肝內(nèi)瘀膽課件

肝內(nèi)膽汁淤積肝細(xì)胞內(nèi)外膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)bilirubin膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制血竇面胞膜Na+/K+ATP酶維持膜兩側(cè)電化學(xué)梯度Na無關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-有機(jī)陰離子膽汁酸和膽紅素Na相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-甘氨酸/牛磺酸結(jié)合膽汁酸毛細(xì)膽管面胞膜有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-膽紅素-葡萄糖醛酸化合物膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白多重耐藥蛋白(MDR)I–有機(jī)陰離子多重耐藥蛋白(MDR)III–分泌磷脂膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制肝細(xì)胞內(nèi)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)3--羥類固醇脫氫酶內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜微粒體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和Golgi

體毛細(xì)膽管周圍肌動(dòng)蛋白微絲收縮遠(yuǎn)端小膽管細(xì)胞分泌碳酸氫鹽主動(dòng)交換吸收熊去氧膽酸排泌功能膽小管內(nèi)膽汁流速減慢甚而停滯臨床生化應(yīng)由膽汁排泄的物質(zhì)排出受阻膽鹽,膽紅素,膽小管酶等在血液中積聚形態(tài)學(xué)肝細(xì)胞和膽管內(nèi)膽汁積聚膽汁淤積

(Cholestasis)定義SherlockS,DooleyJ.DiseasesoftheliverandBillarySystem.9thEdit,1993肝細(xì)胞膽汁炎癥,藥物酒精,膽酸激素…PSC,PFICBRIC,ICP

囊性纖維化PBC膽石腫瘤PFIC:家族性進(jìn)展性肝內(nèi)膽汁淤積;BRIC:良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積;ICP:妊娠肝內(nèi)膽汁淤積;臨床和實(shí)驗(yàn)室診斷提出了幾個(gè)特別問題：溶血？單純的膽紅素代謝紊亂(不常見)？肝細(xì)胞疾病(常見)？膽道阻塞(發(fā)生率居中)？確診有肝膽疾?。郝赃€是急性？原發(fā)、繼發(fā)？病毒？酒精？藥物引起的損傷？肝內(nèi)膽淤積肝外膽汁淤積？手術(shù)治療？并發(fā)癥？黃疸的診斷肝外膽汁郁積以肝臟外機(jī)械性梗阻為特征的膽汁流動(dòng)障礙肝內(nèi)膽汁郁積參與肝內(nèi)膽汁形成和分泌的單位肝細(xì)胞、膽小管形態(tài)和功能完整性受到破壞長期肝外膽汁郁積或梗阻未能解除膽汁郁積

的分類檢測(cè)指標(biāo)肝內(nèi)膽汁淤積肝外阻塞病因肝炎、藥物、膽管炎等結(jié)石、癌腫等黃疸與癥狀關(guān)系癥狀緩解黃疸出現(xiàn)黃疸加重、癥狀也重肝臟輕～中度腫大中～重度腫大GPT、GOT升高升高不著ALP(AKP)升高不明顯升高明顯ALP同功酶ALP-Ⅱ增高ALP-Ⅶ增高GGT升高不明顯升高明顯5′-NT升高不明顯升高明顯LP-X增高<200mg增高明顯>300mg總蛋白降低正常γ球蛋白升高正常血清鐵升高正?；蚱湍冈瓡r(shí)間Vitk不能糾正Vitk可以糾正B超肝內(nèi)、外膽管不擴(kuò)張肝內(nèi)、外膽管擴(kuò)張膽囊不大,可有肝、脾腫大膽囊可增大,可見結(jié)石或腫瘤皮質(zhì)激素試驗(yàn)性治療強(qiáng)的松30mg/d×7d血清膽紅素降低40%～50%以上無反應(yīng)表2肝內(nèi)、肝外阻塞性黃疸鑒別質(zhì)膜流動(dòng)性取決于膜上磷脂/膽固醇之比,及磷脂動(dòng)態(tài)流動(dòng);磷脂自膜內(nèi)至膜外的流動(dòng)變化取決于磷脂甲基化的程度質(zhì)膜流動(dòng)性Na+/K+ATP

酶活性下降質(zhì)膜流動(dòng)性Na+/K+ATP酶活性膜電化學(xué)梯度改變膽汁酸等鈉依賴性同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)障礙膽汁流速減緩肝內(nèi)膽汁郁積

