腫瘤病人的營(yíng)養(yǎng)支持

腫瘤病人的營(yíng)養(yǎng)支持背景惡性腫瘤是當(dāng)前危害人類健康的主要疾病之一，其發(fā)病有不斷增加的趨勢(shì)，目前已占人類死亡原因的第二位，占我國(guó)城市地區(qū)居民死因第一位！約31%-87%的惡性腫瘤患者存在營(yíng)養(yǎng)不良。約15%的惡性腫瘤確診時(shí)已出現(xiàn)體重下降研究報(bào)道約20％的惡性腫瘤病人的直接死亡原因是因?yàn)闋I(yíng)養(yǎng)不良，而不是疾病本身1.KapilUNayarD,ChatudruediS,etal.Assessmentofnutritionalstatusofhospitalizedpatients［J］.TropicalGastroenterol.1994,15(3):1351442.?臨床診療指南?腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)分冊(cè)2021版3.中國(guó)衛(wèi)生事業(yè)開(kāi)展情況統(tǒng)計(jì)公報(bào)

腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)不良的危害術(shù)后死亡率和并發(fā)癥的發(fā)生率升高放化療不良反響發(fā)生率和抑郁癥發(fā)生率升高對(duì)抗癌治療的耐受性降低，療效降低住院時(shí)間延長(zhǎng)和短期內(nèi)再入院增多嚴(yán)重的影響患者的生活質(zhì)量，甚至縮短其生存期Bosaeus,ESMOSymposium,Mar2021Ravasco,ESMOSymposium,Mar2021?臨床診療指南?腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)分冊(cè)〔2021版〕營(yíng)養(yǎng)治療對(duì)腫瘤患者的意義降低腫瘤手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥增加腫瘤放化療的耐受性增強(qiáng)患者免疫力提高患者生活質(zhì)量控制抗癌治療帶來(lái)的副作用延長(zhǎng)生存期ESPENPNGuidelinesforNon-SurgicalOncology,ClinNutr,Aug2021營(yíng)養(yǎng)治療會(huì)不會(huì)使腫瘤受益？對(duì)腫瘤宿主〔腫瘤病人〕提供能量增強(qiáng)體質(zhì)改善宿主的免疫功能營(yíng)養(yǎng)治療對(duì)腫瘤細(xì)胞刺激和加速腫瘤細(xì)胞的增殖和開(kāi)展Bossola,M.ESMOSymposium,March2021腫瘤生長(zhǎng)的評(píng)估方法:流式細(xì)胞儀3H-胸苷標(biāo)記指數(shù)溴化脫氧尿苷標(biāo)記指數(shù)營(yíng)養(yǎng)支持不會(huì)刺激腫瘤生長(zhǎng)外源營(yíng)養(yǎng)基質(zhì)缺乏，腫瘤仍能從體內(nèi)不斷獲取所需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)提供足夠營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，腫瘤細(xì)胞仍根本按其生物學(xué)特性而增殖無(wú)臨床資料說(shuō)明營(yíng)養(yǎng)治療可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)速度加快支持對(duì)腫瘤患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)治療，而且應(yīng)當(dāng)早期干預(yù)營(yíng)養(yǎng)治療不會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)〔結(jié)論〕ESPENPNGuidelinesonNon-surgicalOncology,Aug2021有證據(jù)說(shuō)明營(yíng)養(yǎng)支持(EN&PN)不會(huì)刺激腫瘤增值，生存資料似乎顯示營(yíng)養(yǎng)支持有獲益，或者，至少不會(huì)使預(yù)后惡化Bossola,ESMOSymposium,Mar2021如何對(duì)腫瘤病人實(shí)施營(yíng)養(yǎng)治療？根椐腫瘤病人的代謝特點(diǎn)設(shè)計(jì)符合腫瘤營(yíng)養(yǎng)治療目標(biāo)的營(yíng)養(yǎng)治療方案優(yōu)化營(yíng)養(yǎng)底物如脂肪乳，氨基酸的選擇腫瘤病人脂肪和糖的代謝特點(diǎn)腫瘤組織脂肪代謝糖的代謝宿主脂肪代謝糖的代謝?缺少脂肪代謝的關(guān)鍵酶?對(duì)脂肪的利用很少?葡萄糖利用率增加?糖酵解增強(qiáng)?惡病質(zhì)大量消耗脂肪?內(nèi)源性脂肪水解增強(qiáng)?組織利用葡萄糖障礙?糖異生↑機(jī)體能耗↑Cori循環(huán)↑腫瘤組織主要依靠葡萄糖供能機(jī)體主要依靠脂肪供能宿主糖代謝異常及蛋白代謝 Cori循環(huán)圖葡萄糖→2分子ATP

