EV型感染重癥病例臨床救治

EV型感染重癥病例臨床救治第1頁/共50頁EV71感染≠手足口病手足口病是由腸道病毒引起的急性傳染病，包括EV71和CoxA16等病毒。而EV71感染既可以表現(xiàn)為手足口病，也可表現(xiàn)為無皮疹的皰疹性咽峽炎及各種神經(jīng)系統(tǒng)癥候群（腦干腦炎、無菌性腦膜炎、AFP等）。第2頁/共50頁EV71感染更易侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有嗜神經(jīng)組織的特點(diǎn)。重癥病例可在短時(shí)間內(nèi)迅速出現(xiàn)神經(jīng)源性肺水腫(NPE)、肺出血以及循環(huán)衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，病死率和致殘率極高。第3頁/共50頁一、EV71感染累及神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀所有神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀和體征都出現(xiàn)在發(fā)熱期。主要的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為肌陣攣(68％～69.6％)、嘔吐(30.3％～53％)和共濟(jì)失調(diào)(21.2％～35％)，其次為嗜睡(18.2％)、驚厥(12.1％)和震顫(6.1％)等。第4頁/共50頁多數(shù)學(xué)者歸納為5種神經(jīng)系統(tǒng)綜合征：①無菌性腦膜炎；②腦炎；③腦干腦炎；④脊髓炎；⑤AFP。腦干腦炎是神經(jīng)系統(tǒng)受累的主要特征。頭顱MRI和病理學(xué)檢查顯示中腦、橋腦和延髓的背側(cè)是主要的受累部位，尤其橋腦被蓋受損最常見，腦干背側(cè)功能異常是EV71感染CNS受累最具特征性的表現(xiàn)。腦干腦炎的死亡率為14％，最常見初始癥狀為肌陣攣抽動(dòng)。第5頁/共50頁肌陣攣——腦干、小腦以及網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)過度興奮；共濟(jì)失調(diào)和震顫——小腦；眼球震顫、眼球運(yùn)動(dòng)異常——顱神經(jīng)核、小腦；嘔吐——延髓嘔吐中樞；心動(dòng)過速、高血壓等——心血管中樞。第6頁/共50頁二、臨床分期臺(tái)灣許多學(xué)者將EV71感染分成4個(gè)階段：第一階段為HFMD或皰疹性咽峽炎；第二階段為CNS受累期或腦脊髓炎；第三階段為心肺衰竭期3A階段表現(xiàn)為高血壓、心動(dòng)過速、高血糖及肺水腫、肺出血等的標(biāo)志。3B階段表現(xiàn)為循環(huán)衰竭，出現(xiàn)低血壓。第四階段為恢復(fù)期。第7頁/共50頁分期階段管理對(duì)預(yù)后的影響83%

Vs

33%第8頁/共50頁臨床救治中體會(huì)到臺(tái)灣分期的3A期病例大部分能夠救治成功，但是出現(xiàn)“心肺功能衰竭”的3B期病例，治療上非常困難，除了采用體外膜肺技術(shù)(ECMO)，至今仍未提出更明確有效的救治措施，死亡難以避免。EV71感染重癥病例臨床救治專家共識(shí)(2011版)討論專家已經(jīng)意識(shí)到了這個(gè)問題的嚴(yán)重性，認(rèn)為只有早期干預(yù)，終止進(jìn)入3B期才可以起到預(yù)防“心肺功能衰竭”的作用，故提出了5期的分期方法。第9頁/共50頁EV71感染專家共識(shí)的臨床分期