微管破壞微絲破壞連接系統(tǒng)受損

肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)膽汁流速膽小管收縮力

膽管與血竇之間連通細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)受損IHC的臨床特征酶黃分離TBIL顯著增高,常>171mol/LALT、AST增高幅度相對(duì)較小ALT、AST峰值下降時(shí),TBIL持續(xù)上升黃疸程度與癥狀分離無肝性腦病黃疸達(dá)高峰時(shí),消化道癥狀緩解黃疸程度與PT分離PTA>40%與重型肝炎的鑒別VitK依賴性凝血因子生成減少嚴(yán)重消化道癥狀,導(dǎo)致VitK攝入不足長期瘀膽,膽汁向腸內(nèi)排泌障礙引起脂溶性VitK吸收不良VitK糾正試驗(yàn)予以確認(rèn)注射單劑維生素K110mg,24h后,PTA上升30%以上連續(xù)注射3d后PTA恢復(fù)正常凝血因子IIVIIIX和X等在肝細(xì)胞內(nèi)合成,需由維生素K參與,通過細(xì)胞膜釋放至細(xì)胞外故當(dāng)VitK缺乏時(shí),將影響依賴維生素K凝血因子的生成長期淤膽的潛在危害細(xì)胞變性壞死潛在的肝細(xì)胞毒性-肝細(xì)胞凋亡和壞死抑制肝細(xì)胞再生局部炎癥反應(yīng),門脈及其周圍纖維化細(xì)胞免疫性損傷調(diào)控MHC-1在肝細(xì)胞上的表達(dá)上調(diào)潛在性腎小管損害作用“黃疸腎”,不同于肝腎綜合癥MHC-1:主要組織相容性抗原復(fù)合體I淤膽型肝炎

Cholestatichepatitis以IHC為主要表現(xiàn)的病毒性肝炎又稱“毛細(xì)膽管型肝炎”可發(fā)生于病毒性肝炎的急性期或慢性期發(fā)生率約占病毒性肝炎的3%病程長,恢復(fù)慢一般病程3-4個(gè)月，個(gè)別可遷延半年以上淤膽型肝炎急性淤膽型

HBV、HAV、HEV的發(fā)生率分別占36.5%、2.7-4.59%、0.19-20%

慢性淤膽型慢性肝炎、肝硬化發(fā)生率約32％、43％HBV80-87％、HCV6％、B+C10.8-15％纖維淤膽性肝炎

Fibrosingcholestatichepatitis,FCH定義：原指HBV感染的OLT受者中的一種特殊的重型病毒性肝炎，具有獨(dú)特的臨床和肝臟病理組織學(xué)表現(xiàn)，后來發(fā)現(xiàn)可見于各種原因引起的嚴(yán)重免疫狀態(tài)，免疫抑制誘導(dǎo)暴發(fā)性肝衰竭別名：纖維溶細(xì)胞性肝炎fibrosingcyto1ytichepatitis、脂肪病毒或纖維病毒性肝炎Steatviral,Fibroviral病理：溶細(xì)胞性肝細(xì)胞壞死、缺乏明顯肝內(nèi)淤膽；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹和肝細(xì)胞退行性變，包括脂肪變性和纖維化而無明顯炎癥改變特點(diǎn)：臨床經(jīng)過兇險(xiǎn)、患者多于發(fā)病后數(shù)月甚至數(shù)周內(nèi)因暴發(fā)性肝衰竭而迅速死亡FCH的發(fā)病和病程起病OLT術(shù)后1個(gè)月-數(shù)年內(nèi)均可發(fā)生多于OLT術(shù)后4-23個(gè)月出現(xiàn)通常初始伴有明顯的臨床癥狀病程及預(yù)后多在3-4個(gè)月內(nèi),甚至2-6周內(nèi)因肝功能衰竭及相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥而死亡臨床治愈長期存活僅屬個(gè)別報(bào)道FCH的臨床表現(xiàn)初期-出現(xiàn)進(jìn)行性黃疸伴肝臟腫大惡心、乏力、黃疸和腹痛黃疸可突然出現(xiàn)并進(jìn)行性加重肝臟不同程度腫大,可伴肝區(qū)隱痛或脹痛快速進(jìn)展期-迅速發(fā)生肝功能衰竭凝血功能嚴(yán)重障礙低蛋白血癥(32g/L)不同程度的肝性腦病、肝腎綜合征、繼發(fā)感染多在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)死亡藥物性肝病的診斷

用藥史：任何一例肝病患者均必須詢問發(fā)病前3個(gè)月內(nèi)服過的藥物，包括劑量、用藥途徑、持續(xù)時(shí)間及同時(shí)使用的其他藥物。肝病史：有無病毒性肝炎和其他原因肝病的證據(jù)；原發(fā)病是否有可能累及肝臟；藥物過敏史或過敏性疾病史：除用藥史外，發(fā)現(xiàn)任何有關(guān)的過敏反應(yīng)如皮疹和嗜酸性粒細(xì)胞增多對(duì)診斷藥肝是十分重要的

