老年性癡呆阿爾茨海默病

老年性癡呆阿爾茨海默病第一頁，共七十九頁，2022年，8月28日佩里·科莫歌手1912~2001巴里·戈德華特美國政治家1909~1998麗塔·海華斯演員1918~1987艾麗斯·默多克英國作家1919~1999羅賓森世界中輕量級拳擊冠軍1921~1989諾曼·洛克威爾畫家1894~1978查爾斯·布朗森演員1921~2003羅納德·里根美國總統(tǒng)1911~2004查爾頓·赫斯頓演員1923~2008范·沃格特科幻作家1912~2000托馬斯·多羅西黑人靈歌之父1899~1993撒切爾夫人英國首相1925~高錕諾貝爾物理學獎得主1933~加西亞·馬爾克斯哥倫比亞作家1927~第二頁，共七十九頁，2022年，8月28日阿爾茨海默病(Alzheimerdisease,AD)人們常說的“老年性癡呆”，實際上是指阿爾茨海默病，又叫“阿爾茨海默型癡呆”、“早老性癡呆”。由于其病因目前還不明確，故屬于原發(fā)性癡呆第三頁，共七十九頁，2022年，8月28日1.AD的定義&流行病學2.AD的病理&臨床特征3.AD的診斷及鑒別診斷4.AD的治療本章內(nèi)容第四頁，共七十九頁，2022年，8月28日概念定義：發(fā)生于老年和老年前期、以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變臨床表現(xiàn)為認知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙第五頁，共七十九頁，2022年，8月28日阿爾茨海默病AD

病因不明的神經(jīng)系統(tǒng)變性病癡呆最常見的病因(約占老年期癡呆的50%)Alzheimer(1906)首先描述概念AloisAlzheimer(1864~1915)第六頁，共七十九頁，2022年，8月28日概念AD的流行病學癡呆是在癌癥和心臟病后的第3位花費最大的疾??；在老年人中，AD是繼心臟病、腫瘤、腦卒中后的第四位死亡原因。第七頁，共七十九頁，2022年，8月28日美國500萬歐洲500萬中國600萬65歲以上老年人AD患病率在發(fā)達國家約4-8%,我國約3-7%，依次推算，我國目前有600-800萬AD?；疾÷孰S年齡增高而增高，85歲以上每3-4位老年人中就有1名罹患AD。概念AD的流行病學第八頁，共七十九頁，2022年，8月28日阿爾茨海默病(AD)全球危機AlzheimerReport20102012年WHO和ADI發(fā)表報告“癡呆：一項公共衛(wèi)生重點”每4秒新發(fā)一例AD患者3560萬6570萬11540萬

2010，約540萬AD病人在中國為世界最大的癡呆人群

全球770萬/年新發(fā)AD病人第九頁，共七十九頁，2022年，8月28日概念AD的流行病學流行病學研究發(fā)現(xiàn)眾多危險因素與AD相關(guān):文化程度低\膳食因素\女性雌激素水平降低\高血糖\高膽固醇\高同型半胱氨酸\血管因素等女性高于男性AD通常為散發(fā),約5%AD患者有明確家族史第十頁，共七十九頁，2022年，8月28日家族性AD

常染色體顯性遺傳AD具有遺傳異質(zhì)性,與AD有關(guān)的基因:

21號染色體淀粉樣前體蛋白(APP)基因突變14號染色體早老素1(PS1)基因突變1號染色體早老素2(PS2)基因突變

病因&發(fā)病機制散發(fā)性AD

19號染色體載脂蛋白E

4(APOE4)攜帶者FAD一級親屬發(fā)病風險高,女性親屬更高第十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日AD確切病因有多種假說:

病因&發(fā)病機制

β_淀粉樣蛋白（Aβ）瀑布假說:Aβ的生成與清除失衡。Tau蛋白假說：過度磷酸化的Tau蛋白影響了神經(jīng)元骨架微管蛋白的穩(wěn)定性，從而導致神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成，進而破壞了神經(jīng)元及突觸的正常功能。神經(jīng)血管假說：腦血管功能的失常導致神經(jīng)元細胞功能障礙，并且Aβ清除能力下降，導致認知功能損害。第十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日1.AD的定義&流行病學2.AD的病理&臨床特征3.AD診斷及鑒別診斷4.治療本章內(nèi)容第十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日病理正常腦AD腦AD大體病理特征:腦的體積縮小和重量減輕，腦溝加深、變寬，腦回萎縮，顳葉特別是海馬區(qū)萎縮第十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日PreclinicalADMildtoModerateADSevereAD病理第十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日AD的組織病理學特征病理

