腫瘤病人的營養(yǎng)支持

腫瘤病人的營養(yǎng)支持背景惡性腫瘤是當前危害人類健康的主要疾病之一，其發(fā)病有不斷增加的趨勢，目前已占人類死亡原因的第二位，占我國城市地區(qū)居民死因第一位！約31%-87%的惡性腫瘤患者存在營養(yǎng)不良。約15%的惡性腫瘤確診時已出現(xiàn)體重下降研究報道約20％的惡性腫瘤病人的直接死亡原因是因為營養(yǎng)不良，而不是疾病本身1.KapilUNayarD,ChatudruediS,etal.Assessmentofnutritionalstatusofhospitalizedpatients［J］.TropicalGastroenterol.1994,15(3):1351442.?臨床診療指南?腸外腸內營養(yǎng)學分冊2021版3.中國衛(wèi)生事業(yè)開展情況統(tǒng)計公報

腫瘤患者營養(yǎng)不良的危害術后死亡率和并發(fā)癥的發(fā)生率升高放化療不良反響發(fā)生率和抑郁癥發(fā)生率升高對抗癌治療的耐受性降低，療效降低住院時間延長和短期內再入院增多嚴重的影響患者的生活質量，甚至縮短其生存期Bosaeus,ESMOSymposium,Mar2021Ravasco,ESMOSymposium,Mar2021?臨床診療指南?腸外腸內營養(yǎng)學分冊〔2021版〕營養(yǎng)治療對腫瘤患者的意義降低腫瘤手術術后并發(fā)癥增加腫瘤放化療的耐受性增強患者免疫力提高患者生活質量控制抗癌治療帶來的副作用延長生存期ESPENPNGuidelinesforNon-SurgicalOncology,ClinNutr,Aug2021營養(yǎng)治療會不會使腫瘤受益？對腫瘤宿主〔腫瘤病人〕提供能量增強體質改善宿主的免疫功能營養(yǎng)治療對腫瘤細胞刺激和加速腫瘤細胞的增殖和開展Bossola,M.ESMOSymposium,March2021腫瘤生長的評估方法:流式細胞儀3H-胸苷標記指數(shù)溴化脫氧尿苷標記指數(shù)營養(yǎng)支持不會刺激腫瘤生長外源營養(yǎng)基質缺乏，腫瘤仍能從體內不斷獲取所需營養(yǎng)物質提供足夠營養(yǎng)物質，腫瘤細胞仍根本按其生物學特性而增殖無臨床資料說明營養(yǎng)治療可導致腫瘤細胞生長速度加快支持對腫瘤患者進行營養(yǎng)治療，而且應當早期干預營養(yǎng)治療不會促進腫瘤生長〔結論〕ESPENPNGuidelinesonNon-surgicalOncology,Aug2021有證據(jù)說明營養(yǎng)支持(EN&PN)不會刺激腫瘤增值，生存資料似乎顯示營養(yǎng)支持有獲益，或者，至少不會使預后惡化Bossola,ESMOSymposium,Mar2021如何對腫瘤病人實施營養(yǎng)治療？根椐腫瘤病人的代謝特點設計符合腫瘤營養(yǎng)治療目標的營養(yǎng)治療方案優(yōu)化營養(yǎng)底物如脂肪乳，氨基酸的選擇腫瘤病人脂肪和糖的代謝特點腫瘤組織脂肪代謝糖的代謝宿主脂肪代謝糖的代謝?缺少脂肪代謝的關鍵酶?對脂肪的利用很少?葡萄糖利用率增加?糖酵解增強?惡病質大量消耗脂肪?內源性脂肪水解增強?組織利用葡萄糖障礙?糖異生↑機體能耗↑Cori循環(huán)↑腫瘤組織主要依靠葡萄糖供能機體主要依靠脂肪供能宿主糖代謝異常及蛋白代謝 Cori循環(huán)圖葡萄糖→2分子ATP

