國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介培訓(xùn)課件

國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介

長期以來急性腦卒中一直是臨床試驗研究的熱點，剛剛過去的2007年，國際上關(guān)于腦卒中急性期治療的一系列大型臨床試驗研究已經(jīng)發(fā)表，公布的結(jié)果讓人亦憂亦喜3/7/20232國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介

憂：

SAINT-II（急性缺血性腦卒中NXY治療試驗）、DIAS-II（去氨普酶治療急性缺血性卒中試驗）、FAST（重組人活性凝血因子VII治療急性出血性腦卒中試驗）試驗結(jié)果均出人意料、令人失望

喜：歐洲治療急性期大腦中動脈區(qū)大面積腦梗塞的三項去骨瓣減壓術(shù)試驗的系統(tǒng)性評價，顯示能夠顯著降低死亡率，并且未明顯增加病人的依賴性

3/7/20233國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介

關(guān)于這些研究的整理分析工作仍在進行之中，現(xiàn)將部分試驗的背景及相關(guān)結(jié)果簡要評述介紹如下：3/7/20234國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介一．新型神經(jīng)保護劑NXY-059:SAINT-II試驗（急性缺血性腦卒中NXY治療試驗II）3/7/20235國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介在動物實驗中顯示自由基清除劑NXY-059一系列研究能減少梗塞面積能改善功能預(yù)后3/7/20236國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介急性缺血性腦卒中NXY治療試驗I

自由基清除劑NXY-059陽性結(jié)果顯著降低急性缺血性腦卒中的致殘率3/7/20237國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介SAINT-II試驗

在對3306例發(fā)病6小時內(nèi)的缺血性腦卒中患者進行的隨機對照研究中發(fā)現(xiàn)：90天時改良Rankin評分并沒有顯著改善。以往結(jié)果提示能減少溶栓治療時腦出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率SAINT-II的亞組實驗3/7/20238國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介SAINT-II的亞組實驗提示一些針對超急性期腦缺血后，進行搶救性神經(jīng)保護治療的臨床實際效果非常有限，當(dāng)在未能及時再通復(fù)流的狀況下更是如此3/7/20239國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介

SAINT試驗（盡管SAINT-II結(jié)果令人失望，但試驗本身是嚴謹?shù)模┑贸觯?/p>

即使經(jīng)過精心設(shè)計的大規(guī)模試驗也會受到一些偶然性因素的影響，最初的陽性結(jié)果仍然需要第二次充分有力的研究再次證實之，否則也難以成立。這一論點事實上也已經(jīng)被2007年的其它急性腦卒中試驗的結(jié)果先后所驗證。3/7/202310國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介二．溶栓治療相關(guān)臨床試驗：DIAS-II

去氨普酶治療急性缺血性卒中試驗3/7/202311國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介ThrombolyticTherapy(1H)3/7/202312國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介ThrombolyticTherapy(24H)3/7/202313國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介

在過去十年中，溶栓治療過于僵化和狹窄的3小時時間窗是限制其廣泛應(yīng)用的最關(guān)鍵性的因素。近期，擴大時間窗是急性缺血卒中治療的最新研究熱點。運用MRI灌注彌散不匹配技術(shù)，在世界范圍內(nèi)許多大型卒中單元中，開展擴寬時間窗溶栓治療的臨床試驗已日益增多。3/7/202314國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介2006年兩個擴寬時間窗溶栓治療的大型觀察研究已經(jīng)報道支持該治療措施的二級證據(jù)提供3/7/202315國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介3/7/202316國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介Thomalla等匯總比較了在MRI選擇的有大型卒中rtPA試驗數(shù)據(jù)的病人中6小時內(nèi)應(yīng)用靜脈rtPA的結(jié)果和有征兆的出血并發(fā)癥柯爾曼等對3小時內(nèi)基于CT接受rtPA溶栓的病人和3小時或3小時以后基于MRI接受溶栓的病人進行了比較3小時后基于MRI的治療在安全性和臨床結(jié)果上都可與3小時內(nèi)治療相媲美3/7/202317國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介DEFUSE試驗招募了一些病人在發(fā)作后3-6小時內(nèi)接受rtPA溶栓治療，治療前后分別行MRI檢查只有存在灌注彌散不匹配的病人才能從溶栓與早期再灌注中獲益，他人則沒有MRI灌注彌散不匹配能區(qū)分較晚的(3-6小時）再灌注對哪些病人有益，對哪些病人益甚至有害結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究確立3/7/202318國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介DIAS試驗DEDAS試驗運用MRI不匹配技術(shù)選擇在3-9小時的時間窗里使用新型的纖溶酶原激活劑：去氨普酶發(fā)現(xiàn)：在去氨普酶的最佳劑量（125ug/kg）下，有MRI不匹配的病人在3-9小時內(nèi)應(yīng)用去氨普酶能獲得更高的再灌注率，且比對照組獲得更好的臨床效果3/7/202319國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介

