癌的輔助治療藥物，提高患者生存質(zhì)量。如蟾酥注射液、鴉膽子油乳注射液、香菇多糖注射液等?！羟鍩犷悾壕哂星鍩峤舛竟πУ闹兴幾⑸鋭┱级鄶?shù)，多用于抗細(xì)菌和病毒感染，用于耐西藥的細(xì)菌及病毒感染、不耐受抗生素的患者群體。如雙黃連注射液、茵梔黃注射液、柴胡注射液、桑姜感冒注射液等?！羝渌悾褐委熎つw病的驅(qū)蟲斑鳩菊注射液、治療痔的消痔靈注射液；治療咳嗽氣喘的止喘靈注射液；治療子宮收縮的益母草注射液?！糁兴巵碓吹幕瘜W(xué)藥物類：最初從中藥中提取分離、現(xiàn)已人工合成的單體為主要成分的注射劑，如葛根素注射液、穿琥寧注射液、丹皮酚注射液等。(一).按功效分類◆溶液型注射劑：以水或復(fù)合溶劑制成的注射液。內(nèi)含易溶于水或復(fù)合溶劑（如水溶液中加入一定比例的乙醇、丙二醇、甘油等溶劑），而且在該溶劑體系中有穩(wěn)定性較好的中藥有效提取物質(zhì)，如柴胡注射液、板藍(lán)根注射液等?！羧閯┬妥⑸鋭簩⒅参镉停ɑ蚱渌腿苄运幬铮⑷榛瘎┖妥⑸溆盟?jīng)乳化制成的O/W（油/水）型、供人體注射的注射液。此類為近20年出現(xiàn)的新劑型，多用于靜脈注射，如鴉膽子油乳注射液、康萊特注射液等?！艋鞈倚妥⑸鋭簩⒉蝗苄怨腆w藥物分散于液體溶劑中制成的注射劑。內(nèi)含有效成分為水難溶性藥物或者注射后要求延長藥效時間的藥物。這類注射劑臨床應(yīng)用較少，一般僅供肌內(nèi)注射或局部注射?！糇⑸溆脺缇坩槪核追Q“粉針”，系將供注射用的滅菌粉狀藥物裝入安瓿或其他適宜容器中，或?qū)o菌溶液裝入安瓿或其他容器中經(jīng)冷凍干燥法制得無菌粉末，使用之前用適當(dāng)?shù)娜軇┤芙饣蚧鞈业闹苿?。某些藥物穩(wěn)定性較差，制成溶液后易分解變質(zhì)，為了保持穩(wěn)定亦制成注射用粉針劑。如：注射用紅花黃色素、注射用血塞通凍干粉。(二).按分散系統(tǒng)分類◆單方類：指單方即單味中藥制成的注射劑，即有效成分明確、療效確切

1.有效部位：如葛根素注射液、燈盞花素注射液、銀杏葉提取物注射液

2.以原植物提取制成：如板藍(lán)根注射液、益母草注射液、丹參注射液◆復(fù)方類：是指以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，按照君、臣、佐、使配伍組成的復(fù)方為來源，通過現(xiàn)代制備工藝制備的注射劑。復(fù)方中藥注射劑多是在傳統(tǒng)經(jīng)方、驗方基礎(chǔ)上改制而成。如：清開靈注射液、脈絡(luò)寧注射液(三).按處方組成分類八、中藥注射劑的給藥途徑中藥注射劑給藥途徑肌肉注射靜脈注射穴位注射局部注射皮下注射腱鞘注射1.肌肉注射■