＋乳酸為腫瘤細胞利用

乳酸

6分子ATP

6－磷酸葡萄糖乳酸葡萄糖糖異生腫瘤細胞血漿

肝細胞宿主蛋白分解腫瘤組織的代謝特點葡萄糖是腫瘤細胞的主要代謝底物腫瘤對脂肪的利用能力比較差

(缺乏脂肪酸和酮體降解所需的酶)ESPEN指南:癌癥患者50%的能量應由脂質供能1.ESPENPNGuidelinesforNonsurgicalOncology,Aug20212.Bongaertsetal.MedicalHypotheses.67,1213–1222,20063.Daly,J.M.;JPEN14(5),1990,DeBlaauw,IClin.Nutr.,19974.Laviano,A.Nutrition,19965.Holm,E.:KargerVerlag,Basel,1991,Rossi-Fanelli,FJPEN,1991腫瘤營養(yǎng)治療原那么腫瘤細胞采用葡萄糖酵解的方式獲取能量，為限制營養(yǎng)治療對腫瘤細胞的營養(yǎng)作用，提出：對腫瘤患者應采用高脂肪、低糖配方。使用免疫營養(yǎng)物質，有利于化療、放療的作用。1，2

專家觀點：1.TorosianMH,MullenJL,MillerEE，etal.Adjuvant,pulsetotalparenteralnutrition,andtumorresponsetocycle-specificandcycle-nonspecificchemotherapy.Surgery,1983,94;291-295.2.FietkauR.Principlesoffeedingcancerpatientsviaenteralorparenteralnutritionduringradiotherapy.StrahlentherOnkol,1998,174(SupplⅢ);47-51.腫瘤營養(yǎng)治療的目標抗消耗〔高脂低糖的配方〕減少炎癥反響增強免疫功能抗腫瘤作用JArends,ESMOSymposiumonCancer&Nutrition,2021ALaviano,ESMOSymposiumonCancer&Nutrition,2021Bozzetti&vonMeyenfeldt,BasicsinClinNutrition(ESPEN)2004Omega-3脂肪酸〔尤文〕谷胺酰胺符合腫瘤營養(yǎng)治療原那么的產(chǎn)品項目卡文1440ml容積（毫升）1500氨基酸（克）34氮（克）5.4葡萄糖（克）97脂肪（克）51總能量（千卡）1000重量滲透壓約830mosm/kgH2O容積滲透壓約750mosm/LpH約5.6電解質（mmol）鈉（折合成氯化鈉）32(1.87克)鉀（折合成氯化鉀）24(1.79克)鎂（折合成硫酸鎂）4(0.48克)鈣（折合成葡萄糖酸鈣）2(0.9克)腸外營養(yǎng)中：葡萄糖提供能量為：4Kcal/g脂肪提供能量為：9Kcal/g卡文1440的糖脂比為：97g*4Kcal/g：51g*9cal/g

45:55適合腫瘤患者代謝特點的工業(yè)化三腔袋-卡文符合高脂低糖原那么腫瘤治療聯(lián)合營養(yǎng)干預可提升患者生存質量腫瘤腫瘤檢出腫瘤治愈生存質量時間MonicaMariaMarinCaro,etal.

Nutritionalinterventionandqualityoflifeinadultoncologypatients.ClinicalNutrition(2007)26,289-301.健康人的生存質量無腫瘤治療可治愈的腫瘤治療可治愈的腫瘤治療合并營養(yǎng)干預終末期腫瘤治療終末期腫瘤治療合并營養(yǎng)干預腫瘤治療對照組=經(jīng)口飲食

+EN支持研究組

=經(jīng)口飲食

+EN+PN支持中位生存：PN=12.5(10-15)月

無PN=9.0(8-10)月

Shangetal.JPEN,May/Jun2006p<.001早期PN營養(yǎng)支持對晚期癌癥患者生活質量和身體構成的影響卡文配方表卡文?KabivenTMPI系列（外周靜脈給藥）液體量1920ml1440ml氨基酸45g34g氮7.2g5.4g葡萄糖130g97g脂肪68g51g總能量1400kcal1000kcal電解質Na+43mmol32mmolK+32mmol24mmolMg2+5.3mmol4mmolCa2+2.7mmol2mmolCl-62mmol47mmolHPO42-14mmol11mmol滲透壓mosm/L約750糧脂比/熱氮比45：55/163：1卡文的配方表腸外營養(yǎng)中：葡萄糖提供能量為：4Kcal/g脂肪提供能量為：9Kcal/g卡文1440的糖脂比為：97g*4Kcal/g：51g*9Kcal/g