正因為如此，2007年春在歐洲卒中大會上發(fā)表的DIAS-II的III期臨床試驗結(jié)果倍受期待DIAS-II試驗對CT或MRI灌注彌散不匹配的病人在3-9小時內(nèi)分別靜脈給予90ug/kg,125ug/kg的Desmoteplase與安慰劑進行比較

意外結(jié)果DIAS-II試驗結(jié)果并未顯示有效，與安慰劑組和90ug/kg組相比，125ug/kg組死亡率相應(yīng)更高，盡管據(jù)調(diào)查這些更多的死亡多發(fā)生在治療后很久，且死因明顯不是神經(jīng)系統(tǒng)所致3/7/202320國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介

迄今，對這個陰性的結(jié)果還無法很好地得到解釋由于試驗缺乏閉塞部位及再通的必要信息推測已經(jīng)再通的病人有可能拖延臨床治療和停用進一步的神經(jīng)影像檢查是病人以CT灌注為基礎(chǔ)和以MRI為標(biāo)準(zhǔn)之間所造成的差異3/7/202321國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介從這個失敗的試驗中可以得到一個教訓(xùn)

若要在3小時后治療，必須有證據(jù)表明存在著大范圍梗塞以及神經(jīng)功能損傷，且NIHS評分大于8分盡管DIAS-II的結(jié)果令人失望，但它也在對病人3小時后溶栓治療有效性的選擇上更進了一步。我們期待著另一個安慰劑對照試驗——EPITHET試驗（平面回波評價溶栓治療試驗）來進一步探索和核實這個命題。3/7/202322國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介

經(jīng)動脈內(nèi)溶栓給藥從理論上而言似乎是優(yōu)于靜脈內(nèi)給藥，原因包括藥物的局部擴散更快且全身反應(yīng)更小。自從PROACT-Ⅱ研究首先提出動脈內(nèi)溶栓存在有效性已經(jīng)過去近十年，盡管許多研究中心一直在給那些不適合靜脈內(nèi)治療標(biāo)準(zhǔn)的患者使用動脈內(nèi)溶栓治療，但是仍然沒有一個確定性的動脈法優(yōu)于靜脈法溶栓治療的試驗完成。3/7/202323國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介

此項前瞻性隨機對照試驗的114名患者都是在發(fā)病6小時以內(nèi)，MCA確定為M1或者M2段的血管閉塞，給予動脈內(nèi)尿激酶或者內(nèi)科治療。MELT研究（大腦中動脈栓子局部纖維蛋白溶解酶干預(yù)實驗）有助于確信動脈內(nèi)給藥的方式是一種可行的選擇3/7/202324國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介

但這項研究早在日本允許靜脈內(nèi)tPA用于臨床時就已經(jīng)停止了試驗。盡管主要的結(jié)局還沒有發(fā)現(xiàn)不同，但是在預(yù)設(shè)的次要結(jié)局評分良好的病例數(shù)顯示出增多，而死亡率和出血并沒有顯著差異3/7/202325國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介三．超急性期腦出血的止血療法：

FAST試驗3/7/202326國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介

眾所周知顱內(nèi)腦出血（ICH）是一種最致命，最難治的卒中形式。FAST是一項旨在明確針對ICH急性期血腫擴大中rFVIIa所起作用的III期臨床試驗。因此，2007年春季在格拉斯哥召開的歐洲卒中大會上宣布的FSAT試驗結(jié)果也倍受期待。3/7/202327國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介之前完成的IIB期階段的試驗已證實使用rFVIIa的三種劑量（40，80，160ug/kg）都表現(xiàn)出同樣的效果。rFVIIa能減少血腫擴大約50%能夠顯著降低死亡率達38%改良Rankin評分更高3/7/202328國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介

FSAT試驗在嚴格相同的條件下重復(fù)進行了一次，包括排除與納入的標(biāo)準(zhǔn)，時間窗（4h以內(nèi)），臨床評估尺度（九十天后的死亡和mRS評5到6分的重度殘疾的發(fā)生率）。劑量是20和80ug/kg。

但這次，卻沒有明確表現(xiàn)出有類似良好臨床效果的作用，盡管rFVIIa具有稍好的止血效果是事實，且其安全性能也沒有大的問題（血栓栓塞事件的風(fēng)險是5%），但不同劑量組rFVIIa對死亡率和mRS評分卻沒有影響3/7/202329國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介

IIb期和III期試驗的矛盾乍看似乎很難以解釋，但仔細觀察就會發(fā)現(xiàn)其中端倪。最大的差異就是FAST試驗中268個對照病例比IIB期試驗的96名對照病例在三個月時恢復(fù)得更好。

由此看來IIB期試驗對照組臨床情況明顯差，而FAST的對照組病人則相對更走運一些，兩者都是具有偶然性的事實3/7/202330國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介

有個事實支持這一觀點：

FSAT有潛在而重要的隨機化不平衡，尤其與基線上的腦室內(nèi)出血的存在有關(guān)（對照組29%，80ug/kg劑量組41%）。3/7/202331國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介

