線粒體遺傳病

線粒體遺傳病線粒體DNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與遺傳特征線粒體基因突變與常見線粒體遺傳病核基因突變導(dǎo)致的線粒體病線粒體遺傳病1897年發(fā)現(xiàn)線粒體1963年發(fā)現(xiàn)mtDNA，1981年發(fā)表完整的人線粒體DNA序列。人類線粒體基因組mtDNA

mtDNA為16569bp。它可以由重鏈（H-）的兩個(gè)啟動(dòng)子（IH1,IH2）或輕鏈（L-）的一個(gè)啟動(dòng)子（IL）實(shí)行轉(zhuǎn)錄。所有的啟動(dòng)子和復(fù)制起始因子都位于mtDNA的唯一非編碼區(qū)D-環(huán)。mtDNA編碼22個(gè)線粒體tRNA（mt-tRNA），2個(gè)線粒體rRNA（mt-rRNA）和13個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因（ND1-6;Cytb;COI-III和ATPase6,8）。人類線粒體基因組mtDNA1.每個(gè)細(xì)胞含2～100個(gè)線粒體，每個(gè)線粒體中含有2～10個(gè)環(huán)狀DNA——mitochondrialDNA（mtDNA）,位于內(nèi)膜附近或基質(zhì)中。2.mtDNA為雙鏈環(huán)狀結(jié)構(gòu)，總長度為16

569bp，相當(dāng)于5523個(gè)密碼子。人類線粒體基因組的結(jié)構(gòu)特征3.大部分序列具有編碼功能，共含有37個(gè)基因。編碼2個(gè)rRNA，22個(gè)tRNA和13個(gè)與細(xì)胞氧化磷酸化功能有關(guān)的蛋白質(zhì)。4.線粒體基因DNA分子排列非常緊湊；基因內(nèi)不含插入序列，無內(nèi)含子，少側(cè)翼序列；某些區(qū)域存在基因重疊。核基因組線粒體基因組大小約3.2x109bp16569bpDNA分子數(shù)生殖細(xì)胞：23；體細(xì)胞：46每個(gè)細(xì)胞可達(dá)數(shù)千個(gè)基因數(shù)約25000個(gè)37個(gè)基因密度約40000bp一個(gè)基因450bp一個(gè)基因內(nèi)含子大多基因有沒有編碼DNA約3%約93%遺傳密碼正常密碼AUA:蛋氨酸;TGA:色氨酸;AGA和AGG：終止密碼結(jié)合蛋白組蛋白，核小體非組蛋白沒有組蛋白遺傳模式孟德爾遺傳母體遺傳復(fù)制DNA聚合酶DNA聚合酶轉(zhuǎn)錄每個(gè)基因轉(zhuǎn)錄全線粒體基因組轉(zhuǎn)錄重組同源重組沒有發(fā)現(xiàn)群體水平重組核基因組和線粒體基因組的比較①mtDNA的復(fù)制具半自主性；②線粒體基因組所用的遺傳密碼和通用密碼不同；mtDNA中UGA編碼色氨酸，而非終止信號(hào)。tRNA兼用性較強(qiáng)，僅用22個(gè)tRNA就可識(shí)別多達(dá)48個(gè)密碼子；線粒體DNA的遺傳學(xué)特點(diǎn)③mtDNA為母系遺傳；線粒體DNA的遺傳學(xué)特點(diǎn)④mtDNA的“遺傳瓶頸”效應(yīng)，即在發(fā)育過程中，卵母細(xì)胞中的約10萬個(gè)線粒體減至成熟卵母細(xì)胞的10~100個(gè)。在這一過程中，細(xì)胞選擇性的將帶有特定mtDNA的線粒體從卵母細(xì)胞轉(zhuǎn)移到單個(gè)成熟卵母細(xì)胞，形成遺傳瓶頸；線粒體DNA的遺傳學(xué)特點(diǎn)線粒體遺傳瓶頸⑤mtDNA的閾值效應(yīng)，即突變型與野生型線粒體DNA的比例決定了細(xì)胞是否出現(xiàn)表型異常。同樣，同一線粒體突變在不同個(gè)體導(dǎo)致的癥狀和癥狀的嚴(yán)重程度變化較大；線粒體DNA的遺傳學(xué)特點(diǎn)mtDNA的閾值效應(yīng)⑥突變mtDNA的克隆增殖，即在終末分化細(xì)胞，mtDNA突變有增殖優(yōu)勢；⑦mtDNA的高突變率，即mtDNA的突變率比核DNA高10倍～20倍；線粒體DNA的遺傳學(xué)特點(diǎn)⑧mtDNA拷貝數(shù)的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)，即mtDNA拷貝數(shù)受到有核細(xì)胞和組織特異性調(diào)節(jié)。不同組織、細(xì)胞或同一組織的不同發(fā)育時(shí)期和生理狀況下，mtDNA拷貝數(shù)可以有動(dòng)態(tài)變化。線粒體DNA的遺傳學(xué)特點(diǎn)①點(diǎn)突變：點(diǎn)突變一半以上發(fā)生在線粒體tRNA基因中。典型的線粒體點(diǎn)突變疾病包括MERRF綜合征、MELAS綜合征。②mtDNA重排：mtDNA重排導(dǎo)致從1.3kb到8kb不等大片段的缺失。某些神經(jīng)變性疾病病人的神經(jīng)細(xì)胞中就帶有多個(gè)mtDNA缺失突變。絕大多數(shù)的眼肌病是由缺失突變引起。線粒體基因突變的類型③mtDNA拷貝數(shù)目突變：拷貝數(shù)目突變指mtDNA拷貝數(shù)大大低于正常，這種突變較少，僅見于一些致死性嬰兒呼吸障礙、乳酸中毒或肌肉、肝、腎衰竭的病例。線粒體基因突變的類型典型的首發(fā)癥狀為視物模糊，隨后完全或接近完全的失明。通常是兩眼同時(shí)受累。9種編碼線粒體蛋白的基因（ND1、ND2、CO1、ATP6、CO3、ND4、ND5、ND6、CYTB）中至少有18種錯(cuò)義突變直接或間接地導(dǎo)致該疾病。Leber遺傳性視神經(jīng)?。↙eberhereditaryopticneuropathy,LHON）Leber遺傳性視神經(jīng)?。↙eberhereditaryopticneuropathy,LHON）基因突變：遺傳異質(zhì)性MTND4*G11778A突變約占50%-70%（原發(fā)性突變）；MTND1*G3460A突變約占15%-25%（原發(fā)性突變）。臨床癥狀：2~10歲起病，陣發(fā)性嘔吐、癲癇發(fā)作和中風(fēng)樣發(fā)作、乳酸酸中毒等；其他表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、視神經(jīng)萎縮等，病理表現(xiàn)為肌膜下出現(xiàn)粗糙紅纖維。線粒體腦肌病、伴乳酸酸中毒及中風(fēng)樣