＋乳酸為腫瘤細(xì)胞利用

乳酸

6分子ATP

6－磷酸葡萄糖乳酸葡萄糖糖異生腫瘤細(xì)胞血漿

肝細(xì)胞宿主蛋白分解腫瘤組織的代謝特點(diǎn)葡萄糖是腫瘤細(xì)胞的主要代謝底物腫瘤對(duì)脂肪的利用能力比較差

(缺乏脂肪酸和酮體降解所需的酶)ESPEN指南:癌癥患者50%的能量應(yīng)由脂質(zhì)供能1.ESPENPNGuidelinesforNonsurgicalOncology,Aug20212.Bongaertsetal.MedicalHypotheses.67,1213–1222,20063.Daly,J.M.;JPEN14(5),1990,DeBlaauw,IClin.Nutr.,19974.Laviano,A.Nutrition,19965.Holm,E.:KargerVerlag,Basel,1991,Rossi-Fanelli,FJPEN,1991腫瘤營(yíng)養(yǎng)治療原那么腫瘤細(xì)胞采用葡萄糖酵解的方式獲取能量，為限制營(yíng)養(yǎng)治療對(duì)腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)作用，提出：對(duì)腫瘤患者應(yīng)采用高脂肪、低糖配方。使用免疫營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，有利于化療、放療的作用。1，2

專家觀點(diǎn)：1.TorosianMH,MullenJL,MillerEE，etal.Adjuvant,pulsetotalparenteralnutrition,andtumorresponsetocycle-specificandcycle-nonspecificchemotherapy.Surgery,1983,94;291-295.2.FietkauR.Principlesoffeedingcancerpatientsviaenteralorparenteralnutritionduringradiotherapy.StrahlentherOnkol,1998,174(SupplⅢ);47-51.腫瘤營(yíng)養(yǎng)治療的目標(biāo)抗消耗〔高脂低糖的配方〕減少炎癥反響增強(qiáng)免疫功能抗腫瘤作用JArends,ESMOSymposiumonCancer&Nutrition,2021ALaviano,ESMOSymposiumonCancer&Nutrition,2021Bozzetti&vonMeyenfeldt,BasicsinClinNutrition(ESPEN)2004Omega-3脂肪酸〔尤文〕谷胺酰胺符合腫瘤營(yíng)養(yǎng)治療原那么的產(chǎn)品項(xiàng)目卡文1440ml容積（毫升）1500氨基酸（克）34氮（克）5.4葡萄糖（克）97脂肪（克）51總能量（千卡）1000重量滲透壓約830mosm/kgH2O容積滲透壓約750mosm/LpH約5.6電解質(zhì)（mmol）鈉（折合成氯化鈉）32(1.87克)鉀（折合成氯化鉀）24(1.79克)鎂（折合成硫酸鎂）4(0.48克)鈣（折合成葡萄糖酸鈣）2(0.9克)腸外營(yíng)養(yǎng)中：葡萄糖提供能量為：4Kcal/g脂肪提供能量為：9Kcal/g卡文1440的糖脂比為：97g*4Kcal/g：51g*9cal/g

45:55適合腫瘤患者代謝特點(diǎn)的工業(yè)化三腔袋-卡文符合高脂低糖原那么腫瘤治療聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)干預(yù)可提升患者生存質(zhì)量腫瘤腫瘤檢出腫瘤治愈生存質(zhì)量時(shí)間MonicaMariaMarinCaro,etal.