另一個重要的誤差來源是遲發(fā)性的并發(fā)癥，比如院內(nèi)感染，腎衰，心率失常。這些事件在老年患者中更常見，且可能使研究的目標(biāo)信號（即減少和控制出血量的治療能否得到較好的生存率和功能恢復(fù)）被弱化3/7/202332國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介

這兩個不同階段試驗都顯示，在ICH發(fā)作后第三和第四個小時之間，幾乎少有活動性出血發(fā)生。3小時后應(yīng)用rFVIIa治療就有5%的風(fēng)險會發(fā)生血栓栓塞，而可能沒有什么益處3/7/202333國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介

但或許從FAST試驗得到的最重要的信息就是：若要有效地改善結(jié)果，必須對活動性出血患者進行有針對性的止血治療，將從發(fā)作到救治的時間縮短到2.5小時或更少，這在未來評估rFVIIa對ICH的作用的研究中將是必要的3/7/202334國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介

rFⅦ止血的作用也許只影響比較適合的年輕人群組，這里似乎還有一系列不確定的因素，人們?nèi)缘却娴恼{(diào)查結(jié)果報告的發(fā)表，由此可以充分考慮到所有可能的混雜因素之影響。

3/7/202335國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介

雖然如此，還不能就完全否定整個FAST三期臨床試驗的意義，有人提出深入的科學(xué)化研究仍需進行，尤其對于特定的腦出血亞組目標(biāo)人群

rFVIIa仍可能將生物學(xué)效應(yīng)轉(zhuǎn)化為臨床益處，但相關(guān)深入研究何去何從仍具不確定性。

年齡<75歲，血腫體積<60ml，腦室內(nèi)出血<5ml，出血時間<2小時3/7/202336國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介國際STICH外科治療和FAST控制早期血腫擴大兩項大型腦出血治療試驗研究的陰性結(jié)果我國目前臨床應(yīng)用較多的微創(chuàng)血腫清除技術(shù)具有發(fā)展?jié)摿Γ浼夹g(shù)設(shè)施需要進一步完善改進治療技術(shù)方法需要進一步探索優(yōu)化從不同3/7/202337國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介

基于CT血管造影術(shù)后的“斑點征”的比較來選擇具有活動性出血病人是目前正在評估的另一種有前景的途徑。Mayer等研究者認為：除非有更多數(shù)據(jù)支持，當(dāng)前rFVIIa使用的適應(yīng)癥應(yīng)該僅限于對華法令引起的急性顱內(nèi)出血患者的急救中3/7/202339國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介

FAST試驗得出令人沮喪的結(jié)果，又迫使人們?nèi)リP(guān)注腦出血干預(yù)的其它領(lǐng)域的工作。INTERACT試驗(急性腦卒中嚴格降壓試驗)初步結(jié)果證明快速降壓到靶目標(biāo)140/90mmHg是可行的，可能控制血腫擴大，并且耐受性好3/7/202340國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介

另外，為了證明嚴重的預(yù)后與腦室內(nèi)出血有關(guān)，CLEAR試驗正在試用局部溶栓(rtPA)來幫助血凝塊溶解以便于引流。迄今的數(shù)據(jù)有希望能提供一個顯著改善臨床結(jié)局的結(jié)果，而且其確定性的試驗正在計劃中。3/7/202341國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介四．去骨瓣減壓術(shù)：

DESTINY，DECIMAL，HAMLET試驗3/7/202342國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介

與惡性大腦中動脈區(qū)域大梗死相關(guān)的腦水腫被普遍認為是入住重癥監(jiān)護室的指征，并且這類病人具有高死亡率。去骨瓣減壓術(shù)和枕骨大孔成型術(shù)能通過降低顱內(nèi)壓、恢復(fù)鄰近區(qū)域血流再通、恢復(fù)腦干與半球的中線位置等機制來預(yù)防惡性MCA區(qū)域大梗死后的死亡預(yù)期3/7/202343國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介

盡管從非隨機試驗得到了去骨瓣減壓能提高生存率的證據(jù)，但其生存質(zhì)量的問題卻不容忽視，這使得該術(shù)式成為卒中治療中最具爭議的方法之一。3/7/202344國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介

2007年春，Vahedi等人報告了三項歐洲去骨瓣減壓試驗的突破性的系統(tǒng)評價結(jié)果：包括DESTINY，DECIMAL，和HAMLET試驗三者都限定為60歲以下患者，并且手術(shù)限于卒中發(fā)作后48小時以內(nèi)。共93名患者，隨機分為手術(shù)組和藥物組結(jié)果顯示：去骨瓣減壓使生存率提高了一倍多（從29%到78%）絕對危險度減少了51%，更為重要的是，去骨瓣減壓并不增加完全殘疾的風(fēng)險1年后以mRS來評估3/7/202345國際腦卒中急性期臨床試驗相關(guān)進展評介

盡管該試驗有缺陷（主要是規(guī)模小和未使用盲法），但Vahedi等人的meta分析指出，對60歲以下的患