上臂三角肌■

臀肌●柴胡注射液2.靜脈注射■

靜脈推注■

靜脈滴注●丹參注射液●脈絡(luò)寧注射液

3.穴位注射■

肌肉勞損■

關(guān)節(jié)疼痛●當(dāng)歸寄生注射液4.局部注射■

痔核內(nèi)注射消痔靈注射液：肛門鏡下內(nèi)痔局部注射5.皮下注射■

鹿茸精注射液：皮下或肌肉注射6.腱鞘注射■

復(fù)方當(dāng)歸注射液九、正確區(qū)分中藥注射劑的不良反應(yīng)/事件中藥注射劑的不良反應(yīng)（adversedrugreaction,ADR）合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。包括：副作用、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)不包括因藥物濫用、超量誤用、不按規(guī)定方法使用及中藥注射劑本身質(zhì)量問題等情況下所引起的有害反應(yīng)。因此，由于誤用、不合理用藥、藥物質(zhì)量問題導(dǎo)致的不良事件，不能稱為中藥注射劑的不良反應(yīng)。中藥注射劑的不良事件（adversedrugevent,ADE）是指藥物治療過程中出現(xiàn)的任何有害的懷疑與藥品有關(guān)的醫(yī)學(xué)事件。中藥注射劑不良事件是患者或臨床試驗受試者接受中藥注射劑后出現(xiàn)的任何不利的醫(yī)學(xué)事件，但這類事件并非一定與中藥注射劑有因果關(guān)系。中藥注射劑不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)