Nutritionalinterventionandqualityoflifeinadultoncologypatients.ClinicalNutrition(2007)26,289-301.健康人的生存質(zhì)量無(wú)腫瘤治療可治愈的腫瘤治療可治愈的腫瘤治療合并營(yíng)養(yǎng)干預(yù)終末期腫瘤治療終末期腫瘤治療合并營(yíng)養(yǎng)干預(yù)腫瘤治療對(duì)照組=經(jīng)口飲食

+EN支持研究組

=經(jīng)口飲食

+EN+PN支持中位生存：PN=12.5(10-15)月

無(wú)PN=9.0(8-10)月

Shangetal.JPEN,May/Jun2006p<.001早期PN營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)晚期癌癥患者生活質(zhì)量和身體構(gòu)成的影響卡文配方表卡文?KabivenTMPI系列（外周靜脈給藥）液體量1920ml1440ml氨基酸45g34g氮7.2g5.4g葡萄糖130g97g脂肪68g51g總能量1400kcal1000kcal電解質(zhì)Na+43mmol32mmolK+32mmol24mmolMg2+5.3mmol4mmolCa2+2.7mmol2mmolCl-62mmol47mmolHPO42-14mmol11mmol滲透壓mosm/L約750糧脂比/熱氮比45：55/163：1卡文的配方表腸外營(yíng)養(yǎng)中：葡萄糖提供能量為：4Kcal/g脂肪提供能量為：9Kcal/g卡文1440的糖脂比為：97g*4Kcal/g：51g*9Kcal/g

45:55卡文符合高脂低糖原那么腸外營(yíng)養(yǎng)，從卡文開(kāi)始達(dá)成腫瘤營(yíng)養(yǎng)治療目標(biāo)的方法

添加特殊營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)Omega-3脂肪酸

谷胺酰胺抗消耗抗炎癥反響抗腫瘤免疫增強(qiáng)炎癥失衡的嚴(yán)重程度，與多器官功能衰竭和死亡率成正相關(guān)TalmorM,etal.ArchSurg.1999;134(1):81-7.特殊營(yíng)養(yǎng)素之-----3脂肪酸〔尤文〕HellerAR,etal.NewsPhysiolSci.2003;18:50-4.ω-3脂肪酸主要來(lái)自魚(yú)油有調(diào)節(jié)免疫功能的作用機(jī)體ω-3脂肪酸相對(duì)缺乏EPA〔二十五烯酸〕生成缺乏競(jìng)爭(zhēng)性抑制脂氧化酶、環(huán)氧化酶抗炎因子減少〔LTB5和PG3系列〕打破炎癥反響平衡ω-6脂肪酸主要來(lái)自動(dòng)物和植物脂肪主要用于提供能量輸入ω-6脂肪酸比例過(guò)高AA〔花生四烯酸〕生成過(guò)多促炎因子減少〔LTB4和PG2系列〕目前市售脂肪乳劑ω-3：ω-6僅為1:7亞油酸54%油酸26%棕櫚酸9%硬脂酸3%alpha-亞麻酸

