非小細胞肺癌常用化療方案知識分享

非小細胞(xìbāo)肺癌的常用化療山東中醫(yī)藥大學第二附屬(fùshǔ)醫(yī)院腫瘤放療科王麗媛第一頁，共41頁。肺癌世界上嚴重威脅人類健康與生命的惡性腫瘤在多數(shù)國家發(fā)病率呈明顯升高趨勢近年來在我國許多大城市，已經(jīng)(yǐjing)居于惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的第一位第二頁，共41頁。非小細胞肺癌占肺癌的80%確診時75%為Ⅲ/Ⅳ期常有區(qū)域(qūyù)淋巴結(jié)和血行轉(zhuǎn)移分類：按解剖部分1）中央型：發(fā)生在段支氣管以上至主支氣管的癌腫，約占3/4，以鱗癌和小細胞未分化多見。2）周圍型：發(fā)生在段支氣管以下的癌腫，約占1/4，以腺癌多見。

第三頁，共41頁。按組織(zǔzhī)病理學分類1）非小細胞肺癌（NSCLC)：非鱗狀細胞癌（包括腺癌、大細胞癌、其他(qítā)細胞類型）；鱗狀細胞癌。腺癌是美國最常見的肺癌類型，也是非吸煙患者發(fā)生率最高的類型。2）小細胞肺癌（SCLC)：第四頁，共41頁。病因(bìngyīn)吸煙放射性氡氣雌激素(jīsù)（吸煙的絕經(jīng)婦女不應(yīng)該接受激素(jīsù)替代治療）石棉遺傳大氣污染等第五頁，共41頁。吸煙和不吸煙者所得肺癌本質(zhì)(běnzhì)不同不吸煙者：一生吸煙少于100支。吸煙者得的肺癌在基因(jīyīn)、細胞和分子生物學方面的性質(zhì)與吸煙相關(guān)肺癌是不同的。該研究是約翰.霍普金大學的最新研究發(fā)現(xiàn)。該結(jié)論表明：對肺癌的治療也應(yīng)該有所不同。第六頁，共41頁。不吸煙者得肺癌(fèiái)的病因接觸二手煙和氡氣被認為是造成不吸煙者罹患這種疾病的重要因素，大約有一半不吸煙者肺癌病例(bìnglì)無法用已知的危險因素進行解釋。這些已知的危險因素還包括：石棉、燒薪材的室內(nèi)火爐和油煙。不吸煙患者表皮生長因子受體抑制劑（EFGR）的藥物反應(yīng)更好，因為其發(fā)生EGFR突變的可能性更大一些。EGFR通常促進細胞的生長發(fā)育，一旦發(fā)生基因變異，會使細胞不受控制的生長。第七頁，共41頁。詳細的分期是治療(zhìliáo)的第一步

只有正確的分期才可能有恰當?shù)闹委?zhìliáo)

正確的分期貫穿于疾病的全程AJCC(6thEditionNSCLC)臨床(línchuánɡ)分期第八頁，共41頁。原發(fā)腫瘤(zhǒngliú)(T)TX只有痰或氣管沖洗液中發(fā)現(xiàn)惡性細胞，而影像學和氣管鏡檢查不能檢測到原發(fā)病灶T0無原發(fā)腫瘤證據(jù)Tis原位癌：腫瘤只局限在粘膜層