神經(jīng)炎性斑(NP)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs)

第十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日結(jié)構(gòu)與成分:以Ab沉積為核心，核心周圍是更多的Ab和各種細胞成分。病理1.神經(jīng)炎性斑(neuritieplaques,NP)主要分布:大腦皮質(zhì)\海馬\杏仁核\前腦基底細胞核\丘腦AD病的NP(銀染)第十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日2.神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillarytangles,NFTs)病理NFTs可見于正常老年人顳葉\其他神經(jīng)變性病AD的NFTs遍及大腦\海馬杏仁核\前腦基底細胞核\某些下丘腦神經(jīng)核\腦干的中縫核\腦橋的藍斑神經(jīng)原纖維纏結(jié)(銀染)神經(jīng)原纖維經(jīng)扭曲\增厚\凝集呈線團狀或袢形結(jié)構(gòu)第十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日神經(jīng)原纖維纏結(jié)(箭頭處)病理第十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日AD起病隱匿持續(xù)進行性發(fā)展臨床表現(xiàn)認知功能減退和非認知性神經(jīng)精神癥狀第二十頁，共七十九頁，2022年，8月28日獨自到處走動焦慮?幻覺記憶障礙判斷力降低性格改變興趣喪失時間、地點定向障礙理解力下降急躁、興奮、暴力行為、妄想、抑郁狀態(tài)、主動性降低等核心癥狀伴隨癥狀識別AD的常見癥狀癡呆診療的實踐，ClinicalConferenceSeminar，2012，第二十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)輕度認知功能障礙發(fā)生前期pre-MCI沒有任何認知障礙的臨床表現(xiàn)或者僅有極輕微的記憶力減退主訴一、癡呆前階段輕度認知功能障礙期MCI記憶力輕度受損，學習和保持新知識能力下降

,其他認知領(lǐng)域，如注意力、執(zhí)行能力、語言能力和視空間能力也可出現(xiàn)輕度受損，但不影響基本日常生活能力，達不到癡呆的程度。癡呆前階段和癡呆階段第二十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)1.輕度近事記憶減退，常將日常所做的事和常用的一些物品遺忘遠期記憶減退，對發(fā)生已久的事情和人物的遺忘部分患者出現(xiàn)視空間障礙，外出后找不到回家的路，不能精確地臨摹立體圖，面對生疏和復雜的事物容易出現(xiàn)疲乏、焦慮和消極情緒，還會表現(xiàn)出人格方面的障礙，如不愛清潔、不修邊幅、暴躁、易怒、自私多疑二、癡呆階段輕重中記憶障礙第二十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)2.中度常有較明顯的行為和精神異常，性格內(nèi)向的患者變得易激惹、興奮欣快、言語增多，而原來性格外向的患者則可變得沉默寡言，對任何事情提不起興趣，出現(xiàn)明顯的人格改變，甚至做出一些喪失羞恥感的行為除記憶障礙繼續(xù)加重外，工作、學習新知識和社會接觸能力減退，特別是原已掌握的知識和技巧出現(xiàn)明顯的衰退第二十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)除上述各項癥狀逐漸加重外，還有情感淡漠、哭笑無常、言語能力喪失、以致不能完成日常簡單的生活事項如穿衣、進食。終日無語而臥床，與外界逐漸喪失接觸能力。四肢出現(xiàn)強直或屈曲癱瘓，括約肌功能障礙并發(fā)癥：肺炎、尿路感染、壓瘡、全身衰竭3.重度第二十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日輔助檢查CSF：Ab42水平降低，總tau蛋白和磷酸化tau蛋白增高早期改變主要是波幅降低和α節(jié)律減慢。少數(shù)患者早期就有α波明顯減少，甚至完全消失，隨病情進展，可逐漸出現(xiàn)較廣泛的θ活動，以額、頂葉明顯，晚期則表現(xiàn)為彌漫性慢波實驗室