8%C18:2ω6大豆油脂肪乳中的脂肪酸構(gòu)成(長(zhǎng)鏈脂肪乳〕ω-6脂肪酸過(guò)多對(duì)炎癥反響的影響MayerK,etal.CurrOpinClinNutrMetabCare.2006;9(2):140-8.Hyper-inflammation(過(guò)度炎癥反響)Effectiveimmuneresponse(適度炎癥反響)Immuneparalysis(免疫抑制)ω-6脂肪酸過(guò)多對(duì)炎癥反響的影響SIRS：全身炎癥反響綜合征CARS：代償性抗炎反響綜合征添加ω-3脂肪酸對(duì)炎癥反響的影響MayerK,etal.CurrOpinClinNutrMetabCare.2006;9(2):140-8.Hyper-inflammation(過(guò)度炎癥反響)Effectiveimmuneresponse(適度炎癥反響)Immuneparalysis(免疫抑制)ω-6脂肪酸過(guò)多對(duì)炎癥反響的影響SIRS：全身炎癥反響綜合征CARS：代償性抗炎反響綜合征目前的脂肪乳中，含ω-6脂肪酸的比例過(guò)高，作為供能當(dāng)然沒(méi)問(wèn)題，但要想改善機(jī)體免疫力還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠呢！ω-6和ω-3脂肪酸的最正確比例MayerK,etal.CurrOpinClinNutrMetabCare.2021;11(2):121-7.2:1-4:17:11:1不可預(yù)計(jì)的促炎和抗炎效應(yīng)促炎和抗炎效應(yīng)到達(dá)平衡抗炎效應(yīng)明顯機(jī)體免疫力降低機(jī)體免疫力到達(dá)最正確狀態(tài)用于某些免疫疾病的治療ω-6：ω-3脂肪酸比例人體ω-6與ω-3脂肪酸的比例4:1比例是脂肪酸在生理狀態(tài)下的常數(shù)人體ω-6和ω-3脂肪酸的總體比例為4:1母乳的ω-6和ω-3脂肪酸比例也為4:1對(duì)于PN患者，2:1-4:1的補(bǔ)脂比例是最適合的某些重要器官的ω-3脂肪酸更高，比方中樞神經(jīng)系統(tǒng)的ω-6與ω-3脂肪酸比例達(dá)1:1ω-3脂肪酸的代謝速度比ω-6脂肪酸更快因此當(dāng)外源性給予的時(shí)候，應(yīng)適當(dāng)增加ω-3脂肪酸比例BroughtonKS,etal.JNutr.1991;121(2):155-64.GersterH.IntJVitamNutrRes.1998;68(3):159-73.尤文?對(duì)SIRS發(fā)生率的影響2021年發(fā)表在?BrJSurg?〔英國(guó)外科雜志〕隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究共包括203例胃腸腫瘤手術(shù)的患者大豆油組〔n=103〕術(shù)后7天輸入1.2g/kg/day的大豆油脂肪乳〔ω-6與ω-3脂肪酸比例為7:1〕尤文+大豆油組〔n=100〕術(shù)后7天輸入0.2g/kg/day的尤文+1.0g/kg/day的大豆油脂肪乳〔總ω-6與ω-3脂肪酸比例約為3:1〕。JiangZM,etal.BrJSurg.2021;97(6):804-9.腸外營(yíng)養(yǎng)添加尤文?

，顯著降低SIRS發(fā)生率JiangZM,etal.BrJSurg.2021;97(6):804-9.*68%SIRS發(fā)生率一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，共包括203例胃腸腫瘤手術(shù)患者。*P=0.04腸外營(yíng)養(yǎng)添加尤文?