損害的系統(tǒng)臨床表現(xiàn)皮膚及附件損害局部或全身皮膚潮紅、斑丘疹、蕁麻疹、瘙癢等重度全身性損害全身不適、過敏性休克、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等呼吸系統(tǒng)呼吸困難、氣促、咳嗽、雙肺布滿干濕啰音等循環(huán)系統(tǒng)心慌、心悸、胸前不適、靜脈炎等消化系統(tǒng)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、呃逆等血小板異常為血小板減少等。泌尿系統(tǒng)肉眼血尿、少尿、急性腎功能衰竭等肝膽系統(tǒng)為鞏膜黃染、肝功能改變等神經(jīng)系統(tǒng)煩躁不安、癲癇樣發(fā)作等肌肉及骨骼系統(tǒng)關(guān)節(jié)劇痛、肌肉酸痛、活動困難等中藥注射劑不良反應(yīng)的特點◆普遍性：中藥注射劑均可能發(fā)生不良反應(yīng)，幾乎涉及目前臨床應(yīng)用的所有中藥注射劑品種。但不同品種的不良反應(yīng)/事件程度與發(fā)生率差異性很大，清熱解毒和活血化瘀類中藥注射劑多用于扶正補益類中藥注射劑?！舳鄻有裕褐兴幾⑸鋭┮鸬牟涣挤磻?yīng)可造成多系統(tǒng)、多器官功能損害，涉及心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)，可引起過敏反應(yīng)、過敏性休克、皮膚反應(yīng)、肝臟損害、鉛中毒等不良反應(yīng)?！舨豢深A(yù)知性：目前大多數(shù)中藥注射劑的潛在不良反應(yīng)/事件仍有待系統(tǒng)的臨床藥物流行病學(xué)研究予以發(fā)現(xiàn)。由于中藥成分中能產(chǎn)生過敏反應(yīng)物質(zhì)的不確定性及過敏種類無法通過預(yù)試驗識別，因而中藥注射劑的不良反應(yīng)存在不可預(yù)知性。◆種類不確定性：因為缺乏系統(tǒng)的上市后臨床安全性研究，對許多中藥注射劑現(xiàn)在還不能確切地知道可能會發(fā)生多少種不良反應(yīng)/事件，如復(fù)方丹參注射液有報道的不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)多達(dá)十幾種。由于受藥材質(zhì)量、生產(chǎn)工藝及質(zhì)量檢驗標(biāo)準(zhǔn)等方面的影響，不同批次、廠家的注射劑所發(fā)生的中藥注射劑不良反應(yīng)有差異。◆時間差異性：中藥注射劑不良反應(yīng)/事件發(fā)生時間變動范圍較大。主要集中在用藥后30min內(nèi)中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)/事件的原因制劑因素使用因素患者因素制劑因素使用因素患者因素未辨證施治、改變給藥途徑、溶劑使用不當(dāng)、劑量過大、滴速不適宜中藥材及成分、制備工藝、附加劑、藥理作用質(zhì)量控制個體差異、性別、年齡、病理、營養(yǎng)顏色由黃變紅時，紅花苷、紅花醌含量最高1.制劑因素(1)中藥材及成分紅花甘草甘草甜素：開花前甘草甜素含量為10%開花后為4.5%綠原酸綠原酸：抗菌、抗病毒。高致敏物質(zhì)1.制劑因素(1)中藥材及成分蛋白質(zhì)水牛角（蛋白質(zhì)）異體蛋白，進(jìn)入人體，作為抗原刺激免疫系統(tǒng)，引起變態(tài)反應(yīng)1.制劑因素(2)制備工藝蛋白質(zhì)由靜脈進(jìn)入血液：引起過敏反應(yīng)樹脂鞣質(zhì)變態(tài)反應(yīng)和血細(xì)胞凝集進(jìn)入體內(nèi)，引起臟器損傷◆水提醇沉◆醇提水沉◆蒸餾法◆綜合法1.制劑因素(3)附加劑馬鴻雁,叢英,張明令,等.中藥注射劑中吐溫80用量解析[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2010,6(8):171000mL，1.08g/mL馮文宇,肖順漢,劉明華,等.含吐溫80中藥注射劑對不同動物過敏反應(yīng)[J].瀘州醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2007,30(2):92部分溶血完全溶血1.制劑因素(3)附加劑苯甲醇注射劑溶媒、防腐劑、止痛劑嬰兒腦出血、溶血、低血壓、局部刺激、臀肌攣縮癥1.制劑因素(4)藥理作用局部靜脈反應(yīng)5-羥色胺刺激神經(jīng)末梢的痛覺感受器引起滴注靜脈收縮痙攣而致疼痛，長期刺激導(dǎo)致靜脈非特異性炎癥惡心/納差5-羥色胺作用于腸肌叢引起腸道平滑肌收縮所致心律失常蟾蜍色胺及蟾蜍中極少溶于水的蟾毒配基引起的中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)/事件的原因1.制劑因素(5)質(zhì)量控制：中藥注射劑成分復(fù)雜。其不良反應(yīng)不能簡單的以一個或幾個已知成分的含量來判斷，需要進(jìn)行科學(xué)的實驗設(shè)計和實驗研究。但是由于中藥注射劑在上世紀(jì)后期發(fā)展快，大多數(shù)品種質(zhì)量控制存在一定缺陷。SFDA從2000起重視中藥注射劑的指紋圖譜研究。除了少數(shù)新藥外，多數(shù)中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有待提高。參芪扶正注射指紋圖譜2.使用因素(1)未辨證施治未辨證施治發(fā)燒用清開靈、感染用雙黃連用藥誤區(qū)中藥注射劑使用應(yīng)辨證施治，而非辨病施治辨證施治適用于熱癥發(fā)熱；而不是寒癥發(fā)熱清開靈注射液適用于外感風(fēng)熱/熱毒內(nèi)盛；而非風(fēng)寒型感冒雙黃連注射液(2)擅自改變給藥途徑：擅自把僅供肌注的中藥注射劑改成靜滴使用2.使用因素肌肉注射靜脈注射(3)溶劑使用不當(dāng)：中藥注射劑的說明書中一般都有推薦溶劑及溶劑用量如果不按推薦使用溶劑或溶劑用量少，有可能增加不溶性顆粒2.使用因素0.9%氯化鈉為溶劑5%葡萄糖為溶劑：溶液偏酸性酚酸類成分析出形成不溶性微粒2.使用因素(4)劑量過大一次10~20mL一次30mL(5)滴速：有的中藥注射劑在靜脈滴注過程中，因滴注速度過快，也易引起不良反應(yīng)，如雙黃連注射液。如刺五加注射液輸液速度就不宜過快，成人以40~50滴/min為宜；又如患者在靜脈輸注丹參多酚酸鹽注射液時，滴速過快可致輕度頭痛◆

