藥劑學(xué)藥物溶液的形成理論yjx09課件

第九章

藥物溶液的形成理論第一節(jié)藥用溶劑的形成理論藥物溶液的形成是制備液體制劑的基礎(chǔ)，以溶液狀態(tài)使用的制劑：

注射劑；內(nèi)服的有：合劑、芳香水劑、糖漿劑、溶液劑和酊劑等；外用的有：洗劑、搽劑、灌腸劑、含漱劑、滴耳劑、滴鼻劑等；高分子溶液一、藥用溶劑的種類（一）水水是常用的極性溶劑，其理化性質(zhì)穩(wěn)定，有很好的生理相容性，根據(jù)制劑的需要制成注射用水、純化水與制藥用水使用。（二）非水溶劑醇類與多元醇；醚類；酰胺類；酯類；植物油類；亞砜類。二、藥用溶劑的性質(zhì)溶解度參數(shù)是表示同種分子間的內(nèi)聚力，也是表示分子極性大小的一種量度。溶解度參數(shù)越大，極性越大。（二）溶解度參數(shù)(solubilityparameter)△Ei是分子間的內(nèi)聚能；Vi是物質(zhì)在液態(tài)時(shí)的摩爾體積；δ是溶解度參數(shù)。ΔHv是摩爾氣化熱；R是摩爾氣體常數(shù)；T是熱力學(xué)溫度。兩組分的溶解度參數(shù)越接近，他們?cè)侥芑ト?。i=(ΔEi/Vi)1/2；ΔEi=ΔHv-RT；

i=[(ΔHv-RT)/Vi]1/由于整個(gè)生物膜的i平均值(21.07±0.82與正辛醇的i值(21.07)接近，因而正辛醇常用來模擬生物膜相求分配系數(shù)的一種溶劑。

第二節(jié)藥物溶解度與溶出速度溶解度(solubility)系指在一定溫度（氣體在一定壓力）下，在一定溶劑中達(dá)飽和時(shí)溶解的最大藥量，是反映藥物溶解性的重要指標(biāo)。有兩種表示方法：1.溶解度常用一定溫度下100g溶劑中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)來表示；2.溶解度也可用物質(zhì)的摩爾濃度mol/L表示。一、藥物的溶解度藥物溶解度有七種提法：極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶。（一）藥物溶解度的表示方法（二）溶解度的測定方法1.藥物的特性溶解度及測定方法藥物的特性溶解度（intrinsicsolubility）是指藥物不含任何雜質(zhì)，在溶劑中不發(fā)生解離或締合，也不發(fā)生相互作用時(shí)所形成飽和溶液的濃度，是藥物的重要物理參數(shù)之一。對(duì)新化合物而言更有意義。2.藥物的平衡溶解度及測定方法藥物的溶解度數(shù)值多是平衡溶解度，測量的具體方法是：取數(shù)份藥物，配制從不飽和溶液到飽和溶液的系列溶液，置恒溫條件下振蕩至平衡，經(jīng)濾膜過濾，取濾液分析，測定藥物在溶液中的實(shí)際濃度S并對(duì)配制溶液濃度C作圖，圖中曲線的轉(zhuǎn)折點(diǎn)A，即為該藥物的平衡溶解度。平衡溶解度的測定曲線★★★★★★★C00S0SA1.藥物溶解度與分子結(jié)構(gòu)

相似相溶氫鍵對(duì)藥物的溶解度影響較大藥物分子與溶劑（極性）分子的氫鍵有機(jī)弱酸弱堿藥物制成可溶性鹽可增加其溶解度。難溶性藥物分子中引入親水基團(tuán)可增加在水中的溶解度。（三）影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法溶解度藥物分子形成分子內(nèi)氫鍵極性溶劑中的溶解度非極性溶劑中的溶解度2.溶劑化作用和水合作用藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān)，陽離子和水之間的作用力很強(qiáng)，一般單價(jià)陽離子結(jié)合4個(gè)水分子。藥物的溶劑化會(huì)影響藥物在溶劑中的溶解度。晶型不同，導(dǎo)致晶格能不同，藥物的熔點(diǎn)、溶解速度、溶解度等也不同。無定型的溶解度和溶解速度比結(jié)晶型的大。在多數(shù)情況下，溶解度和溶解速度按水合物<無水物<有機(jī)化物的順序排列。3.多晶型的影響5.溫度的影響溫度對(duì)溶解度影響取決于溶解過程是吸熱△Hs>0，還是放熱△Hs<0。當(dāng)△Hs>0時(shí)，溶解度隨溫度升高而升高；如果△Hs<0時(shí)，溶解度隨溫度升高而降低。藥物溶解過程中，溶解度與溫度關(guān)系式為：lnS2/S1=△Hs/R(1/T1-1/T2)式中：S1、S2—分別在溫度T1和T2下的溶解度；△Hs—溶解焓，J/mol；R—摩爾氣體常數(shù)。（1）pH值的影響有機(jī)弱酸、弱堿及其鹽類在水中的溶解度受pH值影響很大。弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0)弱堿：pHm=pKa+lg(S0/S-S0)6.pH值與同離子效應(yīng)（2）同離子效應(yīng)若藥物的解離型或鹽型是限制溶解的組分，則其在溶液中的相關(guān)離子的濃度是影響該藥物溶解度大小的決定因素。一般向難溶性鹽類飽和溶液中，加入含有相同離子化合物時(shí)，其溶解度降低。弱酸沉淀析出的pH弱酸溶解時(shí)的最高pH混合溶劑是指能與水任意比例混合、與水分子能以成氫鍵結(jié)合、能增加難溶性藥物溶解度的那些溶劑。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可與水組成混合溶劑。藥物在混合溶劑中的溶解度，與混合溶劑的種類、混合溶劑中各溶劑的比例有關(guān)。藥物在混合溶劑中的溶解度通常是各單一溶劑溶解度的相加平均值，但也高于相加平均值。7.混合溶劑的影響（1）加入助溶劑：助溶（hydrotropy)系指難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物等，以增加藥物在溶劑（主要是水）中的溶解度，這第三種物質(zhì)稱為助溶劑。助溶劑可溶于水，多為低分子化合物（不是表面活性劑），可與藥物形成絡(luò)合物。助溶劑常分為兩大類：ⅰ某些有機(jī)酸及其鈉鹽如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對(duì)氨基苯甲酸鈉等。ⅱ酰胺類化合物如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺等。8.添加物的影響（2）加入增溶劑：增溶(solubilization)是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液的過程。具有增溶能力的表面活性劑稱為增溶劑，被增溶的物質(zhì)稱為增溶質(zhì)。對(duì)于以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB值為15~18。常用的增溶劑為聚山梨酯類和聚氧乙烯脂肪酸酯類。8.添加物的影響每1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)稱增溶量。增溶劑使增溶制劑具有較好的穩(wěn)定性：①可防止藥物被氧化，藥物由于嵌入到膠束中與空氣隔絕而受到了保護(hù)；②防止藥物的水解，可能是因?yàn)槟z束上的電荷排斥或膠束阻礙了催化水解的H+或OH-接近藥物的緣故。8.添加物的影響（2）加入增溶劑：②藥物的性質(zhì)增溶劑的種類和濃度一定時(shí)，同系物藥物的分子量愈大，增溶量愈小。③加入順序一般先將藥物與增溶劑混合，再加水稀釋。④增溶劑的量：若配比不當(dāng)則得不到澄清溶液，或稀釋時(shí)變混濁。

