第十二章 細(xì)胞增殖及其調(diào)控

細(xì)胞的基本特征：分裂、死亡持續(xù)分裂細(xì)胞終端分化細(xì)胞分化細(xì)胞增殖(cellproliferation)的意義◆生物繁育的基礎(chǔ)。單細(xì)胞生物→個(gè)體繁殖。多細(xì)胞生物→從小到大?！舫审w生物細(xì)胞增殖→取代衰老死亡的細(xì)胞，機(jī)體創(chuàng)傷愈合、組織再生、病理組織修復(fù)等。細(xì)胞增殖受嚴(yán)密調(diào)控，物質(zhì)準(zhǔn)備完成后，生物整體調(diào)控→增殖第十二章細(xì)胞增殖及其調(diào)控G1期:此期主要合成rRNA、蛋白質(zhì)、脂類和碳水化合物。在G1期的后期,DNA合成酶的活性大大增加。（不合成DNA)

S期:除了DNA合成外,同時(shí)還會(huì)合成組蛋白,DNA復(fù)制所需的酶都在這一時(shí)期合成。DNA的合成和組蛋白的合成在時(shí)間上是同步的

G2期:是DNA合成的后期。在這一時(shí)期,主要是大量合成ATP、RNA、蛋白質(zhì),包括微管蛋白和成熟促進(jìn)因子MPF(maturationpromotingfactor)等，為有絲分裂作準(zhǔn)備。細(xì)胞周期時(shí)相及類型第一節(jié)細(xì)胞周期概述M期:從細(xì)胞分裂開始到結(jié)束所經(jīng)歷的過程,也就是從染色體的凝縮、分離到平均分配到兩個(gè)子細(xì)胞為止。分裂后,S期合成的DNA減半。這一期的特點(diǎn)是RNA合成停止,蛋白質(zhì)合成減少,以及染色體高度螺旋化。G0細(xì)胞：又稱休眠細(xì)胞。暫時(shí)脫離細(xì)胞周期,不進(jìn)行增殖,也叫靜止細(xì)胞群,如某些免疫淋巴細(xì)胞,肝,腎細(xì)胞等。不一定每種細(xì)胞都有四個(gè)時(shí)期，如胚胎細(xì)胞沒有G1期。細(xì)胞周期時(shí)相

限制點(diǎn)、檢驗(yàn)點(diǎn)

有絲分裂器：有絲分裂過程形成的臨時(shí)性結(jié)構(gòu)包括紡錘體、動(dòng)物細(xì)胞收縮環(huán)、植物成膜體。第二節(jié)細(xì)胞分裂動(dòng)物細(xì)胞分裂溝：胞質(zhì)分裂開始時(shí)，在赤道板周圍細(xì)胞表面下陷，形成環(huán)形縊縮。隨細(xì)胞由后期向末期轉(zhuǎn)化，分裂溝逐漸加深，直至兩個(gè)子代細(xì)胞完全分開。

星體微管分裂末期開始加長(zhǎng)到質(zhì)膜下皮層，兩級(jí)星體微管末端重合處形成分裂溝。P404圖12-15中間體：在分裂溝的下方，除肌動(dòng)蛋白之外，還有微管、小膜泡等物質(zhì)聚集，共同構(gòu)成一個(gè)環(huán)形致密層。收縮環(huán)：胞質(zhì)分裂開始時(shí)，大量的肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白在中間體處裝配成微絲并相互組成微絲束，環(huán)繞細(xì)胞。一、胞質(zhì)分裂的機(jī)制植物細(xì)胞末期近兩極處紡錘絲消失，中間微管保留，形成成膜體。來自高爾基體囊泡沿微管轉(zhuǎn)運(yùn)到成膜體中間。融合形成細(xì)胞板，囊泡的內(nèi)含物形成初生壁和中膠層，囊泡膜形成質(zhì)膜，融合留下的管道形成胞間連絲。二、紡錘體與染色體分離1.紡錘體組裝過程P409圖12-202.動(dòng)粒微管與染色體動(dòng)粒結(jié)合