腦電圖第二十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日輔助檢查CT&MRI：腦皮質(zhì)萎縮明顯影像學CT第二十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日健康人AD患者MRI第二十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日AD病PET表現(xiàn)(左:健康人,

右:Alzheimer病患者)輔助檢查淀粉樣沉積的Florbetapir成像第二十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日輔助檢查神經(jīng)心理學檢查對AD的認知評估領(lǐng)域應包括記憶功能、言語功能、定向力、應用能力、注意力、知覺和執(zhí)行功能7個領(lǐng)域大體評定量表、分級量表、精神行為評定量表、用于鑒別的量表第三十頁，共七十九頁，2022年，8月28日輔助檢查大體評定量表簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)蒙特利爾認知測驗（MoCA）阿爾茨海默病認知功能評價量表（ADAS-cog）長谷川癡呆量表（HDS）Mattis癡呆量表認知能力篩查量表（CASI）分級量表臨床癡呆評定量表(CDR)總體衰退量表（GDS）第三十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日輔助檢查精神行為評定量表癡呆行為障礙量表（DBD）漢密爾頓抑郁量表（HAMD）神經(jīng)精神問卷（NPI）用于鑒別的量表Hachinski缺血量表第三十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日AD的篩查1.畫鐘實驗CDT2.迷你認知評估Mini-Cog3.簡易精神狀態(tài)檢查表MMSE第三十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日畫鐘試驗(CDT)畫一個10點10分的鐘評分（4-5分正常）：鐘的輪廓1分所有的數(shù)字依次排列1分所有數(shù)字的位置正確1分鐘面上有兩個指針臂1分時間正確1分第三十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日畫鐘試驗(CDT)第三十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日迷你認知評估Mini-CogBestPracticesinNursingCare;(3),2013給三個單詞供記憶（如“皮球、樹木、國旗”）畫鐘試驗復述三個單詞第三十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日如果受測試對象3個詞均能回憶：很可能不癡呆迷你認知評估Mini-Cog如果受測試對象3個詞均不能回憶：很可能癡呆如果處于兩者之間，根據(jù)CDT結(jié)果：CDT完全正確：很可能不癡呆CDT不完全正確：很可能癡呆第三十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日