影響增溶的因素：二、藥物的溶出速度藥物的溶出速度是指單位時(shí)間藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。溶出過程包括溶解和擴(kuò)散兩個(gè)過程，固體藥物的溶出速度主要受擴(kuò)散控制。溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示：

dC/dt=KS(Cs-C)

dC/dt=D/VhS(Cs-C)

（一）藥物溶出速度的表示方法當(dāng)Cs

》C時(shí)(C<0.1Cs)dC/dt=KSCsS不變dC/dt=κ此時(shí)的溶出條件稱為漏槽條件（sinkcondition)，可理解為藥物溶出后立即被移出，或溶出介質(zhì)的量很大，溶液主體中藥物濃度很低。κ為特性速度常數(shù)，是指單位時(shí)間單位面積藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。固體藥物的κ小于1時(shí)，應(yīng)考慮溶出對(duì)藥物吸收的影響。用冰點(diǎn)降低法可間接求得滲透壓。滲透壓比率：供試品與0.9%NaCl(g/ml)溶液滲透壓比率。

滲透壓比=OT/OS式中：OT—測得藥物溶液的滲透摩爾濃度；OS—測得標(biāo)準(zhǔn)液0.9%NaCl溶液的滲摩爾濃度。滲透壓比等于1為等滲溶液，大于1時(shí)為高滲溶液，小于1時(shí)低滲溶液。（二）滲透壓的測定方法1.生物體內(nèi)的不同部位的pH值血清和淚液的pH值約為7.4，胰液的pH值約為7.5~8.0，胃液的pH值約為0.9~1.2，膽汁的pH值約為5.4~6.9，血漿的pH為7.4；一般血液的pH值低于7.0或超過7.8會(huì)引起酸中毒或堿中毒，應(yīng)避免將過高pH值的液體輸入體內(nèi)。二、藥物溶液pH與pKa值測定（一）藥物溶液的pH值2.藥物溶液的pH值藥物溶液的pH值偏離有關(guān)體液正常pH值太遠(yuǎn)時(shí)，容易對(duì)組織產(chǎn)生刺激，配制輸液、注射液、滴眼液和用于傷口的溶液時(shí)，必須注意藥液的pH值。注射液的pH值應(yīng)在4~9范圍內(nèi)，否則將引起疼痛和組織壞死；滴眼液的pH值應(yīng)為6~8。采用的pH值應(yīng)考慮pH值對(duì)藥物穩(wěn)定性與藥物溶解性的影響。（一）藥物溶液的pH值3.藥物溶液pH值的測定一般采用pH計(jì)，用玻璃電極為指示電極，以甘汞電極為參比電極組成電池進(jìn)行測定。（一）藥物溶液的pH值1.解離常數(shù)pKa值是表示藥物酸堿性的重要指示，pKa值越大，堿性越強(qiáng)；（二）藥物的解離常數(shù)pKa酸性強(qiáng)度堿性強(qiáng)度<2強(qiáng)酸極弱堿2~7中強(qiáng)酸弱堿7~12弱酸中強(qiáng)堿>12極弱酸強(qiáng)堿藥物的酸堿度按pKa值可分為四級(jí)：藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和療效以及對(duì)皮膚、粘膜、肌肉的刺激性都與藥物的酸、堿性有關(guān)。解離常數(shù)的測定常采用電導(dǎo)法、電位法、分光光度法、溶解法等。藥物溶液的表面張力，直接影響藥物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因