Mad2蛋白、Bud1蛋白結(jié)合在動(dòng)粒一側(cè)促使動(dòng)粒敏化，動(dòng)粒微管與染色體動(dòng)粒結(jié)合，結(jié)合后Mad蛋白、Bud蛋白消失，染色體動(dòng)粒全部與動(dòng)粒微管結(jié)合后期開始。3.染色體整列到赤道板①牽拉假說(pullhypothesis)染色體向赤道板方向移動(dòng)與動(dòng)粒微管之延伸所產(chǎn)生的牽拉有關(guān)。②外推假說(pushhypothesis)染色體向赤道板移動(dòng)，是由于星體的排斥力將染色體外推的結(jié)果。二者可能共存

P410圖12-224.著絲粒分裂動(dòng)粒釋放Cdc20促使Apc（后期促進(jìn)因子）活化。導(dǎo)致連接兩條染色單體的cohesin分離。后期A和后期B兩個(gè)階段假說：后期A：ATP驅(qū)動(dòng)馬達(dá)蛋白牽拉，將染色體移向兩極,動(dòng)粒微管正極解聚逐漸變短。后期B：極微管延長(zhǎng)，重疊和相互滑動(dòng)，使兩極間距離逐漸拉長(zhǎng)。胞質(zhì)動(dòng)力蛋白延星體微管向負(fù)極拉近質(zhì)膜。兩個(gè)作用相互獨(dú)立。5.染色體分離后期A與后期B動(dòng)粒微管正極解聚馬達(dá)蛋白牽拉極微管延長(zhǎng)星體微管向負(fù)極拉近質(zhì)膜染色體向極運(yùn)動(dòng)的微管去聚合假說

第三節(jié)細(xì)胞周期的調(diào)控一、MPF的發(fā)現(xiàn)及其作用二、p34cdc2三、周期蛋白(cyclin)家族四、CDK激酶（周期蛋白依賴性蛋白激酶）和抑制物(CDKI)五、細(xì)胞周期運(yùn)轉(zhuǎn)調(diào)控一、MPF的發(fā)現(xiàn)及其作用

實(shí)驗(yàn)一：細(xì)胞融合實(shí)驗(yàn)◆研究者：1970年，Colorado大學(xué)的PotuRao和RobertJohnson◆研究方法：將M期與間期的HeLa細(xì)胞進(jìn)行融合。◆結(jié)果：引起間期染色體的凝集，此種現(xiàn)象稱為染色體超前凝集或早熟染色體凝集(prematurechromosomecondensation,PCC）。不同時(shí)期的間期細(xì)胞與M期細(xì)胞融合，產(chǎn)生的PCC的形態(tài)各不相同。G1期細(xì)胞與M期細(xì)胞融合細(xì)單線狀S期細(xì)胞與M期細(xì)胞融合粉末狀G2期細(xì)胞與M期細(xì)胞融合雙線狀早熟染色體凝集實(shí)驗(yàn)

M期細(xì)胞中存在誘導(dǎo)染色體凝集的因子，促進(jìn)其他時(shí)期細(xì)胞從間期轉(zhuǎn)入M期。MPF的發(fā)現(xiàn)成熟促進(jìn)因子(maturationpromotingfactor，MPF）,早期稱為M-期促進(jìn)因子(M-phasepromotingfactor,MPF)，是指M期細(xì)胞中存在的促進(jìn)細(xì)胞分裂的因子實(shí)驗(yàn)二：非洲爪蟾卵細(xì)胞提取物注射實(shí)驗(yàn)研究者：1971年，Masui和Markert研究方法：

1、卵母細(xì)胞生長(zhǎng)階段I-IV，等待成熟減數(shù)第一次分裂前期（雙線期）

2、孕酮作用，成熟的卵母細(xì)胞減數(shù)第二次分裂中期

非洲爪蟾卵母細(xì)胞孕酮誘導(dǎo)成熟后，將其胞質(zhì)顯微注入另一個(gè)未成熟的卵母細(xì)胞中→可誘導(dǎo)其成熟。加入蛋白質(zhì)合成抑制劑→胞質(zhì)仍可誘導(dǎo)其成熟

→而孕酮不能誘導(dǎo)其成熟。結(jié)果：細(xì)胞中存在前體MPF→成熟細(xì)胞活化，本質(zhì)蛋白激酶。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，MPF在進(jìn)化上高度保守，MPF活性幾乎普遍存在于從酵母到人體所有真核細(xì)胞分裂期的細(xì)胞中。MPF的結(jié)構(gòu)組成