第1期：手足口出疹期第2期：神經(jīng)系統(tǒng)受累期第3期：心肺功能衰竭前期

（是降低病死率的關(guān)鍵）第4期：心肺功能衰竭期第5期：恢復(fù)期第10頁/共50頁三、重癥病例早期識(shí)別下列指標(biāo)提示可能發(fā)展為重癥病例危重型：持續(xù)高熱：＞39℃，常規(guī)退熱效果不佳。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：精神萎靡、嘔吐、易驚、肢體抖動(dòng)、無力、站立或坐立不穩(wěn)等。呼吸異常：呼吸增快(＞30～40次/min，按年齡)、減慢或節(jié)律不整。循環(huán)功能障礙：出冷汗、四肢發(fā)涼、皮膚花紋。心率增快(>140～150次/分鐘，按年齡)、血壓升高、毛細(xì)血管再充盈時(shí)間延長(>2s)。外周血WBC計(jì)數(shù)升高：＞15×109/L，除外其他感染因素。血糖升高：血糖＞8.3mmol/L。第11頁/共50頁四、重癥EV71感染所致心肺衰竭的機(jī)制所謂重癥或危重病例主要是病毒侵及腦組織導(dǎo)致腦炎、腦膜炎甚至腦干腦炎、脊髓炎等，并由此引發(fā)神經(jīng)源性肺水腫、循環(huán)衰竭。EV71感染導(dǎo)致肺水腫、肺出血的機(jī)制尚未完全明了。第12頁/共50頁第13頁/共50頁還沒有確切證據(jù)表明是由于EV71直接感染即感染性肺炎或重癥病毒性感染所致全身炎癥反應(yīng)所致。尸體解剖觀察證實(shí)主要病變部位在神經(jīng)系統(tǒng)，常有腦組織壞死性改變，尤其危重病例常有腦干的嚴(yán)重壞死損傷，而心肌及其他臟器則無明顯的病變，肺部也無明顯的炎性病變，基本除外由于心肌損傷帶來的心源性肺水腫或急性肺損傷的可能。第14頁/共50頁NPE發(fā)生時(shí)機(jī)體出現(xiàn)了呼吸功能衰竭，但是通過正確的機(jī)械通氣技術(shù)，機(jī)體均可以實(shí)現(xiàn)血氧和二氧化碳的有效交換，糾正呼吸衰竭，說明危重癥EV71感染發(fā)生“心肺衰竭”可能不是由于缺氧和二氧化碳潴留導(dǎo)致。重癥患兒發(fā)生“心肺功能衰竭”時(shí)首先表現(xiàn)為心率和血壓的反復(fù)下降，繼而出現(xiàn)心跳停止，并不是首先出現(xiàn)低氧血癥，而且此時(shí)腎上腺素等治療多數(shù)并無療效。第15頁/共50頁目前認(rèn)為腦干腦炎造成交感神經(jīng)興奮性明顯增高→兒茶酚胺大量釋放→通過外周血管α受體、心臟β1受體等激動(dòng)心血管系統(tǒng)→強(qiáng)烈持久的交感神經(jīng)亢進(jìn)，β1等受體下調(diào)、受體親和力下降→表現(xiàn)為“兒茶酚胺抵抗”，出現(xiàn)功能性衰竭。第16頁/共50頁五、治療要點(diǎn)