，改善重要器官功能deMeijerVE,etal.ArchSurg.2021;145(6):547-51.WangX,etal.JPENJParenterEnteralNutr.2021;32:236-41.HellerAR,etal.IntJCancer.2004;111(4):611-6.TsekosE,etal.ClinNutr.2004;23(3):325-30.降低肝酶，逆轉(zhuǎn)腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)肝病〔PNALD〕改善氧合，降低機(jī)械通氣率縮短血液透析時(shí)間降低血脂肪酶水平EPA的抗腫瘤機(jī)理細(xì)胞凋亡炎癥p53線粒體DNA修復(fù)TNFα、Leptin、NF-κB脂質(zhì)過(guò)氧化PPARγAAEPAPGE2PI3K/AktBcl2、Bcl-XL↑、Bax↓EGFRVEGF細(xì)胞生長(zhǎng)細(xì)胞遷移血管生成+-++++++----WendelM,HellerAR.Anticanceractionsofomega-3fattyacids--currentstateandfutureperspectives.AnticancerAgentsMedChem.2021May;9(4):457-70.DHADHA的抗腫瘤機(jī)理細(xì)胞凋亡抑制血管生成細(xì)胞毒性炎癥調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激增強(qiáng)藥物作用1、促凋亡蛋白Bak和Bcl-xS表達(dá)↑2、抑制凋亡因子Bcl-2和Bcl-xL表達(dá)↓3、誘導(dǎo)線粒體去極化，使細(xì)胞色素C從線粒體釋放使氧自由基〔ROS〕在腫瘤細(xì)胞蓄積，且很難被腫瘤細(xì)胞所去除1、調(diào)節(jié)膜信號(hào)傳導(dǎo)2、激活過(guò)氧化反響3、抑制化療誘導(dǎo)的NF-κB的活性4、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的攝取抑制細(xì)胞黏附：1、RhoGTPase↓2、細(xì)胞骨架中排↓3、黏附分子ICAM和VCAM↓4、TNFα誘導(dǎo)的單核細(xì)胞滾動(dòng)和移行↓抑制血管生成：1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子〔VEGF〕↓2、血小板源性生長(zhǎng)因子〔PDGF〕↓3、血小板源性內(nèi)皮生長(zhǎng)因子〔PD-ECGF〕↓1、與AA競(jìng)爭(zhēng)性抑制2、誘導(dǎo)熱休克蛋白〔HSP〕的生成DHA的代謝中間產(chǎn)物：17-過(guò)氧化氫-DHA〔17HpDHA〕具有直接的細(xì)胞毒作用GleissmanH,JohnsenJI,KognerP.Omega-3fattyacidsincancer,theprotectorsofgoodandthekillersofevil?ExpCellRes.2021May1;316(8):1365-73.魚(yú)油與腫瘤治療——可能機(jī)制ω-3PUFA抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制促炎物質(zhì)合成抑制腫瘤血管生成修復(fù)程序性細(xì)胞調(diào)亡介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化?-3脂肪酸(尤文〕對(duì)腫瘤可能的治療機(jī)制抑制促炎增殖物質(zhì)合成?-3PUFA可抑制促炎因子的產(chǎn)生和花生四烯酸衍生物的促炎作用和促進(jìn)細(xì)胞增殖作有，可通過(guò)抑制NF-kB來(lái)減少COX-2的表達(dá)，還減少了由NF-kB誘導(dǎo)產(chǎn)生的其他細(xì)胞增殖的促進(jìn)作用。通過(guò)調(diào)節(jié)癌基因的表達(dá)來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)?-3脂肪酸可通過(guò)腫瘤轉(zhuǎn)錄因子ras和API的活性，影響基因表達(dá)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。?-3脂肪酸(尤文〕對(duì)腫瘤可能的治療機(jī)制修復(fù)程序性細(xì)胞調(diào)亡

?-3脂肪酸促進(jìn)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡的可能機(jī)制包括改變細(xì)胞生物膜的特性，啟動(dòng)脂質(zhì)過(guò)氧化、影響信號(hào)傳導(dǎo)途徑，改變基因蛋白和阻滯細(xì)胞周期等，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞調(diào)亡。?-3PUFA修復(fù)細(xì)胞功能性調(diào)亡是通過(guò)下調(diào)NF-kB，然后依次下調(diào)COX-2的表達(dá)，Bcl-2家族基因的表達(dá)。?-3脂肪酸(尤文〕對(duì)腫瘤可能的治療機(jī)制抑制腫瘤血管生成?-3PUFA可通過(guò)改變前列腺素產(chǎn)物和抑制蛋白激酶C來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤新生血管形成的抑制作用介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化