1988，Lohka等，非洲爪蟾卵分離純化微克級(jí)MPF,是由兩個(gè)不同的亞基組成的異質(zhì)二聚體:●催化亞基p32

是絲氨酸/蘇氨酸型蛋白激酶其活性有賴于周期蛋白，故蛋白稱為周期蛋白依賴性蛋白激酶(cyclin-dependentproteinkinases,Cdks);●調(diào)節(jié)亞基：p45(周期蛋白,cyclin)。MPF—p32+p45—蛋白激酶MPF的結(jié)構(gòu)

p45p32細(xì)胞周期中MPF的濃度變化通過注射實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn),MPF的活性在細(xì)胞周期中波動(dòng)很大,在有絲分裂前急劇升高,但在有絲分裂后急劇下降直到零。由于MPF蛋白激酶亞基不能單獨(dú)起作用,它需要與細(xì)胞周期蛋白結(jié)合才有功能。周期蛋白濃度在細(xì)胞周期中是浮動(dòng)的,呈周期性變化。同樣,MPF的活性與周期蛋白一樣在細(xì)胞周期中呈現(xiàn)周期性變化細(xì)胞周期中周期蛋白和MPF的波動(dòng)二、p34cdc2激酶的發(fā)現(xiàn)及其與MPF的關(guān)系

1960sLelandHartwell,1970sPaulNurse以芽殖酵母和裂殖酵母為實(shí)驗(yàn)材料，利用細(xì)胞周期基因突變產(chǎn)生一系列不同的溫度敏感突變株，發(fā)現(xiàn)許多與細(xì)胞分裂有關(guān)的基因(celldivisioncyclegene,CDC)。

cdc突變這類突變?cè)诜窃试S的溫度下培養(yǎng),形成特別長(zhǎng)的細(xì)胞，不能正常分裂繁殖;突變沒有Cdc2的活性第一個(gè)被分離裂殖酵母cdc2停在G2/M交界處細(xì)胞不能進(jìn)入有絲分裂稱為p34cdc2

蛋白表達(dá)產(chǎn)物分子質(zhì)量為34kDa的蛋白激酶與p32同源+p56cdc13

→

促進(jìn)G2/M轉(zhuǎn)換cdc13基因產(chǎn)物也是進(jìn)入有絲分裂必需的.

形成異質(zhì)二聚體,并且具有蛋白激酶的活性，相當(dāng)于非洲爪蟾的MPF。突變沒有Cdc28的活性第二個(gè)被分離芽殖酵母cdc28停在G1/S交界處或

G2/M交界處細(xì)胞不能進(jìn)入有絲分裂稱為p34cdc28

蛋白→蛋白激酶促進(jìn)G1/S轉(zhuǎn)換必須

G2/M轉(zhuǎn)換中起調(diào)節(jié)作用細(xì)胞周期調(diào)控因子非洲爪蟾卵母細(xì)胞MPFp32p45裂殖酵母p34cdc2p56cdc13芽殖酵母p34cdc28

催化亞單位調(diào)節(jié)亞單位三、細(xì)胞周期蛋白（cyclin）的發(fā)現(xiàn)1980sTimothyHunt發(fā)現(xiàn)周期蛋白(cyclinA和B)。酵母Cln1-3、Clb1-6，高等動(dòng)物A1、A2、B1、B2等周期蛋白廣泛存在于各類真核生物中，為誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入M期所必需。周期蛋白參與MPF的功能調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白的鑒定◆實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

1.獲得同步化的受精的海膽卵細(xì)胞

2.在有放射性氨基酸的培養(yǎng)液中培養(yǎng)

3.每10分鐘取一次樣分離純化蛋白質(zhì)進(jìn)行分析◆實(shí)驗(yàn)結(jié)果某些蛋白含量隨細(xì)胞周期進(jìn)程變化而變化（一般間期內(nèi)積累，細(xì)胞分裂期內(nèi)消失），發(fā)現(xiàn)了周期蛋白B(cyclin