藥物過敏反應(yīng)所致的肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)具①④或①⑤者可以確診；具①②或①③者可以擬診在疾病早期進(jìn)行肝活檢有助于鑒別病變類型、了解損傷程度①服藥開始后1～4周，出現(xiàn)肝功能障礙；②首發(fā)癥狀主要為發(fā)熱、皮疹、皮膚搔癢和黃疸等；③發(fā)病初期外周血嗜酸性細(xì)胞上升（達(dá)6%以上）或白細(xì)胞增加；④藥物敏感試驗(yàn)（淋巴細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)、皮膚試驗(yàn)）為陽性；⑤偶然再次用藥時(shí)可再引起肝病。酒精誘導(dǎo)膽汁淤積的機(jī)制既往認(rèn)為肝細(xì)胞腫脹、肝內(nèi)膽汁基團(tuán)受壓、膽小管通透性增加近來研究發(fā)現(xiàn)抑制肝細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶活性及改變質(zhì)膜的組成和流動(dòng)性，從而影響跨膜離子梯度和電位差，導(dǎo)致肝細(xì)胞Na+依賴性膽鹽攝取過程受損，進(jìn)而破壞膽汁的正常分泌。微管聚合減少、結(jié)構(gòu)改變，微管蛋白與酒精的代謝產(chǎn)物——乙醛有很強(qiáng)的親和力，兩者一旦結(jié)合則使微管的組成和功能受損。酒精還可減少微管相關(guān)運(yùn)動(dòng)酶依賴性的胞內(nèi)囊胞運(yùn)動(dòng)。通過抑制微管的功能可顯著減少實(shí)驗(yàn)大鼠膽汁中脂質(zhì)含量，但膽汁酸的分泌和膽汁流變化并不明顯。

妊娠期黃疸病毒性肝炎41%妊娠肝內(nèi)膽汁淤積21%妊娠劇吐

5%膽管梗阻(膽石癥)6%其他*21%妊娠急性脂肪肝0.01%“黃疸ingravitate“*Drugs,AIH,PBC,PSC,Wilson‘sdisease,Budd-Chiari-S.,Dubin-Johnson-S.etc.Haemmerli.ActaMedScand1966;179(Suppl.):444妊娠高血壓綜合征(前兆)子癇6%Help綜合征0.5%妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）

誤區(qū)孕期皮膚瘙癢僅是皮膚病妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥對(duì)母兒無不良影響診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1992年Reyes血清膽紅素(BIL)輕中度升高。妊娠中晚期出現(xiàn)皮膚瘙癢，并排除內(nèi)科疾病及皮膚病者血清TBA升高,可超過正常值的100倍(正常值為20μmol/L)肝功能酶學(xué)試驗(yàn)顯示ALT、AST輕中度升高(2～10倍)急性妊娠脂肪肝肝衰竭癥狀出現(xiàn)前即有嚴(yán)重出血及腎功能損害黃疸深,尿膽紅素陰性產(chǎn)后出血、DIC發(fā)生率高腦水腫少B超有鑒別診斷價(jià)值IHC實(shí)驗(yàn)室檢查的診斷價(jià)值血清堿性磷酸酶—比較特異，但對(duì)闡明病因無意義（在肝臟合成增多比因排泄受阻更常見）血清膽紅素—只能反映膽汁淤積的嚴(yán)重性而不是病因轉(zhuǎn)氨酶—在很大程度上依賴于原發(fā)病因，但通常僅輕度增高；如果明顯增高提示肝細(xì)胞疾病；但偶爾也見于肝外膽汁淤積，尤其是膽總管結(jié)石所致的急性梗阻時(shí)，轉(zhuǎn)氨酶可明顯增高。實(shí)驗(yàn)室檢查的診斷價(jià)值血清淀粉酶水平升高—肝外梗阻。凝血酶原時(shí)間延長得到改善（給維生素K處理后）—診斷肝外疾病，但也不能排除肝細(xì)胞病變的可能?？咕€粒體抗體—原發(fā)性膽汁性肝硬化的最有力的證據(jù)。影像檢查膽道的影像檢查十分必要，但有一定的局限性。它能可靠地顯示因機(jī)械梗阻而引起的膽道擴(kuò)張；沒有膽道擴(kuò)張不一定就是肝內(nèi)膽汁淤積,特別是急性病例更是如此，此外,這兩種檢查還可提示梗阻的原因。超聲—診斷膽囊結(jié)石可靠，診斷膽汁淤積時(shí)首選。CT均無創(chuàng)傷性,