第九頁，共41頁。原發(fā)腫瘤(zhǒngliú)(T)第十頁，共41頁。NX不能明確有區(qū)域淋巴結(jié)受累N0無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域(qūyù)淋巴結(jié)(N) 第十一頁，共41頁。區(qū)域(qūyù)淋巴結(jié)(N) 第十二頁，共41頁。MX不能確定有遠處轉(zhuǎn)移M0無遠處轉(zhuǎn)移M1有遠處轉(zhuǎn)移遠處(yuǎnchǔ)轉(zhuǎn)移(M)第十三頁，共41頁。備注：局限于氣管壁的任何大小的非常見表淺腫瘤即使累及主支氣管也被定義為T1絕大多數(shù)肺癌病人的胸水由腫瘤所引起的,然而,有少數(shù)患者其胸水中難以找到腫瘤細胞,胸水又是非血性及非滲出性的,這些病人以后應(yīng)該用胸腔鏡和胸膜活檢評價。當這些均排除(páichú)積液與腫瘤有關(guān)，胸腔積液的因素應(yīng)該在臨床分期中被排除(páichú)在外，應(yīng)該被分為T1、T2或T3M1包括不同肺葉內(nèi)多個病灶（同側(cè)或?qū)?cè)）第十四頁，共41頁。臨床(línchuánɡ)分期不明腫瘤TXN0M00TisN0M0IAT1N0M0IBT2N0M0IIAT1N1M0IIBT2N1M0T3N0M0IIIAT1N2M0T2N2M0T3N1M0T3N2M0IIIB任何TN3M0T4任何NM0IV任何T任何NM1第十五頁，共41頁。臨床(línchuánɡ)分期T1T2T3T4N0N1N2N3stageI: stageII: stageIIIa:stageIIIb:第十六頁，共41頁。臨床表現(xiàn)：咳嗽、呼吸困難、體重下降(xiàjiàng)及胸痛。腫瘤標記物：CEA、CA125、CA199、NSE、CYER21-1、FER。治療：手術(shù)、放療、化療、分子靶向治療、生物治療及射頻消融等物理治療。第十七頁，共41頁。肺癌的藥物(yàowù)治療肺癌的藥物治療包括化療(huàliáo)和分子靶向藥物治療（EGFR-TKI治療）?；?huàliáo)分為姑息化療(huàliáo)、輔助化療(huàliáo)和新輔助化療(huàliáo)，應(yīng)當嚴格掌握臨床適應(yīng)證，并在腫瘤內(nèi)科醫(yī)師的指導下施行?；?huàliáo)應(yīng)當充分考慮患者病期、體力狀況、不良反應(yīng)、生活質(zhì)量及患者意愿，避免治療過度或治療不足。應(yīng)當及時評估化療(huàliáo)療效，密切監(jiān)測防治不良反應(yīng)，并調(diào)整藥物和（或）劑量?；?huàliáo)的適應(yīng)證為：PS評分≤2，重要臟器功能可耐受化療(huàliáo)，對于SCLC的化療(huàliáo)PS評分可放寬到3。鼓勵患者參加臨床試驗第十八頁，共41頁。晚期(wǎnqī)或轉(zhuǎn)移性NSCLC的全身治療NCCN專家共識：與最佳支持治療相比，含鉑類的化療方案可以延長生存期，改善癥狀控制，提高生活質(zhì)量。組織學類型對于全省治療方案的選擇非常(fēicháng)重要PS較差（3-4）的任何年齡的患者都不能從化療（細胞毒性藥物治療）中獲益，這類患者如EFGR突變陽性可使用厄洛替尼或吉非替尼。第十九頁，共41頁。1.晚期NSCLC的藥物治療。（1）一線藥物治療。含鉑兩藥方案為標準的一線治療；EGFR突變患者，可選擇靶向藥物的治療；有條件者，在化療基礎(chǔ)上可聯(lián)合抗腫瘤血管藥物。

對一線治療達到疾病控制（CR+PR+SD）的患者，有條件者可選擇維持治療。（2）二線(èrxiàn)藥物治療。二線(èrxiàn)治療可選擇的藥物包括多西紫杉醇、培美曲塞以及靶向藥物EGFR-TKI。（3）三線藥物治療?？蛇x擇EGFR-TKI或進入臨床試驗。第二十頁，共41頁。2.不能手術(shù)切除的NSCLC的藥物治療。推薦(tuījiàn)放化療聯(lián)合，根據(jù)具體情況可選擇同步或序貫放化療。同步治療推薦(tuījiàn)化療藥物為順鉑或卡鉑與紫杉醇或多西紫杉醇。序貫治療化療藥物見一線治療。3.NSCLC的圍手術(shù)期輔助治療。完全切除的II-III期NSCLC，推薦(tuījiàn)含鉑兩藥方案術(shù)后輔助化療3-4個周期。輔助化療始于患者術(shù)后體力狀況基本恢復正常，一般在術(shù)后3-4周開始。新輔助化療：對可切除的III期NSCLC可選擇含鉑兩藥、2個周期的術(shù)前新輔助化療。應(yīng)當及時評估療效，并注意判斷不良反應(yīng)，避免增加手術(shù)并發(fā)癥。手術(shù)一般在化療結(jié)束后2-4周進行。術(shù)后輔助治療應(yīng)當根據(jù)術(shù)前分期及新輔助化療療效，有效者延續(xù)原方案或根據(jù)患者耐受性酌情調(diào)整，無效者則應(yīng)當更換方案。第二十一頁，共41頁。肺癌(fèiái)化療的原則（1）KPS＜60或ECOG＞2的肺癌患者不宜進行化療。（2）白細胞少于3.0×109/L，中性粒細胞少于1.5×109/L、血小板少于6×1010/L，紅細胞少于2×1012/L、血紅蛋白低于8.0g/dl的肺癌患者原則上不宜化療。（3）肺癌患者肝、腎功能異常，實驗室指標超過正常值的2倍，或有嚴重(yánzhòng)并發(fā)癥和感染、發(fā)熱，出血傾向者不宜化療。（4）在化療中如出現(xiàn)以下情況應(yīng)當考慮停藥或更換方案：治療2周期后病變進展，或在化療周期的休息期中再度惡化者,應(yīng)當停止原方案，酌情選用其他方案；化療不良反應(yīng)達3-4級，對患者生命有明顯威脅時，應(yīng)當停藥，下次治療時改用其他方案；出現(xiàn)嚴重(yánzhòng)的并發(fā)癥，應(yīng)當停藥，下次治療時改用其他方案。（5）必須強調(diào)治療方案的規(guī)范化和個體化。必須掌握化療的基本要求。除常規(guī)應(yīng)用止吐藥物外，鉑類藥物除卡鉑外需要水化和利尿?；熀竺恐軆纱螜z測血常規(guī)。（6）化療的療效評價參照WHO實體瘤療效評價標準或RECIST療效評價標準。第二十二頁，共41頁。CBP及DDP的療效(liáoxiào)相似應(yīng)注意鉑的用量不宜太高，DDP：75～80mg/m2為宜。生存期與順鉑的給藥強度密切相關(guān)，其范圍(fànwéi)25～30mg/m2/周，75～80mg/m2每3周，100mg/m2每4周為宜，順鉑對血象影響稍低，但消化道、神經(jīng)及腎毒性大。CBP的神經(jīng)系統(tǒng)(shénjīngxìtǒng)、耳、腎、消化道等的毒性較小，不需要水化，使用方便，故患者依從性好，更易被臨床醫(yī)生接受。CBP劑量一般應(yīng)采用按曲線下面積（AUC）6計算為宜，近期有效率48.2%、白細胞下降發(fā)生率37.0%。第二十三頁，共41頁。NSCLC常用(chánɡyònɡ)的4P化療方案