B)，周期蛋白B的cDNA克隆與周期蛋白B的鑒定。與酵母中p56cdc13同源。海膽細(xì)胞中周期蛋白的積累

周期蛋白B的變化規(guī)律：G1期晚期開始合成→通過S期→到達(dá)G2期，含量達(dá)到最大→CDK1激酶活性開始出現(xiàn)→G2期晚期，CDK1激酶活性達(dá)到最大，持續(xù)至M期。在細(xì)胞周期中含量呈周期性變化。在細(xì)胞周期的不同時(shí)期表達(dá)不同的周期蛋白。表達(dá)時(shí)期不同，與不同CDK結(jié)合，調(diào)節(jié)不同CDK激酶活性，執(zhí)行功能不同：G1期周期蛋白：

G1期表達(dá)，調(diào)節(jié)G1期和S期轉(zhuǎn)換過程。例C、D（持續(xù)表達(dá)）、E（M期晚期，G1期早期開始表達(dá)并逐漸積累）、Cln1-3M期周期蛋白：間期表達(dá)，M期表現(xiàn)調(diào)節(jié)功能。例：周期蛋白AG1期早期即開始表達(dá)并逐漸積累周期蛋白BG1期晚期開始表達(dá)并逐漸積累P427圖12-35共性：含有周期蛋白框（100aa）（P426圖12-34）介導(dǎo)其與CDK結(jié)合,不同周期蛋白識(shí)別不同CDKCDK-周期蛋白(調(diào)節(jié)亞基)復(fù)合體

不同CDK激酶活性（P428表12-2）M期周期蛋白分子結(jié)構(gòu)中，N端含有破壞框（9aa），主要參與M期周期蛋白的泛素化降解過程。G1期周期蛋白C末端含有PEST序列，與其更新有關(guān)。四、CDK激酶和抑制物周期蛋白依賴性蛋白激酶（cyclin-dependentkinase），簡(jiǎn)稱CDK激酶，是一個(gè)家族，CDK1-12。同源性很強(qiáng)，共同特點(diǎn)：①它們含有一段類似的CDK激酶結(jié)構(gòu)域，在該結(jié)構(gòu)域中有PSTAIRE區(qū)域，該序列可與周期蛋白框結(jié)合。②磷酸化位點(diǎn)：CDK激酶分子中發(fā)現(xiàn)一些重要位點(diǎn)，對(duì)這些位點(diǎn)進(jìn)行磷酸化修飾，將對(duì)CDK激酶活性起重要調(diào)節(jié)作用。③CDKI（CDK抑制物）結(jié)合位點(diǎn)。目前發(fā)現(xiàn)的CDKI分為兩大家族：①INK4家族：如P16ink4a、P15ink4b、P18ink4c、P19ink4d，特異性抑制cdk4·cyclinD1、cdk6·cyclinD1復(fù)合物。②Cip/Kip家族：包括P21Cip1/WAF1、P27Kip1、P57Kip2等，能抑制大多數(shù)CDK的激酶活性。如P21還能與DNA聚合酶d的輔助因子PCNA結(jié)合，直接抑制DNA的合成。細(xì)胞周期調(diào)控因子非洲爪蟾卵母細(xì)胞MPFp32p45裂殖酵母p34cdc2p56cdc13芽殖酵母p34cdc28

海膽卵周期蛋白B

催化亞單位調(diào)節(jié)亞單位

CDK激酶周期蛋白(一)G2/M期轉(zhuǎn)化與CDKl激酶的關(guān)鍵性調(diào)控作用CDK1在細(xì)胞周期中含量相對(duì)穩(wěn)定，而cyclinB含量呈周期性變化。CDK1只有與cyclinB結(jié)合后才可能表現(xiàn)出激酶活性。cyclinB一般在G1晚期開始合成，通過S期，含量不斷增加，到達(dá)G2期，含量達(dá)到最高。隨著cyclinB含量達(dá)到一定程度，CDK1激酶活性開始出現(xiàn)，到G2晚期，其活性達(dá)到最高并維持到M期的中期階段。然后，隨著cyclinB的降解，CDK1活性喪失。五、細(xì)胞周期運(yùn)轉(zhuǎn)調(diào)控隨著cyclinB含量達(dá)到一定程度，CDK1激酶活性開始出現(xiàn)，到G2晚期，其活性達(dá)到最高并維持到M期的中期階段。然后，隨著cyclinB的降解，CDK1活性喪失。CDK1與cyclinB形成復(fù)合體后，S期Wee1活性較高和CAK（CDK1-activatingkinase）催化CDK1上Thr14、Tyr15和Thr161的磷酸化。此時(shí)的CDK1無激酶活性。然后，CDK1在磷酸酶（phosphatase）Cdc25c的催化下，Thr14和Tyr15去磷酸化，才表現(xiàn)出激酶活性。CDK1激酶活性的調(diào)控正調(diào)控磷酸化負(fù)調(diào)控前體MPF磷酸酶去磷酸化G2晚期--M期的中期維持活性泛素化降解途徑后期促進(jìn)因子促進(jìn)分裂中期向后期轉(zhuǎn)化CDK1激酶活性調(diào)節(jié)G2/M期轉(zhuǎn)化

