醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)：第十二章 遺傳與腫瘤發(fā)生

第12章遺傳與腫瘤發(fā)生Chapter11TumorGenetics腫瘤與遺傳有關(guān)嗎？

致癌物質(zhì)誘發(fā)的腫瘤存在個(gè)體的易感性，而易感性很大程度上是由遺傳因素決定的。不同人種高發(fā)腫瘤的差異主要是遺傳差異，這證明腫瘤發(fā)病中遺傳因素起著重要作用。諾貝爾獎(jiǎng)得主Bishop：無(wú)論是遺傳的還是由環(huán)境引起的癌癥，這種疾病是從基因的變化開(kāi)始的。體細(xì)胞遺傳物質(zhì)的突變是腫瘤形成的直接原因。

腫瘤是一個(gè)累積了不同基因突變的體細(xì)胞群，故腫瘤屬于體細(xì)胞遺傳病。1、癌家族(cancerfamily)2、家族性癌

(familialcarcinoma)第1節(jié)腫瘤發(fā)生的家族聚集現(xiàn)象

1、癌家族（cancerfamily）

在一個(gè)家系中惡性腫瘤發(fā)病率高且發(fā)病年齡較低的現(xiàn)象。特點(diǎn)：

①腺癌（相同或不同器官的腫瘤）；②為多發(fā)性、原發(fā)性惡性腫瘤；③發(fā)病年齡較早；④按AD方式遺傳。

G家族：

7代10個(gè)支系842名后裔，共有95名癌癥患者，其中患結(jié)腸癌48人，子宮內(nèi)膜癌18人，19人癌發(fā)于40歲之前；72名癌患者的雙親之一患癌，男性與女性分別為47和48人，接近1：1，符合常染色體顯性遺傳的特征。2、家族性癌（familailcarcinoma）指一個(gè)家族中多個(gè)成員患同種腫瘤。特點(diǎn)：

①患者一級(jí)親屬發(fā)病率高于一般人群；

②同卵雙生發(fā)病一致率高；③遺傳方式不清楚，表現(xiàn)腫瘤的易感性高

。2、家族性癌（familailcarcinoma）一個(gè)家族中多個(gè)成員患同種腫瘤。一個(gè)結(jié)腸癌家系系譜一、遺傳性腫瘤（hereditarytumors）

一些惡性腫瘤是由單個(gè)基因的突變引起，常以孟德?tīng)柺竭z傳方式傳遞，稱(chēng)為遺傳性腫瘤。1、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤2、腎母細(xì)胞瘤

3、神經(jīng)母細(xì)胞瘤第2節(jié)遺傳性腫瘤與遺傳性癌變綜合征

1、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤

（Retinoblastoma，RB)

發(fā)生在兒童的一種眼內(nèi)的惡性腫瘤,發(fā)生率約1/21000～1/10000。

臨床表現(xiàn)：

早期為眼底灰白色腫塊，多無(wú)自覺(jué)癥狀，以后腫瘤長(zhǎng)入玻璃體，使瞳孔呈黃色光反射時(shí)，才容易被發(fā)現(xiàn)，稱(chēng)為“貓眼”?？呻S血循環(huán)轉(zhuǎn)移，也能直接侵入顱內(nèi)。

Cat'seyeCat'seye1、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma,RB)Cat’seyeClinicalmanifestation臨床分型：

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤可分為遺傳型和非遺傳型兩類(lèi)。遺傳型約占全部病例的20%～25%。雙側(cè)發(fā)病AD

1.5歲前遺傳型單側(cè)發(fā)病非AD

2歲后非遺傳型發(fā)病部位

方式發(fā)病年齡類(lèi)型ⅠⅢⅡ

1

212345123

45ⅠⅢⅡ

1

21

234123遺傳型家系散發(fā)型病例細(xì)胞及分子遺傳學(xué)：

部分視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者的細(xì)胞中可見(jiàn)一條特殊的結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧w，即13號(hào)染色體長(zhǎng)臂一區(qū)四帶缺失，13del(q14)。

進(jìn)一步分子遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，位于13號(hào)染色體長(zhǎng)臂一區(qū)四帶的視網(wǎng)膜母細(xì)胞基因---RBKnudson(1971)：