順鉑或卡鉑聯(lián)合吉西他濱（GP）順鉑或卡鉑聯(lián)合紫杉醇（TP）或多西他賽（DP）順鉑或卡鉑聯(lián)合培美曲塞（PP）順鉑或卡鉑聯(lián)合伊立替康（IP）（該方案(fāngàn)實際臨床中使用少）第二十四頁，共41頁。含鉑兩藥聯(lián)合方案是一線(yīxiàn)金標準以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療(huàliáo)與單藥組：中位生存期延長1.5個月1年存活率1年生存率增加10%化療(huàliáo)有效率：單藥的（RR）僅5～20％，對病人的存活沒有益處。聯(lián)合化療(huàliáo)有效率20～40％，對一般情況良好的病人在生存方面可得到較好的益處。中位生存期延長第二十五頁，共41頁。研究進展有證據(jù)(zhèngjù)表明，順鉑/培美曲塞用于非鱗狀細胞癌較順鉑/吉西他濱療效更優(yōu)且毒性更低。首選兩藥聯(lián)合方案，第三個細胞毒藥物不延長生存期局部晚期患者，化放療優(yōu)于單用放療，且同步化放療似乎優(yōu)于序貫化放療注：培美曲塞：多靶點抗代謝藥，抑制TS，抑制四氫葉酸的合成，用法（維生素B12、葉酸、地塞米松預處理）第二十六頁，共41頁。推薦(tuījiàn)方案1）NCCN指南(zhǐnán)（2010版）中推薦的非小細胞肺癌輔助化療方案吉西他濱1250mg/m2d1,8，順鉑75mg/m2d1(正規(guī)水化利尿)或順鉑25mg/m2d1-3，每21天重復第二十七頁，共41頁。推薦(tuījiàn)方案吉西他濱（GEM）+DDP方案數(shù)據(jù)源于《腫瘤內(nèi)科臨床醫(yī)囑手冊>>,江蘇科學技術(shù)出版社，主編