Cdk1通過使某些蛋白磷酸化，改變其下游的某些蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和啟動(dòng)其功能，實(shí)現(xiàn)其調(diào)控細(xì)胞周期的目的。Cdk1催化底物磷酸化有位點(diǎn)特異性，一般選擇底物中某個(gè)特定序列的Ser或Thr殘基。作用底物：組蛋白H1、核纖層蛋白、核仁蛋白等（表12-3）細(xì)胞變化：染色質(zhì)凝集、核纖層解聚、核仁解體、細(xì)胞骨架重排、細(xì)胞形態(tài)調(diào)整等。MPF（M-CdK,CDK1）激發(fā)M期事件使細(xì)胞進(jìn)入M期M-CdK核纖層蛋白磷酸化組蛋白H1磷酸化核膜破裂染色體凝集相關(guān)蛋白磷酸化紡錘體形成相關(guān)蛋白磷酸化骨架和細(xì)胞器重排M期開始（二）M期周期蛋白與分裂中期向后期轉(zhuǎn)換的調(diào)控細(xì)胞周期運(yùn)轉(zhuǎn)到中期后，APC（后期促進(jìn)復(fù)合體）使靶蛋白泛素化，cyclinA和B通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)迅速降解，CDK1激酶活性喪失，被CDK1磷酸化的蛋白去磷酸化，細(xì)胞周期便從中期向后期轉(zhuǎn)化。1.泛素-蛋白酶體系統(tǒng)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitin-proteosomesystem）介導(dǎo)cyclinA、B，以及其它很多蛋白的降解。泛素C端首先與泛素激活酶（ubiquitin-activatingenzyme）E1結(jié)合，形成E1-泛素復(fù)合體。該復(fù)合體再將泛素轉(zhuǎn)移給泛素結(jié)合酶(ubiquitin—conjugatingenzyme)E2。然后E2直接或通過泛素連接酶（ubiquitinligase）E3將泛素轉(zhuǎn)到靶蛋白上。在靶蛋白上逐漸形成一個(gè)多聚泛素鏈（polyubiquitinchain）。然后，被一個(gè)稱作蛋白酶體（proteosome）的蛋白質(zhì)復(fù)合體降解。泛素與非特異性泛素激活酶E1的半胱氨酸殘基結(jié)合E1-泛素復(fù)合體復(fù)合體將泛素轉(zhuǎn)移給泛素結(jié)合酶E2E2直接或通過泛素連接酶E3將泛素轉(zhuǎn)到靶蛋白上。靶蛋白破壞框起調(diào)節(jié)作用泛素化降解途徑后期促進(jìn)復(fù)合體（anaphase-promotingcomplex,APC）又稱cyclosome，是一個(gè)具有泛素連接酶E3活性的蛋白質(zhì)復(fù)合體，調(diào)控M期的中期向后期的轉(zhuǎn)化。APC可以催化cyclinA和B的泛素化，使得它們降解，從而使CDK1喪失活性。人13種：APC1-8，APC10-13，Cdc26

酵母13種。同源物：青蛙cyclosome

非洲爪蟾卵20S蛋白復(fù)合體2.后期促進(jìn)復(fù)合體（APC）APC還調(diào)節(jié)其他一些與細(xì)胞周期調(diào)控有關(guān)的非周期蛋白類蛋白質(zhì)的降解。