成人：60~80滴/min◆

兒童：20~40滴/min◆

老幼心肺功能不全：宜慢2.使用因素中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)/事件的原因3.患者因素(1)個體差異：由于遺傳基因和體內(nèi)代謝酶的差異，人類對藥物的反應(yīng)不同，有過敏體質(zhì)的人對多種過敏物質(zhì)敏感，容易造成過敏反應(yīng)(2)性別：女性比男性更易發(fā)生中藥注射劑不良反應(yīng)(3)年齡：兒童、成人和老年人的劑量不同兒童身體未發(fā)育成熟老年人身體功能逐漸衰退，對藥物的耐受能力和代謝能力比成年人差(4)病理：肝功能不全，使用主要經(jīng)過肝臟代謝的藥物易出現(xiàn)ADR。腎功能不全時藥物排泄減慢血藥濃度高易產(chǎn)生ADR(5)營養(yǎng)：營養(yǎng)不良的患者對藥物較敏感，耐受性也差中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)/事件的治療1.過敏反應(yīng)：出現(xiàn)過敏反應(yīng)后應(yīng)停藥，必要時可給予抗過敏藥物，如地塞米松、異丙嗪、馬來酸氯苯那敏、維生素C、葡萄糖酸鈣等。2.皮疹：減慢滴速或立即停止靜滴，并注意觀察皮疹消長情況；使用抗過敏藥物。如非那根（異丙嗪）25mg肌注或苯海拉明20mg加膠性鈣2ml肌注；若情況較嚴(yán)重可口服及外搽抗過敏藥物。3.惡心及嘔吐：減慢滴速，注意觀察，必要時停止輸液；患者惡心嘔吐又吐不出者可用冬青油、驅(qū)風(fēng)油等涂抹雙太陽穴和人中穴，亦可嗅吸檸檬、橙子等水果的香味，以減輕惡心感；患者取半臥位，注意保持其衣物、床鋪清潔，如有沾污及時更換；嘔吐后應(yīng)當(dāng)漱口，保持口腔清潔，以免誘發(fā)惡心嘔吐；使用止吐藥，如胃復(fù)安（甲氧氯普胺）10mg肌注。4.疼痛：針刺樣疼痛與靜滴10%氯化鉀所出現(xiàn)的疼痛相似，一般在調(diào)慢滴速后可以緩解。在調(diào)慢滴速后不能緩解者，可以一邊靜滴一邊用熱水袋（或熱毛巾）熱敷痛處，基本可緩解。中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)/事件的治療5.發(fā)熱：減慢滴速或停止靜滴；給予抗過敏藥物和退熱藥，如非那根（異丙嗪）25mg肌注，高熱者給予柴胡注射液4ml肌注；物理降溫，如冰敷頭部、雙腋窩，如經(jīng)上述處理仍未能降溫，可行酒精擦浴幫助降溫；如患者出現(xiàn)惡寒發(fā)熱、寒熱往來的癥狀，應(yīng)在惡寒時適當(dāng)增加衣被，注意保暖，發(fā)熱較甚時則不宜用冰敷、擦浴等物理降溫法，可用發(fā)汗法幫助退熱；患者多飲水，飲食以清淡、易消化的半流質(zhì)為主，并輔以新鮮水果；中藥湯劑宜溫服，通過發(fā)汗以助退熱。6.靜脈炎：減慢滴速，注意觀察，如癥狀未能緩解，可換藥，待癥狀緩解后再行輸入該中藥注射劑或更換肢體重新注射；抬高患肢，局部用熱水袋熱敷，或熱毛巾濕敷；可用中成藥外敷。7.過敏性休克：立即給患者吸氧，并將腎上腺素0.5~1mg皮下或者靜脈推注，必要時可重復(fù)多次使用，同時給予糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、血管活性藥及擴容劑等。8.呼吸及心跳停止：立刻進(jìn)行人工呼吸、胸外心臟按壓、靜脈給藥等心肺復(fù)蘇術(shù)。十、不良反應(yīng)/事件的安全防范中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的安全防范(一).宏觀調(diào)控與政策層面