發(fā)作綜合征（MELAS）MTTL1*MELAS3243G突變>80%。堿基突變發(fā)生在兩個(gè)tRNAleu基因中的一個(gè)上。線粒體tRNAleu（UUR）基因內(nèi)3252、3271和3291位點(diǎn)上，以及線粒體tRNAVal（MTTV）基因與COXⅢ（MTCO3）基因突變也導(dǎo)致MELAS綜合征。

表現(xiàn)為進(jìn)行性外部眼肌麻痹和視網(wǎng)膜色素變性。KSS并不表現(xiàn)出特定的母系或核基因遺傳方式?；颊叩木€粒體DNA存在結(jié)構(gòu)上的改變，包括大片段缺失（>1000bp）和DNA復(fù)制異常。大約三分之一的KSS病例與4977bp缺失有關(guān)，并伴隨間隔結(jié)構(gòu)和tRNA基因的缺失。慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹（KSS病）母系遺傳糖尿病伴耳聾綜合征（MIDD）由線粒體DNA（mtDNA）突變引發(fā)的糖尿病約為％。大多數(shù)MIDD先證者都有母系家族糖尿病史，其中60%以上表現(xiàn)為tRNALeu（UUR）A3243G突變，其次為tRNALeu（UUR）的T3264C和T3271C突變。核基因突變引起的遺傳性線粒體疾病這類疾病的分類較為復(fù)雜。這些疾病可以是常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳和X-連鎖遺傳。從機(jī)制上分類，核基因突變導(dǎo)致的線粒體疾病包括mtDNA多片段缺失、線粒體mtDNA缺失、呼吸鏈亞單位異常、線粒體輔助蛋白異常、CoQ合成酶基因異常、鐵代謝異常、線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)異常、線粒體融合異常、線粒體分裂異常和線粒體清除異常等。線粒體基因組與核基因組之間的相互關(guān)系◎1500mitochondrialproteins;◎

74polypeptidesoftheoxidativephosphorylationcomplex;◎

200factorsrequiredforthemaintenanceandexpressionofmtDNAorfortheassemblyofoxidativephosphorylationproteincomplexes.由核基因突變所致的線粒體病舉例線粒體蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷。丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（PHDFA1基因）缺陷。XR。鳥氨酸轉(zhuǎn)氨酶（OAT基因）缺陷，AR。底物轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷。腺嘌呤核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷。機(jī)制基因遺傳模式臨床表型線粒體DNA大片段缺失TPAR線粒體神經(jīng)腸胃腦肌病（MNGIE）ANT1AD進(jìn)行性眼外肌麻痹（PEO）TWINKLEAD,AR進(jìn)行性眼外肌麻痹（PEO）、嬰兒型脊髓小腦萎縮（IOSCA）POLGAD,AR進(jìn)行性眼外肌麻痹（PEO）、SANDO綜合征、帕金森病線粒體DNA缺失POLGARAlpers綜合征TK2AR線粒體肌?。∕M）、脊髓型肌萎縮（SMA）SUCLA2ARLeigh綜合征DGUOKARAlpers綜合征MPV17ARAlpers綜合征核基因突變所致的線粒體病機(jī)制基因遺傳模式臨床表型呼吸鏈復(fù)合物功能缺陷NDUSFXARLeigh綜合征、GRACILE綜合征NDUFVXARAlpers綜合征SDHAARAlpers綜合征裝配因子功能缺陷BCS1LARAlpers綜合征SURF1ARAlpers綜合征SCO2ARAlpers綜合征、肥厚型心肌病、神經(jīng)病變COX15AR肥厚型心肌病、Alpers綜合征輔酶Q合成缺陷ATP12ARCOQ2AR線粒體腦肌病、腎小管病、共濟(jì)失調(diào)PDSS2AR線粒體腦肌病、腎小管病、共濟(jì)失調(diào)核基因突變所致的線粒體病機(jī)制基