簡易智能精神狀態(tài)量表（MMSE）指導語：現(xiàn)在我要問您一些問題，來檢查您的注意力和記憶力。大多數(shù)問題很容易回答。年紀大了，記憶力和注意力會差一些，我盡量講慢一點，請您努力回答正確。1、今年的年份1017、79-7（72）102、現(xiàn)在是什么季節(jié)1018、72-7（65）103、今天是幾號1019、回憶：皮球104、今天是星期幾1020、回憶：國旗105、現(xiàn)在是幾月份1021、回憶：樹木106、?。ㄊ校?022、辨認：手表107、縣（區(qū)）1023、辨認：鉛筆108、鄉(xiāng)、鎮(zhèn)（街道）1024、復述：四十四只石獅子109、現(xiàn)在我們在幾樓1025、按卡片閉眼睛1010、這里是什么地方1026、用右手拿1011、復述：皮球1027、將紙對折1012、復述：國旗1028、放在大腿上1013、復述：樹木1029、說一句完整句子1014、100-7（93）1030、按樣作圖1015、93-7（86）1016、86-7（79）10總分：第三十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日定向力(10分)記憶力（3分）注意力/計算力（5分）回憶能力（3分）語言/結(jié)構(gòu)能力(9分)文盲：≤17分小學：≤20分中學：≤22分大學：≤24分MMSE第三十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日輔助檢查基因監(jiān)測:為診斷提供參考APP、PS-1或PS-2基因檢測可確診FADApoE4基因檢測可作為散發(fā)性AD的參考依據(jù)第四十頁，共七十九頁，2022年，8月28日1.AD的定義&流行病學2.AD的病理&臨床特征3.AD診斷及鑒別診斷4.治療本章內(nèi)容第四十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日診斷臨床診斷主要根據(jù):詳細病史臨床癥狀神經(jīng)心理學量表檢查神經(jīng)影像學相關(guān)基因突變檢測等診斷準確性:85%~90%第四十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日應用最廣泛的AD診斷標準:美國國立神經(jīng)病語言障礙卒中研究所和阿爾茨海默病及相關(guān)疾病學會(NINCDS-ADRDA)1984年制定，2011年美國國立老化研究所和阿爾茨海默病協(xié)會對此標準進行了修訂，制定AD不同階段的診斷標準，并推薦AD癡呆階段和MCI期的診斷標準用于臨床診斷第四十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日1.AD癡呆階段的臨床診斷標準（1）很可能的AD癡呆1）核心臨床標準：①符合癡呆診斷標準②起病隱襲，癥狀在數(shù)月至數(shù)年中逐漸出現(xiàn)③有明確的認知損害病史④表現(xiàn)為遺忘綜合征或非遺忘綜合征診斷第四十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日診斷2）排除標準：①伴有認知障礙發(fā)生或惡化相關(guān)的卒中史，或存在多發(fā)或廣泛腦梗死，或存在嚴重的白質(zhì)病變②有路易體癡呆的核心癥狀③有額顳葉癡呆的顯著特征④有原發(fā)性進行性失語的顯著性特征⑤有其他引起進行性認知功能損害的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或非神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或藥物過量或濫用證據(jù)3）支持標準：①在以知情人提供和正規(guī)神經(jīng)心理測驗得到的信息為基礎(chǔ)的評估中，發(fā)現(xiàn)進行性認知下降的證據(jù)②找到致病基因（APP、PS1或PS2）突變的證據(jù)第四十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日（2）可能的AD癡呆：有以下任一情況時，即可診斷1）非典型過程：符合很可能的AD癡呆診斷標準中的第1條和第4條，但認知障礙突然發(fā)生，或病史不詳，或認知進行性下降的客觀證據(jù)不足2）滿足AD癡呆的所有核心臨床標準，但具有以下證據(jù)：①伴有與認知障礙發(fā)生或惡化相關(guān)的卒中史，或存在多發(fā)或廣泛腦梗死，或存在嚴重的白質(zhì)病變②有其他疾病引起的癡呆特征，或癡呆癥狀可用其他疾病和原因解釋診斷第四十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日2.AD源性MCI的臨床診斷標準診斷（1）符合MCI的臨床表現(xiàn)：①患者主訴，或者知情者、醫(yī)師發(fā)現(xiàn)的認知功能改變②一個或多個認知領(lǐng)域受損的客觀證據(jù)，尤其是記憶受損③日常生活能力基本正常④未達癡呆標準（2）發(fā)病機制符合的AD病理生理過程：①排除血管性、創(chuàng)傷性、醫(yī)源性引起的認知功能障礙②有縱向隨訪發(fā)現(xiàn)認知功能持續(xù)下降的證據(jù)③有與AD遺傳因素相關(guān)的病史第四十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日路易體癡呆(LBD)波動的認知障礙＋幻覺＋PD綜合征鑒別診斷

MRI/CT:無典型表現(xiàn)神經(jīng)心理學:視空間功能障礙第四十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日鑒別診斷血管性癡呆(VD)中風病史+明顯局灶NS體征+CT證據(jù)多梗死性癡呆關(guān)鍵部位梗死性癡呆Bingswanger腦病穿鞋帶帽穿鞋帶帽第四十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日抑郁癥(Depression):又稱假性癡呆主要表現(xiàn):抑郁心境,對各種事情缺乏興趣合并認知損害:記憶障礙\注意障礙等伴睡眠障礙:失眠\早醒等伴軀體化癥狀:易疲勞或無力鑒別診斷抑郁癥常被誤診為癡呆由于抑郁癥臨床常見&通?？梢灾委焹烧哞b別非常重要第五十頁，共七十九頁，2022年，8月28日額顳葉癡呆(Pick病)行為障礙明顯＋癡呆＋局限腦萎縮鑒別診斷Pick病:額葉明顯萎縮Pick病:額葉明顯萎縮第五十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日帕金森病癡呆（PDD）運動遲緩\震顫\錐體外系強直＋癡呆(晚期)鑒別診斷Parkinson病癡呆第五十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日鑒別診斷其他

Huntington病(HD)舞蹈樣不自主運動＋癡呆＋家族史

進行性核上性麻痹(PSP)核上性眼肌麻痹＋軸性肌張力障礙＋癡呆第五十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日CJD病理CJD的MRI鑒別診斷