嚴(yán)把立項關(guān)：審慎開發(fā)大處方加強中藥注射劑上市前的臨床研究和審批管理規(guī)范說明書內(nèi)容加強上市后的再評價1.采用GAP基地藥材或固定藥材產(chǎn)地(二).制劑因素田大力,等.參附注射液風(fēng)險控制體系構(gòu)建.中國中藥雜志,2012,37(18):2814人參、附子的原料基地，通過國家GAP認(rèn)證不良反應(yīng)/不良事件的累計發(fā)生率僅為0.106%中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的安全防范(二).制劑因素2.采用新制備工藝超濾工藝技術(shù)是以多孔性半透膜為過濾介質(zhì)，常溫下依靠施壓和流速，使提取液流經(jīng)膜面而使高分子雜質(zhì)被截留，達(dá)到除去雜質(zhì)、提高藥液澄明度的一種膜分離技術(shù)，在中藥注射劑的生產(chǎn)工藝中已經(jīng)應(yīng)用了20多年。與通常精制工藝方法相比，超濾具有明顯的優(yōu)點：①不需加熱，熱敏性物質(zhì)不易被破壞，比冷凍干燥或蒸發(fā)所需能源少；②不需添加化學(xué)試劑，產(chǎn)品回收時不發(fā)生鹽沉或溶劑蒸發(fā)時的化學(xué)變化；③能有效濾除溶液中的各種微粒、膠體、細(xì)菌、熱原和大分子溶質(zhì)；④破壞有效成分少、能量消耗少、工藝流程短。一般說來，超濾膜的孔徑范圍大體在5～1000nm，可截留粒徑半徑范圍為1～20nm，相當(dāng)于分子量為300～300000的各種蛋白質(zhì)和高分子化合物，也可以截留相應(yīng)粒徑的膠體微粒。用分子量截留值在10000～30000的超濾膜基本上可以保證有效成分的通過，而將分子量數(shù)萬至數(shù)百萬的雜質(zhì)和熱原阻截，可達(dá)到除去雜質(zhì)、保留有效成分的目的。中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的安全防范(二).制劑因素3.提高質(zhì)量控制手段

