藥理學(xué) 內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素

藥理學(xué)內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素1第一頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)分類(lèi)、抗菌機(jī)制、耐藥機(jī)制青霉素類(lèi)—五類(lèi)（窄譜、耐酶、廣譜、抗銅綠假單胞菌廣譜、抗革蘭氏陰性菌）頭孢菌素類(lèi)—四代非典型-內(nèi)酰胺類(lèi)（碳青霉烯類(lèi)、頭霉素類(lèi)、氧頭孢烯類(lèi)、單環(huán)-內(nèi)酰胺類(lèi)）-內(nèi)酰胺酶抑制劑（棒酸、舒巴坦）-內(nèi)酰胺類(lèi)的復(fù)方制劑2第二頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)分類(lèi)、抗菌機(jī)制、耐藥機(jī)制作用于菌體內(nèi)的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），抑制粘肽，從而抑制胞壁合成，菌體失去屏障，膨脹、裂解。觸發(fā)細(xì)菌自溶酶活性:借助細(xì)菌的自溶酶溶解，產(chǎn)生抗菌作用。對(duì)已合成細(xì)胞壁無(wú)影響，對(duì)繁殖期殺菌作用大于靜止期，對(duì)人和動(dòng)物毒性小。3第三頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)分類(lèi)、抗菌機(jī)制、耐藥機(jī)制產(chǎn)生水解酶：-內(nèi)酰胺酶使結(jié)構(gòu)中的-內(nèi)酰胺環(huán)水解裂開(kāi)，失去抗菌活性（表39－1）與藥物結(jié)合：-內(nèi)酰胺酶與藥物結(jié)合，不能到達(dá)靶位（PBPs）發(fā)揮抗菌作用，非水解作用?！盃恐茩C(jī)制”改變PBPs---新的PBPs，使藥物的結(jié)合減少，親和力下降，失去抗菌作用改變菌膜通透性:

藥物通過(guò)跨膜通道進(jìn)入細(xì)菌，當(dāng)孔道蛋白發(fā)生變化，藥物不能進(jìn)入，即產(chǎn)生耐藥增強(qiáng)藥物外排:

胞漿膜上主動(dòng)外排系統(tǒng)使藥物外排導(dǎo)致耐藥缺少自溶酶:

-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素殺菌作用下降或只能抑菌，金葡菌4第四頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)青霉素類(lèi)

penicilins5第五頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日

青霉素發(fā)現(xiàn)史是1929年弗萊明（Fleming）偶然發(fā)現(xiàn),1935年牛津大學(xué)的病理學(xué)教授弗羅里(Howard

Florey)和他的助手錢(qián)恩（Ernest

Chain）完善了青霉素的治療學(xué)和化學(xué)基礎(chǔ)1945年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

6第六頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日6APA6APA6APA7ACA側(cè)鏈與抗菌譜、耐酸、耐酶等藥理特性有關(guān)7第七頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日青霉素類(lèi)窄譜青霉素類(lèi)青霉素G青霉素V耐酶青霉素類(lèi)廣譜青霉素類(lèi)半合成青霉素抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類(lèi)抗革蘭陰性菌青霉素類(lèi)8第八頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日一、窄譜青霉素

天然青霉素—PNCGPenicillinG(Benzylpenicillin)芐基9第九頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日來(lái)源及化學(xué)青霉素的發(fā)酵液中提取青霉素（X、F、G、K、雙H）水溶液不穩(wěn)定，現(xiàn)配現(xiàn)用青霉素G鈉1670U=1mg青霉素G鉀1598U=1mg10第十頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)口服不易吸收，易被胃酸和消化酶破壞，通常作肌肉注射能廣泛分布于全身各個(gè)部位，房水和腦脊液含量低，但炎癥時(shí)，藥物也能進(jìn)入到達(dá)有效濃度。脂溶性低，主要分布于細(xì)胞外液90%原型經(jīng)腎小管分泌T1/2短，約0.5~1.0h普魯卡因青霉素（混懸劑）→可維持24h芐星青霉素（油劑）→