應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床各期不同病理生理過程。采取相應(yīng)救治措施。第1期：無須住院治療，以對(duì)癥治療為主。門診醫(yī)生要告知患兒家長細(xì)心觀察，一旦出現(xiàn)EV71感染重癥病例的早期表現(xiàn)，應(yīng)當(dāng)立即就診。第17頁/共50頁第2期：使用甘露醇等脫水利尿劑降低顱內(nèi)高壓；適當(dāng)控制液體入量；對(duì)持續(xù)高熱、有脊髓受累表現(xiàn)或病情進(jìn)展較快的病例可酌情應(yīng)用丙種球蛋白。密切觀察體溫、呼吸、心率、血壓及四肢皮膚溫度變化等可能發(fā)展為危重型的高危因素，尤其是3歲以內(nèi)、病程5d以內(nèi)的病例。第18頁/共50頁第3期：應(yīng)收入ICU治療。在第2期治療基礎(chǔ)上，阻斷感神經(jīng)興奮性，及時(shí)應(yīng)用血管活性藥物，如米力農(nóng)、酚妥拉明等，同時(shí)給予氧療和呼吸支持。酌情應(yīng)用丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素，不建議預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物。第19頁/共50頁第4期：在第3期治療基礎(chǔ)上，及早應(yīng)用呼吸機(jī)，進(jìn)行正壓通氣或高頻通氣。肺水腫和肺出血病例，應(yīng)適當(dāng)增加呼氣末正壓(PEEP)；不宜頻繁吸痰。低血壓休克患者可應(yīng)用多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素和去甲腎上腺素等。嚴(yán)重心肺功能衰竭病例，可考慮體外膜氧合治療。第20頁/共50頁第5期：給予支持療法，促進(jìn)各臟器功能恢復(fù)；肢體功能障礙者給予康復(fù)治療；個(gè)別病例需長期機(jī)械通氣治療以維持生命。第21頁/共50頁六、治療措施（一）一般治療注意隔離，避免交叉感染；清淡飲食，做好口腔和皮膚護(hù)理；藥物及物理降溫退熱；保持患兒安靜；驚厥病例使用地西泮、咪達(dá)唑侖、苯巴比妥等抗驚厥；吸氧，保持氣道通暢；注意營養(yǎng)支持，維持水、電解質(zhì)平衡。第22頁/共50頁（二）液體療法EV71感染重癥病例可出現(xiàn)腦水腫、肺水腫及心功能衰竭，應(yīng)適當(dāng)控制液體入量。在脫水降顱壓的同時(shí)限制液體攝入。給予生理需要量60～80ml/(kg·d)，建議勻速給予，即2.5～3.3ml/kg·h。注意維持血壓穩(wěn)定。第23頁/共50頁第4期“心肺功能衰竭”時(shí)液體復(fù)蘇爭(zhēng)議較多專家共識(shí)推薦：休克病例在應(yīng)用血管活性藥物同時(shí)，予生理鹽水l0～20ml/kg進(jìn)行液體復(fù)蘇，30min內(nèi)輸入，此后可酌情補(bǔ)液，避免短期內(nèi)大量擴(kuò)容。仍不能糾正者給予膠體液輸注。有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可采用中心靜脈壓(CVP)、有創(chuàng)動(dòng)脈血壓(ABP)、脈搏指數(shù)連續(xù)心輸出量監(jiān)測(cè)(PICCO)指導(dǎo)補(bǔ)液。第24頁/共50頁但也有作者建議更小劑量生理鹽水5～10ml/(kg·次),或者使用3％氯化鈉3～4ml/(kg·次)，認(rèn)為其具有升高血鈉、降低腦水腫作用，補(bǔ)充容量而避免了液體過多的不良后果，在休克復(fù)蘇中尤其合并顱內(nèi)高壓的救治中值得推薦(但需注意，血鈉要控制在145～155mmoL/L，過高也會(huì)導(dǎo)致不良后果)。第25頁/共50頁（三）脫水藥物應(yīng)用應(yīng)在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下使用脫水藥物。無低血壓和循環(huán)障礙的腦炎及肺水腫患者，液體管理以脫水劑和限制液體為主；如患者出現(xiàn)休克和循環(huán)衰竭，應(yīng)在糾正休克、補(bǔ)充循環(huán)血量的前提下使用脫水藥物。對(duì)于重癥(第2期)病例可采用q4～6h的脫水治療，而對(duì)于危重癥(第3期)病例采用q2～4h的脫水療法。第26頁/共50頁對(duì)于入院時(shí)已經(jīng)氣促的患兒，建議首先使用速尿治療，以利尿減輕肺部水腫，而先用甘露醇有可能加重NPE；對(duì)于嚴(yán)重顱高壓和可能發(fā)生腦疝的病例，應(yīng)采用機(jī)械通氣使血CO2降至30～35mmHg，將快速有效降低顱壓，改善腦疝。同時(shí)應(yīng)注意確保經(jīng)皮血氧飽和度(SPO2>93％，平均動(dòng)脈壓(MBP)一定保持在70mmHg以上，以免腦細(xì)胞缺氧和腦灌注壓不足。第27頁/共50頁常用脫水藥物包括：高滲脫水劑：