一個(gè)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞，必須經(jīng)歷兩次突變。

二次突變理論

（twomutationtheory)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤致病基因：Rb（抑癌基因）基因定位：13q14.1-q14.2Rb基因突變：RBRB→RBrb→rbrb臨床特點(diǎn)的合理解釋

遺傳型由于已從親代繼承了一次突變，此后，任一細(xì)胞只要再經(jīng)受一次突變就可突變?yōu)閻盒约?xì)胞，故臨床上具有發(fā)病時(shí)間早，且多為多發(fā)病灶的特點(diǎn)。

非遺傳型惡性腫瘤在發(fā)生時(shí)經(jīng)受的兩次突變均發(fā)生在子代的體細(xì)胞中，故臨床上具有發(fā)病時(shí)間晚，且多為單發(fā)病灶的特點(diǎn)。

這一學(xué)說(shuō)除了能說(shuō)明視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤外，還解釋了Wilms瘤等兒童腫瘤的發(fā)病特點(diǎn)，而后被廣泛運(yùn)用于分析各種腫瘤的發(fā)生，成為探討腫瘤發(fā)生機(jī)制研究的理論基礎(chǔ)。目前，二次突變假說(shuō)遭遇到挑戰(zhàn)：

研究發(fā)現(xiàn)，某些腫瘤抑制基因僅有一個(gè)拷貝失活即可有效引發(fā)腫瘤，此現(xiàn)象稱(chēng)為單倍劑量不足（haploinsufficiency），即一個(gè)等位基因突變后，另一個(gè)等位基因能正常表達(dá)，但這只有正常水平50%的蛋白質(zhì)不能維持細(xì)胞正常的生理功能。

2、腎母細(xì)胞瘤

（Wilms瘤，WT）

嬰幼兒惡性胚胎腫瘤，由德國(guó)外科醫(yī)師MaxWilms博士首次報(bào)道了這種腫瘤。

發(fā)病率為1/10000，3/4的腫瘤發(fā)生在4歲以前。

腎母細(xì)胞瘤起源于胚胎性腎組織，其臨床表現(xiàn)為腹部有無(wú)癥狀的腫塊，腫塊光滑，質(zhì)堅(jiān)硬，可伴有無(wú)虹膜癥、假兩性畸形以及智力低下等。分為遺傳型和非遺傳型。

遺傳型約占38%,多為雙側(cè)發(fā)病，符合常染色體顯性遺傳特征。非遺傳型約占62%，常單側(cè)發(fā)病，且發(fā)病年齡晚。

發(fā)病的遺傳機(jī)制致病基因：WT，11p13，全長(zhǎng)345kb，含有10個(gè)外顯子。WT是一種抑癌基因，具有抑制腫瘤生長(zhǎng)與激活基因轉(zhuǎn)錄的雙重功能，是一個(gè)雙向轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)，抑制其過(guò)度增殖。其基因產(chǎn)物為一種有鋅指結(jié)構(gòu)的蛋白，可與早期生長(zhǎng)反應(yīng)基因（EGR-1）的DNA結(jié)合而抑制其激活轉(zhuǎn)錄作用。患者腫瘤有WT基因的純合缺失，符合二次突變論。新近進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)Wilms瘤的發(fā)生發(fā)展遠(yuǎn)較人們最初想像的復(fù)雜，可能是一多步驟、多基因參與、相互影響的過(guò)程，WT1基因在其中的作用亦不僅是抑制細(xì)胞增殖，它同時(shí)具有激活其它基因表達(dá)及自我負(fù)調(diào)控作用。3、神經(jīng)母細(xì)胞瘤（NB）神經(jīng)母細(xì)胞瘤（neuroblastoma）也是一種常見(jiàn)于兒童的惡性胚胎瘤，起源于神經(jīng)嵴，活嬰中的發(fā)病率為1/10000。臨床表現(xiàn)為腫瘤壓迫或侵入周?chē)鞴賱t出現(xiàn)相應(yīng)器官受損的癥狀，如果轉(zhuǎn)移至顱骨、皮膚、肝臟等部位則出現(xiàn)轉(zhuǎn)移瘤癥狀。神經(jīng)母細(xì)胞瘤為常染色體顯性遺傳性腫瘤。致病基因：1p36.2-p36.1該基因第一次突變可干擾神經(jīng)嵴的正常發(fā)育，第二次突變才導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。二、遺傳性癌變綜合癥