Creutzfeldt-Jakob病肌陣攣＋癡呆+特征性EEG第五十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日鑒別診斷其他可治性癡呆正常顱壓腦積水:癡呆＋步態(tài)異常＋尿失禁三聯(lián)征Wernicke腦病:VB1缺乏病史＋精神癥狀\眼外肌麻痹\共濟失調(diào)

代謝缺氧性腦病:代謝疾病&腦缺氧病史+特征性對稱病灶第五十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日一氧化碳中毒第五十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日1.AD的定義&流行病學2.AD的病理&臨床特征3.AD診斷及鑒別診斷4.治療本章內(nèi)容第五十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日不治療早治療時間認知功能

早診斷早治療的意義

治療第五十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日治療1.改善認知功能2）N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑3）腦代謝賦活劑2.控制精神癥狀3.社會\康復&智能訓練4.支持治療1）膽堿能制劑乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑第五十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日多奈哌齊(donepezil,安理申）重酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine,艾斯能)加蘭他敏石杉堿甲(HuperzineA)1.改善認知功能1）乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑治療第六十頁，共七十九頁，2022年，8月28日多奈哌齊(donepezil,安理申)治療1.改善認知功能1）乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑輕、中度ＡD患者的首選藥物。臨床上最常見的不良反應是胃腸道反應，如惡心、嘔吐、腹瀉，發(fā)生率約10%。5mg,qn,4~6w,10mg,qn。第六十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine,艾斯能)1.改善認知功能1）乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑治療輕、中度AD患者。酒石酸卡巴拉汀不受肝微粒體P450酶影響。該藥最常見的副反應是惡心、嘔吐、腹瀉和眩暈、頭痛。一般并不嚴重，持續(xù)時間也不長。1.5~6mg,

bid:1.5mgbid;2w,3mgbid;2w,6mgbid.第六十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日石杉堿甲(HuperzineA)1.改善認知功能1）乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑治療是我國中藥分離得到，也是我國開發(fā)的最為成功的治療AD藥物。副作用一般不明顯，劑量過大時可引起頭暈、惡心、胃腸道不適、乏力等反應，一般可自行消失，反應明顯時減量或停藥后可緩解、消失。心動過緩、支氣管哮喘者慎用。

0.1~0.2mg，bid第六十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日加蘭他敏(Reminyl):4~12mg,bid1.改善認知功能1）乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑治療氫溴酸加蘭他敏片:2008年2月28日獲得FDA的批準，用于治療輕至中度AD。嚴重肝功能損害或肌酐清除率低于9ml/min的嚴重腎功能損害患者，不建議使用加蘭他敏。第六十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日治療改善認知功能1）膽堿能制劑2）N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑3）腦代謝賦活劑2.控制精神癥狀3.社會\康復&智能訓練4.支持治療2）N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑第六十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日

美金剛（Memantine，易倍申）。治療1.改善認知功能2）NMDA受體拮抗劑：用于中、晚期AD患者。常見不良反應有幻覺、意識混沌、頭暈、頭痛和疲倦。少見的不良反應有焦慮、肌張力增高、嘔吐、膀胱炎和性欲增加。有癲癇發(fā)作的報告，多發(fā)生在有驚厥病史的患者。5mgqd1w；5mgbid1w；10mgqd5mgqd(4pm)1w；10mgbid1w。第六十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日治療改善認知功能1）乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑2）N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑2.控制精神癥狀3.社會\康復&智能訓練4.支持治療3）腦代謝賦活劑第六十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日吡拉西坦、茴拉西坦、奧拉西坦3）腦代謝賦活劑治療第六十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日治療改善認知功能1）膽堿能制劑2）N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑3）腦代謝賦活劑2.控制精神癥狀3.社會\康復&智能訓練4.支持治療2.控制精神癥狀第六十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日2.抗精神病藥\抗抑郁藥抗精神病藥氯氮平50~400mg/d利培酮(維思通)2~4mg/d奧氮平5~20mg/d喹硫平300~450mg/d治療抗抑郁藥

選擇性5-HT再攝取抑制劑氟西汀10~20mg/d西酞普蘭10~20mg/d舍曲林50mg/d帕羅西汀20mg/d第七十頁，共七十九頁，2022年，8月28日2.控制精神癥狀低劑量起始緩慢增量增量間隔時間稍長盡量使用最小有效劑量