①20％甘露醇q4-8h，20-30min快速靜脈注射。

②10％甘油果糖q4-8h快速滴注。

③3％氯化鈉液3～4ml/(kg·次)利尿劑：有心功能障礙者，可先注射速尿1～2mg/kg，進(jìn)行評(píng)估后再確定使用脫水藥物和其他救治措施(如氣管插管使用呼吸機(jī))。人血白蛋白：0.4g/(kg·次)，常與利尿劑合用。（在沒有高呼氣末正壓(PEEP)支持和利尿劑使用下，白蛋白的輸注有可能加重肺水腫而不利于NPE的預(yù)防和治療。）第28頁/共50頁（四）血管活性藥物使用第3期：此期血流動(dòng)力學(xué)常是高動(dòng)力高阻力。表現(xiàn)為皮膚花紋、四肢發(fā)涼，但并非真正休克狀態(tài)，以使用擴(kuò)血管藥物為主。常用米力農(nóng)注射液：負(fù)荷量50-75μg/kg，維持量0.25-0.75μg/(kg·min)，一般使用不超過72h。血壓高者將血壓控制在該年齡段嚴(yán)重高血壓值以下、正常血壓以上。酚妥拉明1～20μg/(kg·min)，或硝普鈉0.5-5μg/(kg·min)，一般由小劑量開始逐漸增加劑量，逐漸調(diào)整至合適劑量。第29頁/共50頁第30頁/共50頁硝酸甘油主要藥理作用：擴(kuò)張外周小動(dòng)脈，擴(kuò)張外周靜脈，擴(kuò)張冠狀小動(dòng)脈，緩解心肌缺血。用法：0.5～5μg/(kg·min)第31頁/共50頁第4期：治療同第3期。如血壓下降，低于同年齡正常下限。停用血管擴(kuò)張劑，可使用正性肌力及升壓藥物。多巴胺5-15μg/(kg·min)、多巴酚丁胺2-20μg/(kg·min)、腎上腺素0.05-2μg/(kg·min)、去甲腎上腺素0.05-2μg/(kg·min)等。兒茶酚胺類藥物應(yīng)從低劑量開始。以能維持接近正常血壓的最小劑量為佳。以上藥物無效者，可試用左西孟旦[起始以12-24μg/kg負(fù)荷劑量靜注，而后以0.1μg/(kg·min)維持]、血管加壓素(每4小時(shí)靜脈緩慢注射20/kg，用藥時(shí)間視血流動(dòng)力學(xué)改善情況而定)等。第32頁/共50頁硝普鈉對(duì)低血壓期(4期)的應(yīng)用硝普鈉通過擴(kuò)張小動(dòng)脈和小靜脈減輕心臟前后負(fù)荷。采用硝普鈉試驗(yàn)(方法：硝普鈉50mg用5ml5％葡萄糖注射液溶解，再稀釋于500ml5％葡萄糖注射液中；取5m1溶液，緩慢靜脈推注，同時(shí)密切觀察面色改變；面色轉(zhuǎn)紅即停止靜脈推注，面色在數(shù)分鐘內(nèi)轉(zhuǎn)紅視為陽性)來評(píng)估是否適合使用硝普鈉，認(rèn)為在“休克”發(fā)生初期并對(duì)硝普鈉試驗(yàn)陽性的病例有良好療效，劑量0.5～5μg/(kg·min)，由小劑量開始；值得嘗試，但需要更多病例積累。第33頁/共50頁阿托品、山莨菪堿、東莨菪堿多篇報(bào)道使用阿托品、山莨菪堿、東莨菪堿治療NPE有效，可以使用，山莨菪堿劑量每次可用至0.5～1mg/kg，可30min至1h一次靜脈推注，東莨菪堿0.07～0.1mg/(kg·次)。第34頁/共50頁β受體阻斷劑有作者提出，在第二期患兒若出現(xiàn)其他原因無法解釋的心率超過140次/min，為拮抗交感神經(jīng)興奮，應(yīng)用心得安每次0.25-0.5mg/kg，6h1次，連用5～7d，可取得較好療效。但也有學(xué)者提出1代心得安可誘發(fā)肺水腫，第2代β受體阻斷劑明顯抑制β1受體而抑制心血管功能，不應(yīng)推薦；第3代卡維洛爾可嘗試應(yīng)用。第35頁/共50頁進(jìn)行超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)以評(píng)價(jià)左心收縮功能。如出現(xiàn)心衰表現(xiàn)，左室射血分?jǐn)?shù)<60％，血壓正?；蛟龈撸山o予米力農(nóng)治療；如出現(xiàn)血壓下降，可同時(shí)加用多巴胺、多巴酚丁胺，不用腎上腺素；當(dāng)左室射血分?jǐn)?shù)<40％時(shí)，應(yīng)考慮請(qǐng)心外科會(huì)診進(jìn)行體外膜肺氧合或左心輔助裝置(LVAD)等體外循環(huán)治療。第36頁/共50頁（五）靜脈丙種球蛋白(IVIG)應(yīng)用IVIG治療EV71感染重癥病例的確切療效尚缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?