藥物性肝炎的治療專家講座

藥品性肝炎治療藥物性肝炎的治療第1頁藥品肝定義藥品性肝炎是指因?yàn)樗幤坊?及其代謝產(chǎn)物引發(fā)肝臟損害。能夠發(fā)生在以往沒有肝病史健康者或原來就有嚴(yán)重疾病病人，在使用某種藥品后發(fā)生程度不一樣肝臟損害。藥品性肝炎占全部藥品不良反應(yīng)10-15%，當(dāng)前最少有600各種藥品可引發(fā)藥品肝。藥物性肝炎的治療第2頁引發(fā)藥品性肝炎種類1.抗生素類，如利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、竹桃霉素、新生霉素、氯霉素、氯林可霉素、新生霉素、紅霉素、螺旋霉素、四環(huán)素類等等。2.解熱鎮(zhèn)痛藥品：阿司匹林、保泰松、撲熱息痛、水楊酸類、消炎痛等。3.抗精神病藥品：氯丙嗪、奮乃靜。4.抗抑郁藥品：阿米替林。5.抗癲癇藥品：丙戊酸鈉。

藥物性肝炎的治療第3頁6.鎮(zhèn)靜藥：苯巴比妥等。7.抗甲亢藥品：他巴唑、甲亢平、丙基硫氧嘧啶等。8.抗腫瘤藥品：絲裂霉素、更生霉素、環(huán)磷酰胺等。9.降糖藥品：優(yōu)降糖、拜糖平等。10.心血管用藥：異搏定、安搏律定等。11.中藥包含青黛、川楝子、山豆根、山慈姑等。藥物性肝炎的治療第4頁發(fā)病機(jī)制藥品及其中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟直接毒性作用，與劑量相關(guān)，能夠預(yù)知。分為直接肝損型及間接肝損型（細(xì)胞毒型、膽汁淤積型）。機(jī)體對(duì)藥品過敏反應(yīng)或?qū)λ幤诽禺愘|(zhì)反應(yīng)，對(duì)藥品本身或生成中間代謝產(chǎn)物過敏反應(yīng)。分為過敏反應(yīng)及特異性代謝。藥物性肝炎的治療第5頁臨床類型肝炎型：急性、慢性肝內(nèi)淤膽型過敏型藥物性肝炎的治療第6頁臨床表現(xiàn)肝炎型：臨床表現(xiàn)酷似急性病毒性肝炎，常有乏力、納差、黃疸和血清轉(zhuǎn)氨酶升高(正常2～30倍)，ALP和白蛋白受影響較小。高膽紅素血癥和凝血酶原時(shí)間處長與肝損嚴(yán)重度相關(guān)。病情較輕者，停藥后短期能恢復(fù)(數(shù)周至數(shù)月)，重者發(fā)生肝功效衰竭，出現(xiàn)進(jìn)行性黃疸、出血傾向和肝性腦病，常發(fā)生死亡。藥物性肝炎的治療第7頁膽汁淤積型，其臨床與試驗(yàn)室表現(xiàn)與肝內(nèi)淤膽、肝外膽道梗阻相同，有發(fā)燒、黃疸、搔癢、右上腹壓痛及肝腫大伴血清轉(zhuǎn)氨酶較度升高、ALP顯著升高(2～10倍)，結(jié)合膽紅素顯著升高(34～500μmol/L)，GGT及膽固醇升高。藥物性肝炎的治療第8頁過敏反應(yīng)型，常有發(fā)燒、皮疹、黃疸、淋巴結(jié)腫大，伴血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和ALP中度升高，藥品接觸史常較短(4周以內(nèi))。藥物性肝炎的治療第9頁藥品肝特點(diǎn)有使用可疑藥品史，且給藥到發(fā)病多數(shù)在1周到3個(gè)月。藥品治療停頓后肝臟異常消失，經(jīng)常數(shù)周內(nèi)可完全恢復(fù)。假如停藥后臨床表現(xiàn)在幾天內(nèi)消失而轉(zhuǎn)氨酶在一周內(nèi)下降超出50%以上，則對(duì)診療非常有意義。偶然再次給予損傷藥品引發(fā)肝臟異常復(fù)發(fā)。但不可有意重新給予可疑損傷藥品，非常危險(xiǎn)。多伴有GGT升高。藥物性肝炎的治療第10頁藥品肝嚴(yán)重相關(guān)原因藥品本身，臨床常見引發(fā)嚴(yán)重肝損害藥品有抗結(jié)核藥及化療藥（尤其是淋巴瘤化療）。原有肝臟基礎(chǔ)HBsAg陽性。藥物性肝炎的治療第11頁并乙肝抗癆治療肝損害