可維持15d

。

11第十一頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日抗菌譜

G+桿球菌、G-球菌、螺旋體、放線(xiàn)菌G+球菌：溶鏈、肺球、草鏈、葡球等G+桿菌：白喉、炭疽、產(chǎn)氣莢膜梭菌、破傷風(fēng)梭菌、乳酸桿菌等G-球菌：腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌G-桿菌：流感桿菌、百日咳鮑特菌螺旋體、放線(xiàn)菌12第十二頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日抗菌作用特點(diǎn)對(duì)繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)對(duì)G+作用強(qiáng)對(duì)真菌、人體細(xì)胞無(wú)影響13第十三頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日臨床應(yīng)用敏感菌感染首選G+球菌:

鏈球菌(溶血性、草綠色、肺炎鏈球菌)

敏感的金黃色葡萄球菌

G+桿菌:白喉、破傷風(fēng)等加用相應(yīng)的抗毒素G-球菌:腦膜炎球菌、不產(chǎn)酶淋球菌螺旋體:鉤端螺旋體、梅毒、回歸熱；放線(xiàn)菌青霉素G對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的外毒素?zé)o效，必須加用抗毒素血清14第十四頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日不良反應(yīng)

毒性低

1.常見(jiàn)變態(tài)反應(yīng)（藥疹、皮炎、血清病、過(guò)敏性休克）預(yù)防措施

①詢(xún)問(wèn)病史（用藥史、過(guò)敏史、家族史）；

②溶液現(xiàn)配(過(guò)敏原:青霉噻唑蛋白、青霉烯酸)；

③皮試:初次、用藥間隔24h以上、換批號(hào)④病人用藥后需觀察30mins，無(wú)反應(yīng)方可離去。⑤必備搶救設(shè)施和準(zhǔn)備搶救藥物（腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、抗H1藥）15第十五頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日不良反應(yīng)2.赫氏反應(yīng)用青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體時(shí)，出現(xiàn)癥狀加劇的現(xiàn)象（寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、肌痛、HR↑）機(jī)理：短時(shí)間內(nèi)被殺滅的大量病原體裂解釋放內(nèi)毒素---抗原抗體免疫反應(yīng)

預(yù)防：初次小劑量給藥3.其他局部刺激、高血鉀、高血鈉等，甚至心功能抑制。

16第十六頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日藥物相互作用1.丙磺舒、保泰松、阿司匹林、磺胺藥

減少其在腎小管排泄2.Ⅰ+氨基糖苷＝協(xié)同但不能靜脈混合給藥3.Ⅰ+Ⅲ或Ⅳ類(lèi)抗菌（紅霉素類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、氯霉素類(lèi)、磺胺類(lèi)）有可能拮抗或無(wú)關(guān)，抑菌藥使細(xì)菌繁殖受阻4.與重金屬,尤其是銅、鋅、汞配伍影響其活性5.不可與頭孢噻吩、林可霉素、四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、紅霉素、兩性霉素B、去甲腎上腺素、間羥胺、苯妥英鈉、異丙嗪、維生素B族、維生素C等混合后靜脈給藥,溶液混濁6.氨基酸營(yíng)養(yǎng)液可增強(qiáng)其抗原性,屬配伍禁忌17第十七頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日青霉素V（耐酸）窄譜

(PhenoxymethylpenicillinHydrabamine苯氧甲青霉素)特點(diǎn)：1.耐酸可口服2.抗菌譜與PG同,活性稍弱3.不耐酶用途:輕度敏感菌感染、恢復(fù)期鞏固和感染復(fù)發(fā)的預(yù)防18第十八頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日二、耐酶青霉素特點(diǎn):1.耐酶2.抗菌譜與PG同,活性較弱藥物:

甲氧西林(methicillin,新青霉素Ⅰ)

－不耐酸，耐酶MRSA：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，與β內(nèi)酰胺酶無(wú)關(guān)，產(chǎn)生新的PBPs，對(duì)所有β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素耐藥