45:55卡文符合高脂低糖原那么腸外營養(yǎng)，從卡文開始達成腫瘤營養(yǎng)治療目標的方法

添加特殊營養(yǎng)物質Omega-3脂肪酸

谷胺酰胺抗消耗抗炎癥反響抗腫瘤免疫增強炎癥失衡的嚴重程度，與多器官功能衰竭和死亡率成正相關TalmorM,etal.ArchSurg.1999;134(1):81-7.特殊營養(yǎng)素之-----3脂肪酸〔尤文〕HellerAR,etal.NewsPhysiolSci.2003;18:50-4.ω-3脂肪酸主要來自魚油有調節(jié)免疫功能的作用機體ω-3脂肪酸相對缺乏EPA〔二十五烯酸〕生成缺乏競爭性抑制脂氧化酶、環(huán)氧化酶抗炎因子減少〔LTB5和PG3系列〕打破炎癥反響平衡ω-6脂肪酸主要來自動物和植物脂肪主要用于提供能量輸入ω-6脂肪酸比例過高AA〔花生四烯酸〕生成過多促炎因子減少〔LTB4和PG2系列〕目前市售脂肪乳劑ω-3：ω-6僅為1:7亞油酸54%油酸26%棕櫚酸9%硬脂酸3%alpha-亞麻酸

8%C18:2ω6大豆油脂肪乳中的脂肪酸構成(長鏈脂肪乳〕ω-6脂肪酸過多對炎癥反響的影響MayerK,etal.CurrOpinClinNutrMetabCare.2006;9(2):140-8.Hyper-inflammation(過度炎癥反響)Effectiveimmuneresponse(適度炎癥反響)Immuneparalysis(免疫抑制)ω-6脂肪酸過多對炎癥反響的影響SIRS：全身炎癥反響綜合征CARS：代償性抗炎反響綜合征添加ω-3脂肪酸對炎癥反響的影響MayerK,etal.CurrOpinClinNutrMetabCare.2006;9(2):140-8.Hyper-inflammation(過度炎癥反響)Effectiveimmuneresponse(適度炎癥反響)Immuneparalysis(免疫抑制)ω-6脂肪酸過多對炎癥反響的影響SIRS：全身炎癥反響綜合征CARS：代償性抗炎反響綜合征目前的脂肪乳中，含ω-6脂肪酸的比例過高，作為供能當然沒問題，但要想改善機體免疫力還遠遠不夠呢！ω-6和ω-3脂肪酸的最正確比例MayerK,etal.CurrOpinClinNutrMetabCare.2021;11(2):121-7.2:1-4:17:11:1不可預計的促炎和抗炎效應促炎和抗炎效應到達平衡抗炎效應明顯機體免疫力降低機體免疫力到達最正確狀態(tài)用于某些免疫疾病的治療ω-6：ω-3脂肪酸比例人體ω-6與ω-3脂肪酸的比例4:1比例是脂肪酸在生理狀態(tài)下的常數(shù)人體ω-6和ω-3脂肪酸的總體比例為4:1母乳的ω-6和ω-3脂肪酸比例也為4:1對于PN患者，2:1-4:1的補脂比例是最適合的某些重要器官的ω-3脂肪酸更高，比方中樞神經(jīng)系統(tǒng)的ω-6與ω-3脂肪酸比例達1:1ω-3脂肪酸的代謝速度比ω-6脂肪酸更快因此當外源性給予的時候，應適當增加ω-3脂肪酸比例BroughtonKS,etal.JNutr.1991;121(2):155-64.GersterH.IntJVitamNutrRes.1998;68(3):159-73.尤文?對SIRS發(fā)生率的影響2021年發(fā)表在?BrJSurg?〔英國外科雜志〕隨機、雙盲、對照研究共包括203例胃腸腫瘤手術的患者大豆油組〔n=103〕術后7天輸入1.2g/kg/day的大豆油脂肪乳〔ω-6與ω-3脂肪酸比例為7:1〕尤文+大豆油組〔n=100〕術后7天輸入0.2g/kg/day的尤文+1.0g/kg/day的大豆油脂肪乳〔總ω-6與ω-3脂肪酸比例約為3:1〕。JiangZM,etal.BrJSurg.2021;97(6):804-9.腸外營養(yǎng)添加尤文?