?-3PUFA能引起乳癌細(xì)胞的分化。研究發(fā)現(xiàn)二十二碳五烯酸可干擾PIF對(duì)NF-kB的激活和蛋白降解，從而逆轉(zhuǎn)骨骼肌的消耗。臨床研究證實(shí)，?-3PUFA能增加胰腺患者的瘦組織群，改善患者的生活質(zhì)量。魚(yú)油與化療藥的協(xié)同作用細(xì)胞毒性作用抑制細(xì)胞生長(zhǎng)CalvielloG,SeriniS,PiccioniE,etal.Antineoplasticeffectsofn-3polyunsaturatedfattyacidsincombinationwithdrugsandradiotherapy:preventiveandtherapeuticstrategies.NutrCancer.2021;61(3):287-301.結(jié)腸癌作用機(jī)制化療藥物阿糖胞苷：v-src轉(zhuǎn)化的結(jié)腸癌細(xì)胞埃博霉素：MAC16細(xì)胞移植小鼠作用機(jī)制化療藥物延緩惡液質(zhì)進(jìn)展細(xì)胞毒性作用抑制細(xì)胞生長(zhǎng)5-FU+環(huán)磷酰胺：MAC16細(xì)胞移植小鼠阻斷細(xì)胞周期抑制細(xì)胞生長(zhǎng)作用機(jī)制化療藥物5-FU：Caco2細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡抑制細(xì)胞生長(zhǎng)作用機(jī)制化療藥物丁酸鹽：大鼠和小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞硒的有機(jī)化合物：Caco2細(xì)胞腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體〔TRAIL〕：HT-29細(xì)胞5-FU：LS-174,Colo320細(xì)胞和HT-29,Colo205細(xì)胞DHAEPAFO魚(yú)油與化療藥的協(xié)同作用CalvielloG,SeriniS,PiccioniE,etal.Antineoplasticeffectsofn-3polyunsaturatedfattyacidsincombinationwithdrugsandradiotherapy:preventiveandtherapeuticstrategies.NutrCancer.2021;61(3):287-301.乳腺癌作用機(jī)制化療藥物抑制細(xì)胞生長(zhǎng)丙泊酚：MDA-MB231細(xì)胞他莫昔芬：MDA-MB231細(xì)胞腫瘤細(xì)胞衰退作用機(jī)制化療藥物伊立替康：MCF-7細(xì)胞移植到裸小鼠多柔比星：MDA-MB231細(xì)胞移植到裸小鼠EPAFODHA作用機(jī)制抑制血管生成化療藥物表柔比星：大鼠乳腺癌作用機(jī)制抑制侵襲化療藥物染料木素：MDA-MB231細(xì)胞作用機(jī)制細(xì)胞毒性化療藥物多西紫杉醇：MDA-MB231細(xì)胞阿霉素、表柔比星：MDA-MB231和MCF-7細(xì)胞作用機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡抑制細(xì)胞移行化療藥物丙泊酚：MDA-MB231細(xì)胞作用機(jī)制延長(zhǎng)生存期減少血液毒性化療藥物表柔比星、環(huán)磷酰胺、5-FU：

臨床研究延長(zhǎng)生存期CalvielloG,SeriniS,PiccioniE,etal.Antineoplasticeffectsofn-3polyunsaturatedfattyacidsincombinationwithdrugsandradiotherapy:preventiveandtherapeuticstrategies.NutrCancer.2021;61(3):287-301.白血病作用機(jī)制化療藥物阿糖胞苷：L1210白血病小鼠作用機(jī)制化療藥物抑制細(xì)胞生長(zhǎng)羥喜樹(shù)堿：L1210白血病小鼠，體外和體內(nèi)甲氨蝶呤/PC