中山大學趙香蘭：抗菌藥PKPD研究與臨床合理用藥

抗菌藥PK/PD研究與臨床合理用藥

2007年9月1抗菌藥細菌人體耐藥性藥效學感染抗感染（免疫）不良反應體內處置抗菌藥、細菌、人體相關示意圖2選擇抗菌藥時需考慮的因素藥物對細菌MIC感染部位濃度結果藥代動力學吸收、分布、代謝、排泄（給藥方案）藥效學臨床效果細菌清除患者依從性耐受性耐藥產生3抗菌藥傳統給藥方案擬定的依據：給藥量：以藥效學（PharmacodynamicPD）（即藥物體外細菌培養(yǎng)MIC90）為基礎，擬定給藥量（血藥濃度為MIC90

值的2-10倍。）給藥間隔時間*：以藥動學（PharmacokineticPK）的半衰期（t1/2）擬定*早期僅以常規(guī)每天3次缺點：藥效學與藥動學參數間未作動態(tài)的互相影響的結果來確定。5

PK/PD—藥代條件下的藥效PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2PD：MICPK/PD：AUC/MICCmax/MICT>MIC67

抗菌藥物的PK/PD分類抗菌藥分類PK/PK參數藥物時間依賴型（短PAE）T>MIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內酯類、克林霉素、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶時間依賴型（長PAE）AUC24/MIC鏈陽霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、daptomycin、酮內酯、甲硝唑、兩性霉素B9三種抗生素-綠膿桿菌10頭孢唑啉-克雷伯氏菌●30min◆60min▲120min11PK/PD研究

與給藥方案的制定與優(yōu)化

優(yōu)良方案：最有效地清除細菌最大程度地減少不良反應避免細菌發(fā)生耐藥性方便用藥13藥動學/藥效學參數與抗菌效力（動物模型）參數 藥物 高于MIC時間 青、頭孢、碳青烯、氨曲、大環(huán)、克林 24hAUC/MIC 氨基糖苷、氟喹酮、阿奇 四環(huán)、萬古、鏈陽峰值/MIC

氨基糖苷、氟喹酮

14（一）新藥用藥方案的擬定

美國FDA要求新抗菌藥物的報批時必須具有該藥的PK/PD參數，其他國家亦有類似要求。15實例2：抗菌藥緩（控）釋制劑PK/PD參數的要求：頭孢菌素類：頭孢氨芐，頭孢克洛：T>MIC與等量原制劑一致氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星，氧氟沙星：AUC，Cmax與等量原制劑一致17（二）合理用藥方案的確定18

第一大類：

時間依賴殺菌作用（持續(xù)后效應------無或輕、中度）-內酰胺類（P、Cef、氨曲、碳烯類），克林和大環(huán)

（紅、克）、四環(huán)在MIC4-5倍時殺菌率即處于飽和殺菌范圍主要依賴于接觸時間超過MIC時間是與臨床療效相關的主要參數19氨基糖苷類屬于濃度依賴性抗菌藥體內外研究證明Cmax/MIC為10左右為最佳治療參數24hAUC/MIC與療效相關對革蘭陽性、陰性菌均具有PAE（0.75~7.5hr）第二大類：氨基糖苷類21氨基糖苷類耳腎毒性腎小管對氨基糖苷類攝取的飽和性，一定范圍類的高濃度不增加其藥物攝取，不增加毒性。氨基糖苷類22低濃度易誘導適應性耐藥高濃度不易選擇耐藥高劑量少次數給藥可避免耐藥氨基糖苷類23氟喹諾酮類的AUC24/MIC的比值（抗肺炎鏈球菌）抗菌藥劑量規(guī)程AUC24(ug·h/ml)CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC90(ug/ml)AUC24/MICMIC90(ug/ml)AUC24/MIC環(huán)丙沙星500mgbid142.007.016.000.9加替沙星400mgo.d240.5048.08.003.0吉米沙星400mg(320mg)o.d60.03200.00.2524.0格帕沙星600mgo.d100.2540.04.002.5左氧氟沙星500mgo.d351.0035.08.004.4莫西沙星400mgo.d150.2560.04.003.8曲伐沙星200mgo.d7.50.1262.54.001.9CS：環(huán)丙沙星敏感菌，MIC<4ug/mlCR：環(huán)丙沙星耐藥菌，MIC<4ug/ml氟喹諾酮類AUC/MIC的有效范圍30~55(Lacyetal.AntimicrobiolAgents&Chemotherapy)25MPC新概念現行以MIC為根據的抗菌治療立足于“消除感染