苯唑西林(oxacillin,新青霉素Ⅱ)萘夫西林(nafcillin,新青霉素Ⅲ)耐酸，耐酶氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林用途:耐青霉素G的金葡菌感染

19第十九頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日三、廣譜青霉素特點(diǎn)：廣譜(G＋/G-桿菌有效)、耐酸、不耐酶,對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效藥物:氨芐西林(ampicillin),阿莫西林(amoxieillin)海他西林(hetacillin),美坦西林(metampicillin)酞氨西林(talampicillin),匹氨西林(pivampicillin）巴氨西林(bacampicillin)20第二十頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日氨芐西林(ampicillin)吸收不完全50%對(duì)G-桿菌作用較強(qiáng)，對(duì)G+不如青霉素G，但對(duì)糞鏈球菌優(yōu)于青霉素G,膽汁濃度高.用途：敏感菌所致的呼吸道、胃腸道、尿路感染、傷寒、副傷寒、軟組織感染、腦膜炎、敗血癥、心內(nèi)膜炎等復(fù)方制劑:氨芐西林+氯唑西林=氨唑西林(ampicloxacinin)

供肌內(nèi)和靜脈用藥

21第二十一頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日阿莫西林(amoxieillin)口服吸收完全＞90%抗菌譜與抗菌活性與氨芐西林相似，但對(duì)肺球、腸球、沙門(mén)菌屬、幽門(mén)螺桿菌的作用強(qiáng)于氨芐西林用途：呼吸道、尿路、膽道感染以及傷寒，胃炎和消化性潰瘍的治療。復(fù)方制劑：阿莫西林+氟氯西林=新滅菌(biflocin)22第二十二頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日四、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素特點(diǎn)：1.廣譜，對(duì)銅綠假單胞菌有效2.不耐酸、不耐酶－－－僅能注射給藥藥物:羧芐西林、哌拉西林、磺芐、呋芐替卡、阿洛、美洛、阿帕西林23第二十三頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日羧芐西林(carbenicillin)

對(duì)G-桿菌作用較強(qiáng)，對(duì)G+作用與氨芐西林相似腦脊液濃度低不能足以治療銅綠假單胞菌引起的腦膜炎用途：燒傷繼發(fā)銅綠假單胞菌感染

G-桿菌引起的尿路感染常與慶大霉素合用，但不能混合，以免相互作用導(dǎo)致藥效降低24第二十四頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日哌拉西林(piperacillin)

對(duì)G-桿菌作用強(qiáng)，對(duì)G+作用與氨芐西林相似脆弱類(lèi)桿菌和多種厭氧菌敏感腦脊液中藥物濃度高25第二十五頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日五、抗G-桿菌青霉素類(lèi)特點(diǎn)：對(duì)G-桿菌作用強(qiáng)，對(duì)G+作用弱對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效機(jī)制：抗菌靶位在PBP2，被藥物結(jié)合后，細(xì)菌代謝受抑制，但并不死亡，為抑菌藥，與作用于其他PBPs的抗菌藥合用，可提高療效。藥物：美西林、替莫西林——注射用匹美西林——口服26第二十六頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)頭孢菌素類(lèi)抗生素頭孢菌素類(lèi)抗生素發(fā)現(xiàn)和發(fā)展歷史頭孢菌素（Cephalosporin）來(lái)自意大利撒丁島一個(gè)污水出口中的一種霉菌（頭孢真菌）產(chǎn)生的一類(lèi)對(duì)G-有效的抗生素：頭孢菌素C水解得到母核7-ACA接上不同側(cè)鏈制成一系列半合成抗生素27第二十七頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)頭孢菌素類(lèi)抗生素頭孢菌素類(lèi)抗生素分類(lèi)根據(jù)頭孢菌素抗菌譜、抗菌強(qiáng)度、對(duì)-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，腎毒性可分為4代。第一代:注射:頭孢噻吩;～唑啉;～匹林;～乙氰;～西酮口服:

～氨芐;～羥氨芐.注射和PO均可:頭孢拉定第二代:注射:頭孢呋辛;～孟多;～替安;～尼西;～雷特口服:頭孢呋辛酯;～克洛（希克勞）28第二十八頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)頭孢菌素類(lèi)抗生素頭孢菌素類(lèi)抗生素分類(lèi)第三代:

注射:頭孢噻肟、～唑肟、～曲松、～地秦～他定、～哌酮、～匹胺、～甲肟、～磺啶

口服:頭孢克肟（世福素）、～特侖酯、～他美酯、～布烯

～地尼、～泊肟酯第四代:注射:頭孢匹羅、～吡肟、

～利定29第二十九頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)頭孢菌素類(lèi)抗生素藥動(dòng)學(xué)①能口服給藥的耐酸;吸收良好②分布廣，易透過(guò)胎盤(pán)，在滑囊液、心包積液中均可獲得較高濃度，尤第三代穿透力強(qiáng)，能分布到前列腺、眼房水、膽汁中，并能透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液。③除頭孢哌酮、頭孢曲松（3代）經(jīng)膽汁排泄外，均經(jīng)腎排泄。（主要經(jīng)腎排泄，凡能影響青霉素排泄的也能影響頭孢菌素排泄）④T1/2短;頭孢曲松達(dá)8h30第三十頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)頭孢菌素類(lèi)抗生素頭孢菌素與青霉素類(lèi)比較特點(diǎn)：

抗菌機(jī)制類(lèi)似青霉素類(lèi)（與細(xì)菌細(xì)胞膜上的PBPs結(jié)合，妨礙黏肽的形成，抑制細(xì)胞壁合成）抗菌譜類(lèi)似于廣譜青霉素過(guò)敏反應(yīng)比青霉素少耐藥比青霉素少31第三十一頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)頭孢菌素類(lèi)抗生素1-3代頭孢菌素比較：①對(duì)G+菌一代不如一代②對(duì)G-桿菌一代比一代強(qiáng)③抗菌譜越來(lái)越廣④對(duì)β－內(nèi)酰胺酶→穩(wěn)定⑤對(duì)腎毒性越來(lái)越低⑥穿透力越來(lái)越強(qiáng)

第四代頭孢特點(diǎn):

抗菌譜更廣;對(duì)G+G-

菌均高效;對(duì)酶高度穩(wěn)定金黃色葡萄球菌有效。32第三十二頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)頭孢菌素類(lèi)抗生素不良反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)：過(guò)敏性休克罕見(jiàn)，與青霉素有交叉過(guò)敏腎毒性第一代多見(jiàn)，避免與腎毒性的藥物合用（氨基糖苷類(lèi)、強(qiáng)效利尿藥等）靜脈炎或出血傾向頭孢孟多、頭孢哌酮；防治：VitK（預(yù)防出血）其他：二重感染等（第三、四代）避免與腎毒性藥物合用，與乙醇同時(shí)應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生“醉酒樣”反應(yīng)，所以治療期間和停藥后3天內(nèi)忌酒。33第三十三頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日第四節(jié)

非典型-內(nèi)酰胺類(lèi)

包括:

碳青霉烯類(lèi)

頭霉素類(lèi)

氧頭孢烯類(lèi)

單環(huán)-內(nèi)酰胺類(lèi)34第三十四頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日一、碳青霉烯類(lèi)⒈硫霉素：穩(wěn)定性極差,臨床不適用⒉亞胺培南（imipenem）：即亞胺硫霉素特點(diǎn):譜廣(G+、G-、需氧、厭氧菌、MRSA)活性強(qiáng)、耐酶，穩(wěn)定；但口服無(wú)效，在體內(nèi)易被脫氫肽酶水解泰能(tienam)=亞胺培南+西司他丁(脫氫肽酶抑制劑)⒊美羅培南(meropenem)

：對(duì)脫氫肽酶穩(wěn)定臨床用于G+、G-需氧及厭氧菌所致的感染克倍寧(carbenin)=帕尼培南+倍他米隆(減前者腎毒)35第三十五頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日二、頭霉素類(lèi)(cepharmycins)

頭孢西丁(cefoxitin)

特點(diǎn):

⒈抗菌譜、抗菌活性與