APC可以催化后期抑制因子securin（在裂殖酵母中為Cut2，在芽殖酵母中為Pds1）的泛素化，使得securin降解，解除其對(duì)姐妹染色單體分離的抑制。Cdc20為APC的正調(diào)控因子，通過與APC結(jié)合，使APC具有泛素連接酶活性，因此是姐妹染色單體分離所必需的蛋白。3.APC活性的正負(fù)調(diào)節(jié)因子APC分裂間期表達(dá)，M期中期過后表現(xiàn)活性。正調(diào)節(jié)因子①M(fèi)期CDK激酶磷酸化→APC激活→降解M期周期蛋白A、B→M期CDK激酶活性喪失。②Cdc20/Fizzy(動(dòng)粒上)和Cdhl/Fzy為APC有效的正調(diào)控因子。受Mad2蛋白的調(diào)節(jié)。負(fù)調(diào)節(jié)因子Emi1、Emi2、Mad2、BubR1等APC活性亦受到紡錘體裝配檢驗(yàn)點(diǎn)的調(diào)控。過程：

①分裂中期當(dāng)動(dòng)粒沒有全部被紡錘體微管捕獲時(shí)，紡錘體組裝檢驗(yàn)點(diǎn)（spindleassemblycheckpoint）蛋白Mad2和BubR1定位于未捕獲的動(dòng)粒上，Mad2與Cdc20結(jié)合抑制其活性。

②染色體整列完成，所有動(dòng)粒與MT相連，Mad2、BubR1釋放，對(duì)Cdc20抑制解除。③Cdc20正調(diào)控APC活化④泛素化cyclinA和B，使得它們降解，從而使CDK1喪失活性；另外，APC泛素化securin，使得securin降解，釋放出securin所抑制的separase（又稱separin），使得separase可以切開連接姐妹染色單體的cohesin復(fù)合體，使染色單體分開。啟動(dòng)向后期轉(zhuǎn)化紡錘體組裝檢驗(yàn)點(diǎn)泛素化cyclinA和B，使得它們降解，從而使CDK1喪失活性(三)Gl期周期蛋白依賴性CDK激酶與G1/S期轉(zhuǎn)化細(xì)胞由Gl期向S期轉(zhuǎn)化是細(xì)胞繁殖過程中的重要生命活動(dòng)之一。主要受G1期周期蛋白依賴性CDK激酶所控制。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中：

Gl期周期蛋白主要包括周期蛋白D、E、A。

CDK激酶主要包括CDK2、CDK4和CDK6等。1、周期蛋白D--CDK4/6①它是一個(gè)家族，其成員主要有D1、D2、D3等，它們的表達(dá)有組織和細(xì)胞的特異性，即在不同細(xì)胞中表達(dá)是不同的。②周期蛋白D-CDK4和周期蛋白D-CDK6不能使組蛋白H1磷酸化③目前僅知道Rb為周期蛋白D-CDK激酶的底物。Rb對(duì)G1/S的負(fù)調(diào)控Kundson對(duì)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma,RB)研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)該腫瘤的形成需要第13號(hào)染色體上（13q14.2）一對(duì)等位基因的同時(shí)缺失或失活，表明該基因具有抑制腫瘤形成的作用，稱為Rb基因（人200kb,轉(zhuǎn)錄物4.7kb）。Rb蛋白具有多種轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點(diǎn)，如E2F、A1F、RBF1。Rb磷酸化后釋放與其結(jié)合并抑制的蛋白，主要是轉(zhuǎn)錄因子E2F等。游離的E2F進(jìn)入核內(nèi)結(jié)合一系列具有特殊序列的基因啟動(dòng)子區(qū)（如c-myc、c-fos、cdc2、二氫葉酸還原酶、TK等），促進(jìn)這些基因的表達(dá)。這些基因的蛋白產(chǎn)物促進(jìn)細(xì)胞通過G1/S調(diào)控點(diǎn)。周期蛋白D-CDK4/6

↓Rb（G1/S轉(zhuǎn)化負(fù)調(diào)節(jié)因子）

G1期晚期磷酸化失活↓G1/S轉(zhuǎn)化TGFβ(生長(zhǎng)抑制因子)

↓↗