（hereditarytumorsyndrome）

有些以AD遺傳的單基因病晚期常并發(fā)腫瘤，可認(rèn)為是遺傳病的晚期表現(xiàn)，稱(chēng)為遺傳性癌前病變。不同于遺傳性腫瘤：腫瘤只是綜合癥的一部分。1、家族性結(jié)腸息肉（FPC）病變局限于結(jié)腸和直腸，息肉為腺瘤性，數(shù)目可多可少，40歲前多惡變?yōu)榘＞哂屑易逍?、遺傳性、多發(fā)性和早發(fā)傾向，AD方式。APC基因定位：5q21-q22FPC患者的致病基因?qū)嵸|(zhì)上是有缺陷的APC基因。NormalcolonepitheliumPolyposisinFPC

致癌機(jī)理：

APC定位于5q21-q22，是一種抑癌基因，APC基因有雜合性缺失的基礎(chǔ)上，又經(jīng)癌基因KRAS2，抑癌基因DCC、p53等的改變等多步變化，才能形成結(jié)腸腺癌。返回2、神經(jīng)纖維瘤

（Neurofibromatosis,NF)常染色體顯性遺傳.患者的皮膚有牛奶咖啡斑和纖維瘤樣皮膚瘤，主要分布于軀干，從針尖至橘子大小。3%～15%可惡變?yōu)槔w維肉瘤、鱗癌和神經(jīng)纖維肉瘤。

NF基因已定位于11q11.2，是一種抑癌基因，其產(chǎn)物有特異性抑制RAS癌基因的作用

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3、基底細(xì)胞痣綜合癥

（BasalCellNervesSyndrome,BCNS)

常染色體顯性遺傳，患者面部、手臂和軀干有多數(shù)基底細(xì)胞痣，青春期增多，40歲時(shí)90%惡變?yōu)榈准?xì)胞癌，并有頜骨囊腫。

致病基因BCNS位于9q22.3-q31，

是一種抑癌基因。

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第3節(jié)腫瘤的遺傳易感性

（一）環(huán)境中致癌劑的代謝特征與腫瘤

1、芳烴羥化酶（AHH）:AHHI基因定位于15q22,多態(tài)性決定了誘導(dǎo)活性差異,決定了患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。2、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶:GSTM基因定位于1P13.3,人群中存在多態(tài)性,即表現(xiàn)為40-50%的人GSTM缺失,其余為非缺失.GSTM缺失者對(duì)化學(xué)致癌劑敏感,具肺癌,結(jié)腸癌,肝癌易感。返回（二）免疫缺陷與腫瘤

1、遺傳性免疫缺陷與腫瘤

如：無(wú)丙種球蛋血征-------白血癥2、獲得性免疫缺陷與腫瘤

獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）應(yīng)激反應(yīng)返回（三）、染色體不穩(wěn)定性綜合征與腫瘤

一些以體細(xì)胞染色體斷裂為主要特征的綜合征，多具有AD、AR或XR遺傳方式，統(tǒng)稱(chēng)為染色體不穩(wěn)定綜合征，它們具有不同程度的易患腫瘤的傾向

。三、染色體不穩(wěn)定性綜合征共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥1Fanconi貧血2

3著色性干皮病1、共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥

（ataxiatelangiectasia,AT）AR臨床特征：小腦共濟(jì)失調(diào)，眼毛細(xì)血管擴(kuò)張，各種免疫缺陷及腫瘤易感性高，常死于感染性疾病。染色體不穩(wěn)定性增加，細(xì)胞中有較多的染色體斷裂。致病基因（AT）：11q222、Fanconi貧血（fanconi’s