診斷胰腺病更好。影像檢查ERCP和PTC可直接提供膽管樹的放射性攝影圖像，對(duì)手術(shù)前確定肝外梗阻及其部位特別有用。MRCP可直接顯影膽管樹,其能診斷膽道結(jié)石和其他膽管損傷,作為一個(gè)無創(chuàng)性檢查正逐漸替代ERCP。肝活檢肝活檢通常可確診肝內(nèi)膽汁淤積（但易誤診）肝活檢在大多數(shù)膽汁淤積病人是安全的,但對(duì)于嚴(yán)重或長期肝外梗阻的病人則比較危險(xiǎn).因此,活檢前應(yīng)作超聲或CT檢查以排除這種危險(xiǎn)情況。除了化膿性膽管炎外，膽汁淤積并非急癥。如果超聲檢查顯示膽道擴(kuò)張不明顯，很有可能是肝內(nèi)病變，應(yīng)考慮肝活檢。

IHC的一般治療肝內(nèi)淤膽的病人禁忌剖腹手術(shù)，主要針對(duì)原發(fā)病因治療。激素低凝血酶原血癥的病人在肌注維生素K15~10mg/d,2~3日后即可改善。及時(shí)補(bǔ)充鈣及維生素D、維生素A、中鏈甘油三酯等。

中醫(yī)中藥治療（辯證：黃疸、脅痛、癥積、鼓脹）瘙癢癥的治療消膽胺(可在腸道內(nèi)結(jié)合膽鹽)4~16mg/d,分兩次使用；考來烯胺（常規(guī)）：不吸收性陰離子交換樹脂，降低血清膽固醇的水平。每日不超過16g。UDCA（不確定）:親水性二羥基膽酸，替代腸肝循環(huán)中的內(nèi)源性（疏水性）膽鹽（競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽鹽的腸吸收），就餐時(shí)服用，開始時(shí)可有短暫加劇。13-15mg/kg/d?？菇M胺制劑（不確定）肝酶誘導(dǎo)劑：苯巴比妥（不確定）、利福平（慎用）等阿片拮抗劑（試驗(yàn)階段）：納洛酮、納曲酮。0.002ug/kg/min開始，根據(jù)患者反應(yīng)逐漸增加到0.8ug/kg/min，然后改為口服納曲酮1/4片（12.5mg），注意個(gè)體化。S-腺苷蛋氨酸（試驗(yàn)階段）中藥治療：“風(fēng)瘙癢”疏肝利膽、清熱利濕、疏風(fēng)止癢，大柴胡湯和消鳳散加減。激素應(yīng)用的指征為TBIL>171μmol/L,D/T>50%，其方法為甲強(qiáng)龍120mg日一次靜滴，第3天TBIL下降10%以上或第7天下降30%以上作為對(duì)激素有反應(yīng)的指標(biāo)，然后根據(jù)TBIL的水平改為口服強(qiáng)的松30-60mg，否則即時(shí)停藥再尋找原因。項(xiàng)目ALT（u/l）ALP（u/l）GGT（u/l）TBA（μmol/l）TBIL（μmol/l）DBIL（μmol/l）治療前257.25±212.45279.78±287.97298.59±363.0614.50±88.83265.28±169.39208.14±119.02三天160.26±157.17270.07±285.48290.94±362.8294.55±73.47200.66±147.13130.49±90.26七天192.43±198.43222.59±260.63338.77±424.2188.86±68.15179.59±171.65111.53±89.21兩周139.00±115.33282.50±328.88419.21±639.6559.40±53.55155.60±83.06102.03±57.74T1值2.0650.1330.841.4031.5892.719P1值

0.0440.8940.9340.1750.1170.009T2值1.1200.7550.3731.3131.7552.948P2值

0.270.460.7110.1870.0860.005T3值2.470.290.8142.372.953.89P3值

0.0180.980.420.0350.0050.00T4值0.6510.6140.4410.170.460.69P4值0.5180.5420.6610.870.650.42T5值0.470.130.860.951.101.07P5值0.640.900.400.360.280.29病毒性肝炎淤膽型的治療病因治療抗病毒抗炎保肝治療針對(duì)高膽紅素血癥的治療皮質(zhì)激素腺苷蛋氨酸抗氧化劑（甘草酸,多烯磷脂酰膽堿）中藥制劑（川芎嗪+UDCAor茵梔黃or生大黃粉）人工肝血液凈化妊娠肝內(nèi)膽汁淤積治療策略藥物療效及安全性熊去氧膽酸(UDCA)+腺苷蛋氨酸(思美泰*)+多烯磷脂酰膽堿(易善復(fù)*)地塞米松+–消膽胺(+)苯巴比妥?*SDFA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥:肝硬化前及肝硬化的肝內(nèi)膽汁預(yù)計(jì)和妊娠性肝內(nèi)膽汁淤積.本藥可用于妊娠期和哺乳期急性妊娠脂肪肝治療終止妊娠人工肝血液凈化無肝素化CRRT避免操作性出血補(bǔ)充凝血物質(zhì)多烯磷脂酰膽堿為主的綜合