建立多維指紋圖譜，多維指紋圖譜通常采用色譜-質(zhì)譜聯(lián)用如液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS），可獲得多信息相互佐證的多維指紋圖譜，從而更能有效地判斷及控制中藥質(zhì)量。因此，色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)是建立中藥指紋圖譜的一項強有力的工具。以LC-MS和氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（GC-MS）為典型代表的色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)以廣泛應(yīng)用于中藥化學(xué)成分分析和中藥質(zhì)量控制研究(二).制劑因素4.采用嚴(yán)格的質(zhì)量控制項目性狀、鑒別、檢查（pH、蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、樹脂、草酸鹽、K+、熱原異常毒性、溶血與凝聚等)、含量測定（野黃芩苷、總咖啡酸酯）燈盞細(xì)辛注射液性狀、鑒別、指紋圖譜、檢查（pH、蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、樹脂、草酸鹽、K+、重金屬、砷鹽、無菌、熱原、溶血與凝聚等)、含量測定（金銀花-綠原酸，黃芩-黃芩苷、連翹-連翹苷）注射用雙黃連凍干性狀、鑒別、指紋圖譜、檢查（山銀花、溶液顏色、pH、幟灼殘渣、總固體、有關(guān)物質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹脂、草酸鹽、重金屬、異常毒性、過敏反應(yīng)、熱原、溶血與凝聚等)、含量測定（膽酸、豬去氧膽酸、梔子、黃芩苷、總氮量）清開靈注射液中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的安全防范(三).使用因素1.辨證施治◆中醫(yī)認(rèn)識和治療疾病，既辨病又辨證，病與證之間的關(guān)系是相互聯(lián)系而又相互獨立存在的，只有將辨病與辯證結(jié)合起來，才能提出正確的治療方案?！魝鹘y(tǒng)中醫(yī)診治疾病講究的是辯證論治，其精髓所在是注重區(qū)分“證”的性質(zhì)，分辨清“證”的寒、熱、虛、實，再施以相應(yīng)的溫?zé)?、寒涼、補益、消瀉藥性的藥物?！糁兴幾⑸鋭┲饕獊碓从诏熜Т_切的中藥經(jīng)典方，利用現(xiàn)在制劑技術(shù)制成的注射劑，既具有注射劑的優(yōu)點，又具有鮮明的中藥藥性及藥效。一方面以現(xiàn)代藥理作用表達(dá)其療效，另一方面體現(xiàn)為傳統(tǒng)中藥的功效。因此，中藥注射劑的使用必須遵循中醫(yī)藥理論指導(dǎo)，做到辨病與辨證的結(jié)合。◆若不辨證用藥，僅按現(xiàn)代藥理學(xué)的理論來使用，不僅影響療效，也可能增加不良事件的風(fēng)險。嚴(yán)格掌握適應(yīng)證如清開靈注射液具陰寒藥性，用于表證有遏制陽氣之弊，故表癥患者，無論表寒、表熱或表里同病，均不能使用清開靈注射液；又如雙黃連藥性寒涼，受涼后發(fā)熱咳嗽或虛寒腹瀉用雙黃連靜滴，也數(shù)錯用。國家ADR監(jiān)測中心調(diào)研顯示：合并使用抗菌藥物的高達(dá)82.79%；合并解熱鎮(zhèn)痛藥的超過25%2.藥物配伍要謹(jǐn)慎**◆中藥注射劑宜單獨使用，說明書上也要求避免與其它藥物混合靜滴，但兩組或兩組以上液體序貫靜滴的情況還較普遍?！舸_實需要兩組或兩組以上液體治療的情況下，需適當(dāng)間隔一定時間，防止兩種藥物在血液中混合而引起不良反應(yīng)。中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的安全防范(三).使用因素3.按說明書選擇適宜的給藥途徑：不能將只能肌內(nèi)注射的進(jìn)行靜脈給藥。凡能口服的避免肌內(nèi)注射，能肌內(nèi)注射用藥的不靜脈用藥4.注意配伍：靜脈滴注中藥注射劑時，注意選用適宜的溶劑，以減少不溶性微粒；并且盡量單獨給藥，減少配伍用藥，不宜與其他中藥注射劑或西藥混合后給藥5.劑量準(zhǔn)確：嚴(yán)格掌握劑量，不可超劑量使用藥品不良反應(yīng)涉及到的劑型分布◆中藥注射劑成分復(fù)雜，應(yīng)根據(jù)理化性質(zhì)選擇不同的溶劑。選用不合理溶劑很容易引起藥物在體內(nèi)外發(fā)生物理化學(xué)變化，常呈現(xiàn)混濁、沉淀、變色或產(chǎn)生氣泡等現(xiàn)象。最主要的原因為混合后pH發(fā)生變化，使有效成分或雜質(zhì)析出?！魺舯K細(xì)辛注射液在酸性條件下，其酚酸類成分可能游離析出，形成沉淀，所以必須用0.9%氯化鈉注射液作為溶液稀釋，而不能用偏酸性的葡萄糖注射液，因此使用中藥注射劑時，必須按照藥品說明書選擇適宜的溶劑稀釋，蘇秀玲.中藥注射劑溶媒的選擇與配伍禁忌.海峽藥學(xué),2015,27(3):213(三).使用因素6.選擇適宜的溶劑靜脈配制中心：專職人員、萬級潔凈密閉、無菌配制(三).使用因素7.凈化配制環(huán)境，加強無菌操作中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的安全防范(三).使用因素8.安瓿的正確鋸割與抽吸操作：鋸痕應(yīng)小于1/4周，并用酒精棉簽消毒，傾斜45°掰開安瓿，可減少玻璃碎屑。在抽液時針頭選用小號，避免使用大號針頭，應(yīng)將針頭置于安瓿中下部，可減少微粒污染。9.膠塞穿刺操作

應(yīng)盡量減少對輸液瓶塞的穿刺次數(shù)針頭不宜過粗垂直穿刺易引入微粒應(yīng)將針頭斜面向上呈60~75度角刺入(三).使用因素(三).使用因素10.皮試試驗黃芪多糖粉針皮試液吸取10mL生理鹽水加至黃芪多糖粉針250mg中，振搖至藥品完全溶解，吸取藥液1mL至500毫升生理鹽水中搖勻。此時藥液濃度為5%，可做皮試液使用結(jié)果皮試部位的反應(yīng)患者感覺陰性無反應(yīng)或皮丘直徑小于3mm不癢可疑風(fēng)團(tuán)直徑3-5mm不癢陽性風(fēng)團(tuán)不明顯，但局部充血伴瘙癢，或風(fēng)團(tuán)直徑大于5mm瘙癢強陽性風(fēng)團(tuán)直徑大于10mm，周圍充血并伴有皮試部位以外的反應(yīng)瘙癢中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的安全防范(三).使用因素11.輸液速度適宜◆輸液速度過快可使循環(huán)血量急劇增加，加重心臟負(fù)荷，引起心力衰竭和肺水腫◆不宜滴注過慢，否則容易發(fā)生水解、氧化、變色、pH改變而導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生◆輸液速度常根據(jù)患者的年齡、病情、藥物性質(zhì)來調(diào)節(jié)