，顯著降低SIRS發(fā)生率JiangZM,etal.BrJSurg.2021;97(6):804-9.*68%SIRS發(fā)生率一項隨機、雙盲、對照研究，共包括203例胃腸腫瘤手術患者。*P=0.04腸外營養(yǎng)添加尤文?

，改善重要器官功能deMeijerVE,etal.ArchSurg.2021;145(6):547-51.WangX,etal.JPENJParenterEnteralNutr.2021;32:236-41.HellerAR,etal.IntJCancer.2004;111(4):611-6.TsekosE,etal.ClinNutr.2004;23(3):325-30.降低肝酶，逆轉腸外營養(yǎng)相關肝病〔PNALD〕改善氧合，降低機械通氣率縮短血液透析時間降低血脂肪酶水平EPA的抗腫瘤機理細胞凋亡炎癥p53線粒體DNA修復TNFα、Leptin、NF-κB脂質過氧化PPARγAAEPAPGE2PI3K/AktBcl2、Bcl-XL↑、Bax↓EGFRVEGF細胞生長細胞遷移血管生成+-++++++----WendelM,HellerAR.Anticanceractionsofomega-3fattyacids--currentstateandfutureperspectives.AnticancerAgentsMedChem.2021May;9(4):457-70.DHADHA的抗腫瘤機理細胞凋亡抑制血管生成細胞毒性炎癥調節(jié)氧化應激增強藥物作用1、促凋亡蛋白Bak和Bcl-xS表達↑2、抑制凋亡因子Bcl-2和Bcl-xL表達↓3、誘導線粒體去極化，使細胞色素C從線粒體釋放使氧自由基〔ROS〕在腫瘤細胞蓄積，且很難被腫瘤細胞所去除1、調節(jié)膜信號傳導2、激活過氧化反響3、抑制化療誘導的NF-κB的活性4、增強腫瘤細胞對藥物的攝取抑制細胞黏附：1、RhoGTPase↓2、細胞骨架中排↓3、黏附分子ICAM和VCAM↓4、TNFα誘導的單核細胞滾動和移行↓抑制血管生成：1、血管內皮生長因子〔VEGF〕↓2、血小板源性生長因子〔PDGF〕↓3、血小板源性內皮生長因子〔PD-ECGF〕↓1、與AA競爭性抑制2、誘導熱休克蛋白〔HSP〕的生成DHA的代謝中間產(chǎn)物：17-過氧化氫-DHA〔17HpDHA〕具有直接的細胞毒作用GleissmanH,JohnsenJI,KognerP.Omega-3fattyacidsincancer,theprotectorsofgoodandthekillersofevil?ExpCellRes.2021May1;316(8):1365-73.魚油與腫瘤治療——可能機制ω-3PUFA抑制腫瘤細胞生長抑制促炎物質合成抑制腫瘤血管生成修復程序性細胞調亡介導腫瘤細胞分化?-3脂肪酸(尤文〕對腫瘤可能的治療機制抑制促炎增殖物質合成?-3PUFA可抑制促炎因子的產(chǎn)生和花生四烯酸衍生物的促炎作用和促進細胞增殖作有，可通過抑制NF-kB來減少COX-2的表達，還減少了由NF-kB誘導產(chǎn)生的其他細胞增殖的促進作用。通過調節(jié)癌基因的表達來抑制腫瘤細胞生長?-3脂肪酸可通過腫瘤轉錄因子ras和API的活性，影響基因表達和信號轉導。?-3脂肪酸(尤文〕對腫瘤可能的治療機制修復程序性細胞調亡