馮繼峰NS250mlivgtt（30min-60min）d1,8,15GEM1000mg/m2NS500mlivgtt(正規(guī)水化利尿)d1-3DDP25mg/m2恩丹西酮8mgiv（化療前30min）d1-3,8地塞米松5mgiv（化療前30min）d1-3,8NS500mlivgttd1-5甲氰咪胍0.6g5%GS500mlivgttd1-5VitC3.0gVitB60.2g林格液500mlivgttd1-310%KCL10ml呋塞米20mgiv（輸液畢）prn每4周重復第二十八頁，共41頁。推薦(tuījiàn)方案多西他賽：適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的治療，即使(jíshǐ)是在以順鉑為主的化療失敗后1）3周方案：3天激素預處理：在多西他賽用藥前一天開始使用地塞米松8mg(口服)，每日二次，連用三天標準美國方案：在多西他賽用藥前一天開始使用地塞米松8mg(口服)，每日二次共服5次2）每周方案：在多西他賽用藥前12小時給予首劑地塞米松8mg，然后每隔12小時給予一次，共3次第二十九頁，共41頁。推薦(tuījiàn)方案3）培美曲塞：作為有效、低毒的細胞毒藥物，已經(jīng)(yǐjing)確立其在非小細胞肺癌中一線和二線治療的地位；而且與其他第3代化療藥物相比，培美曲塞在腺癌和大細胞癌中療效更加顯著。培美曲塞（500mg/m2，第1天）+順鉑（75mg/m2，第1天），每3周為1個周期第三十頁，共41頁?；?huàliáo)原則了解合并用藥情況如：在使用培美曲塞治療2天前、當天和2天后無法中斷阿司匹林或其他非甾體類消炎藥(NSAIDs)治療的患者，不能用藥。服用長效NSAID(包括Cox-2抑制劑)或水楊酸鹽(如萘普生，吡羅昔康，diflusinal,萘丁美酮，羅非考昔或賽來考昔)，在培美曲塞治療前5天，當天和后2天不能中斷口服這些藥物。化療(huàliáo)前詳細詢問化療(huàliáo)藥物過敏史化療(huàliáo)前簽署知情同意書第三十一頁，共41頁。不良反應(yīng)紫杉醇（多西他賽）吉西他濱培美曲塞1）骨髓抑制，主要為WBC下降，最低在用藥后第11天2）過敏性休克，主要表現(xiàn)為支氣管痙攣性呼吸困難。為I型變態(tài)反應(yīng)。3）心臟毒性（主要為低血壓、心動過緩、嚴重者表現(xiàn)為房室傳導阻滯）、水腫及胃腸道反應(yīng)，脫發(fā)（所有病人），神經(jīng)毒性1）骨髓抑制（主要為血小板減少）可通過IL-11和升白等藥物改善2）消化道反應(yīng)、流感樣綜合癥（22%），周圍性水腫（35%），呼吸窘迫綜合征（0.05%）1）骨髓抑制、黏膜炎和皮疹2）骨髓抑制具有劑量依賴性，而且皮疹的預防主要是通過化療前后服用地塞米松預防。第三十二頁，共41頁。不良反應(yīng)先用順鉑會加重(jiāzhòng)紫杉醇的毒性反應(yīng)。紫杉醇過敏反應(yīng)表現(xiàn)為支氣管痙攣性呼吸困難、蕁麻疹和低血壓。幾乎所有的反應(yīng)都發(fā)生在用藥后最初10分鐘內(nèi)，嚴重反應(yīng)常發(fā)生在用紫杉醇后2-3分鐘。用紫杉醇需服用激素，激素有可能導致高血壓、水腫、血糖異常、感染等，且易致心臟損害及過敏、脫發(fā)等，因此不適合于有這些基礎(chǔ)疾病的患者。小劑量GP方案適用于老年人，特別是有高血壓、糖尿病的患者。第三十三頁，共41頁。不同分期NSCLC生存

ⅢB（胸膜滲出）1年存活率30～35%Ⅳ分別手術(shù)切除孤立病灶（腦轉(zhuǎn)移、肺T1病灶）2年存活率10～15%中位生存8～10個月第三十四頁，共41頁。34非小細胞肺癌治療(zhìliáo)方案期別IAIBIIIIIAIIIAIIIAIIIBⅣ治療方案手術(shù)手術(shù)+輔助化療

手術(shù)+輔助化療

鏡下N2手術(shù)+輔助化療

可手術(shù)新輔助化療+手術(shù)+輔助化療不可手術(shù)化放療加鞏固化療爭取手術(shù)輔助化療化放療加鞏固化療

化療為主生物靶點治療

第三十五頁，共41頁。參照WHO《關(guān)于腫瘤化療療效(liáoxiào)評價標準》

完全緩解（CR）所有可見病灶均消失，并在至少4周后復測確認；部分緩解（PR）各病灶最大雙徑乘積總和或單徑總和縮小(suōxiǎo)50％以上，并在至少4周后復測確認；好轉(zhuǎn)（MR）各病灶最大雙徑乘積總和或單徑總和縮小(suōxiǎo)25％以上，但不足50％，無新的病灶出現(xiàn)，并在至少4周后復測確認；穩(wěn)定（SD）各病灶最大雙徑乘積總和或單徑總和增大小于25％或縮小(suōxiǎo)不足25％，無新病灶出現(xiàn)，并在至少4周后復測確認；進展（PD）至少其中一個病灶的雙徑乘積或單徑增大25％以上，或出現(xiàn)新病灶。NCI實體瘤療效評價(píngjià)（RECIST）標準第三十六頁，共41頁。體能評估(pínɡɡū)方法ECOGKarnofsky(KPS)評分標準（%)腫瘤病人生活質(zhì)量(zhìliàng)（QOL）評分（1990版）

第三十七頁，共41頁。ECOG全身狀況(zhuàngkuàng)評估標準級別癥狀0無癥狀，活動沒有影響(yǐngxiǎng)1有癥狀。但幾乎完全可以活動2有時臥床，但白天臥床時間不超過50％3需要臥床，臥床時間白天超過50％4臥床不起第三十八頁，共41頁。Karnofsk