成人：60~80滴/min兒童：20~40滴/min老年人、體弱者、嬰幼兒及患顱腦心肺嚴(yán)重疾病的患者輸液均宜以緩慢的速度中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的安全防范(三).使用因素12.加強監(jiān)護(hù)：使用中藥注射劑的過程中，應(yīng)密切觀察患者的反應(yīng)尤其應(yīng)加強首次使用患者和開始給藥30min內(nèi)的觀察郭海平,等.10種中藥注射劑不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析,中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測,2007中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的安全防范(三).使用因素13.有條件時可使用精密輸液器中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的安全防范(三).使用因素13.有條件時可使用精密輸液器中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的安全防范(四).患者因素1.個體差異◆過敏反應(yīng)占中藥注射劑不良反應(yīng)的2/3之多，因此過敏反應(yīng)的預(yù)防就顯得尤其重要◆醫(yī)護(hù)人員詳細(xì)了解過敏史，包括食物、花粉類及藥物過敏史或家庭過敏史◆對于過敏性體質(zhì)者，過敏反應(yīng)的發(fā)生率高，應(yīng)避免使用中藥注射劑◆曾有對某種中藥注射劑中的成分過敏者，不宜使用含有此種成分的中藥注射劑尤其是花粉類物質(zhì)過敏者，應(yīng)避免使用由花類提取的注射液，如紅花注射液等中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的安全防范(四).患者因素2.特殊人群盡量避免將中藥注射劑用于老年人、體弱者、兒童或肝腎功能不全的患者如果用藥，必須謹(jǐn)慎用藥并密切觀察，一旦發(fā)生過敏反應(yīng)，立即停藥及時處理3.患者狀態(tài)輸液過程中要嚴(yán)格按照藥品說明書規(guī)定控制滴速，密切觀察病人的反應(yīng)尤其是對小兒及老年體弱患者更應(yīng)注意中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的安全防范(五).不良反應(yīng)的呈報◆根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》，藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)獲知或者發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的ADR，應(yīng)當(dāng)通過國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測信息網(wǎng)絡(luò)報告◆不具備在線報告條件的，應(yīng)當(dāng)通過紙質(zhì)報表報所在地ADR監(jiān)測機構(gòu)，由所在地ADR檢測機構(gòu)代為在線報告，在30日內(nèi)報告完畢；有隨訪信息的，應(yīng)當(dāng)及時報告◆同時，還應(yīng)當(dāng)積極配合藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門和ADR監(jiān)測機構(gòu)對

ADR/ADE的調(diào)查并提供調(diào)查所需資料。市級、縣級ADR檢測機構(gòu)應(yīng)當(dāng)在15個工作日內(nèi)，對收到的ADR報告的真實性、完整性和準(zhǔn)確性進(jìn)行審核◆各級ADR監(jiān)測機構(gòu)對收到的ADR報告和監(jiān)測資料進(jìn)行統(tǒng)計和分析，并以適當(dāng)形式反饋。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心根據(jù)對ADR報告和監(jiān)測資料的綜合分析和評價結(jié)果及時發(fā)布ADR警示信息十一、中藥注射劑的臨床技術(shù)規(guī)范中藥注射劑的臨床技術(shù)規(guī)范●《中藥注射劑說明書使用技術(shù)規(guī)范》●

《中藥注射劑臨床合理使用技術(shù)規(guī)范》●

《中藥注射劑聯(lián)合用藥技術(shù)規(guī)范》●《中藥注射劑配液操作技術(shù)規(guī)范》●

《中藥注射劑儲存和保管技術(shù)規(guī)范》●《中藥注射劑兒童用藥技術(shù)規(guī)范》●

《中藥注射劑老年人用藥技術(shù)規(guī)范》十二、中藥注射劑的說明書與安全性中藥、天然藥物處方藥說明書格式內(nèi)