顯著高于單純肺結(jié)核單純肺結(jié)核抗癆治療肝臟受損率5.1％。肺結(jié)核并乙肝抗癆治療肝臟受損率49.0％。二者比較P<0.01。

摘自徐風(fēng)等，中華結(jié)核和呼吸雜志1995年，18（4）：212-214藥物性肝炎的治療第12頁HBV-DNA陽性行抗結(jié)核

肝臟受損率高HBV-DNA<103cop/L乙肝患者抗結(jié)核肝功效受損率31.3%。HBV-DNA>103cop/L乙肝患者抗結(jié)核肝功效受損率高達(dá)81.8%。以上各組之間比較P<0.01。摘自熊國江等，中華防癆雜志年，28（6）：408-410藥物性肝炎的治療第13頁HBeAg(+)及HBeAb(+)抗癆治療肝損害無差異HBeAg(+)乙肝患者抗癆治療肝損害率58.9％。HBeAb(+)乙肝患者抗癆治療肝損害率50.0％。二者比較P>0.05。

摘自陳斯滄等，中華防癆雜志年，23（1）：30-32藥物性肝炎的治療第14頁我院收治藥品性肝炎情況1995年至年共收治81例。HBsAg陽性者占48%。重型肝炎中HBsAg陽性者占64%。HBsAg陽性組與陰性組比較PTA有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。用藥前肝功基本正常。大多數(shù)是抗結(jié)核及化療藥藥物性肝炎的治療第15頁乙肝增加藥品肝損害機(jī)理肝臟基礎(chǔ)功效下降，解毒功效下降，增加抗癆藥品肝毒性。部分化療藥因?yàn)橐种泼庖呖烧T發(fā)病毒大量復(fù)制。藥物性肝炎的治療第16頁肺結(jié)核合并乙型肝炎治療標(biāo)準(zhǔn)親密監(jiān)測肝功效。盡早抗病毒治療。主動(dòng)護(hù)肝治療。適當(dāng)調(diào)整抗結(jié)核治療方案。藥物性肝炎的治療第17頁監(jiān)測肝功效：每兩周一次，ALT>80U/L提議每七天查一次。凝血功效HBV-DNA定量藥物性肝炎的治療第18頁治療方案依據(jù)肝功效（膽紅素、PTA、白蛋白、轉(zhuǎn)氨酶）、HBV-DNA、肺結(jié)核情況制訂方案護(hù)肝抗病毒抗結(jié)核藥物性肝炎的治療第19頁抗病毒治療HBV-DNA(+)均應(yīng)使用。不主張使用干擾素。盡可能使用快速起效口服核苷類藥品如恩替卡韋、替比夫定、拉米夫定。最好在抗結(jié)核治療前1-2個(gè)月使用。藥物性肝炎的治療第20頁抗病毒藥恩替卡韋：起效快，價(jià)格貴，耐藥率極低。拉米夫定：起效快，安全，價(jià)格廉價(jià)，但耐藥率高。替比夫定：起效快，安全，價(jià)格中等，e抗原轉(zhuǎn)換率稍高，耐藥率中等。阿德福韋：起效慢，價(jià)格廉價(jià)，耐藥率低與其它藥品無交叉耐藥，不作為主要用藥，但可作為其它藥品耐藥后替換用藥。藥物性肝炎的治療第21頁護(hù)肝治療肝功異常時(shí)使用多烯磷脂膽堿甘草酸制劑（有效率76.7%，其它護(hù)肝藥46.7%）還原型谷胱甘肽藥物性肝炎的治療第22頁抗結(jié)核藥品選擇在確?？菇Y(jié)核療效情況下選取肝損害小藥品。在抗病毒及護(hù)肝情況下仍出現(xiàn)肝損害時(shí)及時(shí)調(diào)整方案或停頓治療。藥物性肝炎的治療第23頁抗結(jié)核藥品選擇標(biāo)準(zhǔn)異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等一線抗癆藥在出現(xiàn)重復(fù)肝功異常時(shí)可適當(dāng)調(diào)整。氨基糖甙類藥品、乙胺丁醇、鏈霉素及氧氟沙星能夠考慮使用。可用利福噴丁替換利福平，乙胺丁醇替換吡嗪酰胺，力克肺疾替換異煙肼。藥物性肝炎的治療第24頁抗結(jié)核方案選擇對(duì)輕度結(jié)核病可選取對(duì)肝影響較小藥品,如INH、EMB及SM，無須冒險(xiǎn)再發(fā)生肝損害。對(duì)中度結(jié)核病可選取不含RFP藥品治療。因?yàn)镽FP毒性較大，相對(duì)禁忌證較多，RFP與INH聯(lián)用可顯著增強(qiáng)肝毒性，另外盡可能防止用吡嗪酰胺。對(duì)重度結(jié)核病可試用含利福噴丁聯(lián)合藥品治療，因?yàn)樗壤Ｆ蕉拘缘?，用藥次?shù)少。藥物性肝炎的治療第25頁抗結(jié)核方案選擇含有顯著肝損害原因及嚴(yán)重肝損害者,可選取對(duì)肝臟無顯著影響或影響小藥品,如EMB、氨基糖苷類、喹諾酮類、力排肺疾(或力克肺疾)及奧格門汀。降低藥品劑量取按體重計(jì)算治療量低限或間歇用藥。藥物性肝炎的治療第26頁抗結(jié)核藥停藥標(biāo)準(zhǔn)（1）ALT>2×ULN而<3×ULN,有肝損害癥狀或肝損害促發(fā)原因(嗜酒、肝病等)應(yīng)停藥。（2）肝功效異常伴發(fā)燒、皮疹、關(guān)節(jié)炎、嗜酸性細(xì)胞增多等過敏反應(yīng)停藥。（3）ALT≥3×ULN、ALP≥1.5×ULN及TB≥2×ULN時(shí)停藥。藥物性肝炎的治療第27頁伴肝損害特殊情況下抗結(jié)核對(duì)結(jié)核病變廣泛、組織破壞嚴(yán)重、中毒癥狀顯著、痰菌陽性、血行播散型結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎或結(jié)核性心包炎者，可選取乙胺丁醇(EM、鏈霉素(SM)及氧氟沙星(OFX)治療。對(duì)結(jié)核性腦膜炎可鞘內(nèi)注射INH(或阿米卡星)及地塞米松。