?-3脂肪酸促進腫瘤細胞調亡的可能機制包括改變細胞生物膜的特性，啟動脂質過氧化、影響信號傳導途徑，改變基因蛋白和阻滯細胞周期等，最終導致腫瘤細胞調亡。?-3PUFA修復細胞功能性調亡是通過下調NF-kB，然后依次下調COX-2的表達，Bcl-2家族基因的表達。?-3脂肪酸(尤文〕對腫瘤可能的治療機制抑制腫瘤血管生成?-3PUFA可通過改變前列腺素產(chǎn)物和抑制蛋白激酶C來實現(xiàn)對腫瘤新生血管形成的抑制作用介導腫瘤細胞分化

?-3PUFA能引起乳癌細胞的分化。研究發(fā)現(xiàn)二十二碳五烯酸可干擾PIF對NF-kB的激活和蛋白降解，從而逆轉骨骼肌的消耗。臨床研究證實，?-3PUFA能增加胰腺患者的瘦組織群，改善患者的生活質量。魚油與化療藥的協(xié)同作用細胞毒性作用抑制細胞生長CalvielloG,SeriniS,PiccioniE,etal.Antineoplasticeffectsofn-3polyunsaturatedfattyacidsincombinationwithdrugsandradiotherapy:preventiveandtherapeuticstrategies.NutrCancer.2021;61(3):287-301.結腸癌作用機制化療藥物阿糖胞苷：v-src轉化的結腸癌細胞埃博霉素：MAC16細胞移植小鼠作用機制化療藥物延緩惡液質進展細胞毒性作用抑制細胞生長5-FU+環(huán)磷酰胺：MAC16細胞移植小鼠阻斷細胞周期抑制細胞生長作用機制化療藥物5-FU：Caco2細胞誘導細胞凋亡抑制細胞生長作用機制化療藥物丁酸鹽：大鼠和小鼠結腸癌細胞硒的有機化合物：Caco2細胞腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體〔TRAIL〕：HT-29細胞5-FU：LS-174,Colo320細胞和HT-29,Colo205細胞DHAEPAFO魚油與化療藥的協(xié)同作用CalvielloG,SeriniS,PiccioniE,etal.Antineoplasticeffectsofn-3polyunsaturatedfattyacidsincombinationwithdrugsandradiotherapy:preventiveandtherapeuticstrategies.NutrCancer.2021;61(3):287-301.乳腺癌作用機制化療藥物抑制細胞生長丙泊酚：MDA-MB231細胞他莫昔芬：MDA-MB231細胞腫瘤細胞衰退作用機制化療藥物伊立替康：MCF-7細胞移植到裸小鼠多柔比星：MDA-MB231細胞移植到裸小鼠EPAFODHA作用機制抑制血管生成化療藥物表柔比星：大鼠乳腺癌作用機制抑制侵襲化療藥物染料木素：MDA-MB231細胞作用機制細胞毒性化療藥物多西紫杉醇：MDA-MB231細胞阿霉素、表柔比星：MDA-MB231和MCF-7細胞作用機制誘導細胞凋亡抑制細胞移行化療藥物丙泊酚：MDA-MB231細胞作用機制延長生存期減少血液毒性化療藥物表柔比星、環(huán)磷酰胺、5-FU：

臨床研究延長生存期CalvielloG,SeriniS,PiccioniE,etal.Antineoplasticeffectsofn-3polyunsaturatedfattyacidsincombinationwithdrugsandradiotherapy:preventiveandtherapeuticstrategies.NutrCancer.2021;61(3):287-301.白血病作用機制化療藥物阿糖胞苷：L1210白血病小鼠作用機制化療藥物抑制細胞生長羥喜樹堿：L1210白血病小鼠，體外和體內甲氨蝶呤/PC