；谖墨I(xiàn)報(bào)道和多數(shù)臨床專家經(jīng)驗(yàn)。第2期不建議常規(guī)使用IVIG，有腦脊髓炎和高熱等中毒癥狀嚴(yán)重的病例可考慮使用。第3期應(yīng)用IVIG可能起到一定的阻斷病情作用，建議應(yīng)用指征為：精神萎靡、肢體抖動(dòng)頻繁；急性肢體麻痹；安靜狀態(tài)下呼吸頻率超過30～40次/min(按年齡)；出冷汗、四肢發(fā)涼、皮膚花紋，心率增快>140～150次/min(按年齡)。可按照1.0g/kg·d，連續(xù)應(yīng)用2d。第4期使用IVIG的療效有限。第37頁/共50頁（六）糖皮質(zhì)激素應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有助于抑制炎癥反應(yīng)，降低微血管通透性，穩(wěn)定細(xì)胞膜并恢復(fù)鈉泵功能，防止或減弱自由基引起的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。多數(shù)專家認(rèn)為,糖皮質(zhì)激素有助于減輕EV71感染所致的腦水腫和肺水腫。但尚缺乏充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。第2期一般不主張使用糖皮質(zhì)激素。第3期和第4期可酌情給予糖皮質(zhì)激素治療。可選用甲基潑尼松龍1-2mg/(kg·d)，氫化可的松3-5mg/(kg·d)，地塞米松0.2-0.5mg/(kg·d)。病情穩(wěn)定后，盡早停用。是否應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療還存在爭(zhēng)議。第38頁/共50頁（七）抗病毒藥物應(yīng)用目前尚無確切有效的抗EV71病毒藥物。利巴韋林體外試驗(yàn)證實(shí)有抑制EV7l復(fù)制和部分滅活病毒作用，可考慮使用。用法為10～15mg/(kg·d)，分2次靜脈滴注，療程3～5d。第39頁/共50頁（八）機(jī)械通氣應(yīng)用主要包括盡早插管、采用高PEEP和參照采用保護(hù)性通氣策略。由于需要高PEEP治療，應(yīng)選擇高容低壓套囊插管和密閉式吸痰。插管后避免頻繁吸引。適當(dāng)給予鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥，常用藥物包括：咪唑安定0.1-0.3mg/(kg·h)，芬太尼1-4μ/(kg·h)。預(yù)防呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎及呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷。第40頁/共50頁1．機(jī)械通氣時(shí)機(jī)。早期氣管插管應(yīng)用機(jī)械通氣，尤其是PEEP對(duì)減少肺部滲出、阻止肺水腫及肺出血發(fā)展、改善通氣和提高血氧飽和度非常關(guān)鍵。機(jī)械通氣指征為：(1)呼吸急促、減慢或節(jié)律改變；(2)氣道分泌物呈淡紅色或血性；(3)短期內(nèi)肺部出現(xiàn)濕性噦音；(4)胸部X線檢查提示肺部滲出性病變；(5)脈搏容積血氧飽和度(SpO2)或動(dòng)脈血氧分壓(Pa02)明顯下降；(6)頻繁抽搐伴深度昏迷；(7)面色蒼白、紫紺；血壓下降。第41頁/共50頁2．機(jī)械通氣模式。常用壓力控制通氣，也可選用其他模式。有氣漏或頑固性低氧血癥者可使用高頻振蕩通氣。第42頁/共50頁3．機(jī)械通氣參數(shù)調(diào)節(jié)目標(biāo)：維持PaO2在60～80mmHg以上．PaCO2在35～45mmHg，控制肺水腫和肺出血。有肺水腫或肺出血者，建議呼吸機(jī)初調(diào)參數(shù)：吸入氧濃度60％-100％，PIP20-30cm(含PEEP)，PEEP6-12cmH20，f20-40次/min，潮氣量6-8ml/kg。呼吸機(jī)參數(shù)可根據(jù)病情變化及時(shí)調(diào)高與降低，若肺出血未控制或血氧未改善，可每次增加PEEP2cmH2O，一般不超過20cmH2O，注意同時(shí)調(diào)節(jié)PIP，確保潮氣量穩(wěn)定。僅有中樞性呼吸衰竭者，吸人氧濃度21％-40％，PIP15-25cmH2O(含PEEP)，PEEP4-5cmH2O，f20-40次/min，潮氣量6-8mL/kg。第43頁/共50頁