藥物性肝炎的治療第28頁病例1梁﹡﹡，男，27歲，因“重復(fù)疲乏4月，再發(fā)并納差、惡心2周”收入院。有HBsAg(+)史2年。入院后查肝功：ALT309U/L，AST689U/L。兩對(duì)半：HBsAg(+)，HBeAg(+)，Anti-HBc(+)。HBV-DNA7.62×106。胸片：右上肺及右下肺侵潤性肺結(jié)核。診療：1.慢乙肝（中度），2.肺結(jié)核。藥物性肝炎的治療第29頁入院后給予拉米夫定0.1qd抗病毒及甘利欣等護(hù)肝治療，1月后復(fù)查肝功：ALT33U/L，AST30U/L，HBV-DNA<1.0×103。第2個(gè)月到胸科醫(yī)院治療肺結(jié)核，同時(shí)繼續(xù)服用拉米夫定，期間復(fù)查肝功：ALT30-47U/L，AST29-42U/L，屢次查HBV-DNA<1.0×103。順利完成抗肺結(jié)核治療。藥物性肝炎的治療第30頁例2鄭﹡﹡，男，42歲，因“抗結(jié)核治療4月后疲乏、納差、尿黃1月，加重10余天”收入院。5年發(fā)覺HBsAg(+)，間斷有肝功輕度異常。入院后肝功：TB121.3umol/L，DB89umol/L，ALB30g/L，ALT3258U/L，AST1703U/L。PTA25.1%。兩對(duì)半：HBsAg(+)，HBeAg(-)，HBeAb(-)，Anti-HBc(+)。HBV-DNA2.19×108。藥物性肝炎的治療第31頁診療：1.慢重肝（乙型），2.藥品性肝炎，3.肺結(jié)核。入院后給予大劑量甘利欣、促肝細(xì)胞生長素、還原型谷胱甘肽等護(hù)肝治療。同時(shí)給予拉米夫定0.1qd抗病毒治療。藥物性肝炎的治療第32頁2周后查肝功：TB499.3umol/L，DB248.3umol/L，ALB35g/L，ALT236U/L，A