anemia,FA）AR兒童期的骨髓疾病特點(diǎn)：

--進(jìn)行性全血細(xì)胞減少；

--生長(zhǎng)發(fā)育遲緩；

--貧血、易疲乏、易出血和感染等；

--腫瘤發(fā)病率高（易患白血?。?。染色體自發(fā)斷裂率增高。培養(yǎng)細(xì)胞對(duì)絲裂霉素C的敏感性增加。

遺傳異質(zhì)性：

FAA基因定位：16q24.3FAC基因定位：9p13

Fanconi貧血3、著色性干皮?。▁eroderma

pigmentosum，XP）

皮膚對(duì)紫外線敏感；異常皮膚色素沉著；早發(fā)性皮膚癌。遺傳性核酸內(nèi)切酶缺乏，切除修復(fù)缺陷。第4節(jié)染色體異常與腫瘤

染色體異常既是細(xì)胞癌變的原因，也是細(xì)胞癌變的結(jié)果。第4節(jié)染色體異常與腫瘤

腫瘤細(xì)胞的染色體畸變（一）腫瘤染色體的數(shù)目畸變（二）腫瘤染色體的結(jié)構(gòu)畸變

（一）染色體的數(shù)目畸變

特點(diǎn)：（1）實(shí)體瘤：二倍體到四倍體之間。（2）癌性積水：數(shù)目波動(dòng)幅度較大。（3）變化雜亂無(wú)章，無(wú)恒定數(shù)目特征。

注意：數(shù)目改變與腫瘤惡性程度不成正比。在某些腫瘤中，如果某些細(xì)胞系生長(zhǎng)占優(yōu)勢(shì)或細(xì)胞百分比占多數(shù)，此細(xì)胞系就稱(chēng)為該腫瘤的干系（stemline），干系的染色體數(shù)目稱(chēng)為眾數(shù)（modalnumber）；細(xì)胞生長(zhǎng)處于劣勢(shì)的其他核型的細(xì)胞系稱(chēng)為旁系（sideline）。（二）染色體結(jié)構(gòu)異常如果一種異常的染色體較多地出現(xiàn)在某種腫瘤的細(xì)胞內(nèi)，就稱(chēng)為這種腫瘤標(biāo)記染色體(markerchromosome)

。非特異性標(biāo)記染色體特異性標(biāo)記染色體（二）染色體結(jié)構(gòu)異常特異性標(biāo)記染色體：在某種腫瘤或某類(lèi)腫瘤中恒定出現(xiàn)，具有特定形態(tài)的結(jié)構(gòu)異常染色體。對(duì)該腫瘤具有代表性。

（1）慢粒白血病（CML）的Ph染色體（2）Burkitt

淋巴瘤的14q＋染色體（二）染色體結(jié)構(gòu)異常markerchromosome（1）Ph染色體1960年，NowellandHungerfovd

——CMLt（9;22）（22pter→22q11::9q34→9qter）（1）Ph染色體意義：①診斷依據(jù)②鑒別診斷依據(jù)③早期診斷依據(jù)④預(yù)后判斷依據(jù)（1）Ph染色體慢粒白血病發(fā)病原因Ph染色體：

9q34上原癌基因abl+22q11上bcr基因融合基因bcr/abl酪氨酸激酶活性細(xì)胞惡性增殖（2）14q＋染色體t(8;14)(q24;q32)見(jiàn)于90％的Burkitt淋巴瘤。（2）14q＋染色體返回（三）染色體畸變?cè)谀[瘤發(fā)生中的作用

1、易位可使細(xì)胞癌基因經(jīng)不同機(jī)制激活。

例如：（1）CML中9q易位至22q11，該點(diǎn)有斷點(diǎn)簇區(qū)基因（BCR1），9q34.1的c-ABL與BCR1相連成BCR1-ABL融合基因，表達(dá)出210KD的融合蛋白，其具有強(qiáng)烈的酪氨酸激酶活性，從而導(dǎo)致白血病。（2）Burkitt淋巴瘤中有t（8；14）（q24；q32），8q24處的細(xì)胞癌基因c-MYC易位至14q32處，該處有免疫球蛋白重鏈基因復(fù)合體（IgH），IgH有強(qiáng)大的增強(qiáng)子，在B細(xì)胞中活躍表達(dá)。c-MYC與IgH相鄰后，轉(zhuǎn)錄和翻譯也增強(qiáng)，導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化。

返回2、染色體缺失可使相應(yīng)的抑癌基因丟失。

肺癌：del（3）（p14p23）PTPG

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤：del（13）（q14） RB