從業(yè)資格考試中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

從業(yè)資格考試中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第1頁/共189頁第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥睡眠的作用失眠的危害失眠怎么辦？第2頁/共189頁作用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮特點：不同劑量產(chǎn)生不同作用鎮(zhèn)靜藥:使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。催眠藥:引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物。小劑量鎮(zhèn)靜中等劑量催眠大劑量麻醉、抗癲癇過量死亡第3頁/共189頁1、巴比妥類（20世紀初）

2、苯并二氮雜卓類（20世紀60年代）3、其他類（新型鎮(zhèn)靜催眠藥）（20世紀90年代）基本結構理化性質(zhì)構效關系分類命名合成通法臨床應用基本結構化學命名發(fā)展及常用藥物構效關系地西泮分類：第4頁/共189頁

巴比妥酸Barbituricacid無生理作用，5-位兩H被取代才顯生理作用。一、巴比妥類（一）結構巴比妥藥物作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸過程，阻斷腦干的網(wǎng)狀結構上行激活系統(tǒng)，使大腦皮層細胞興奮下降，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥作用。第5頁/共189頁基本結構通式：巴比妥酸的5，5-雙取代衍生物巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥類藥物5，5-雙取代1903年1912年2500種巴比妥類化合物被合成和研究約50種在市面上銷售第6頁/共189頁長時中時巴比妥Barbital苯巴比妥Phenobarbital異戊巴比妥Amobarbital環(huán)己烯巴比妥Cyclibarbital常見的巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥第7頁/共189頁短時司可巴比妥Secobartal戊巴比妥Pentobarbital超短時已鎖巴比妥Hexobartal硫噴妥thiopental第8頁/共189頁（二）化學性質(zhì)：1、弱酸性：溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液通過成Na鹽增加水溶性，可制成注射劑鈉鹽水溶液勿與酸性藥物配伍使用鈉鹽水溶液避免與空氣接觸第9頁/共189頁2、水解性：

酰脲結構易水解,其鈉鹽水溶液放置易水解放出氨氣.水解速度與溫度、pH有關

:10%溶液于35℃貯存時，在一個月內(nèi)分解達22%如于1℃貯存，二個月基本無變化pH↑,水解↑第10頁/共189頁3、與重金屬銅、汞、銀形成鹽的性質(zhì)（可用于鑒別）：a.吡啶硫酸銅反應：巴比妥類藥物與吡啶-硫酸銅試液反應，顯紫色。含硫巴比妥反應后顯綠色。

第11頁/共189頁b.汞鹽反應：遇硝酸汞試液，生成白色膠狀沉淀，溶于過量的試劑和氨試液中

第12頁/共189頁c.

銀鹽反應：遇硝酸銀試液，生成銀鹽沉淀第13頁/共189頁（三）構效關系：①作用的強弱和快慢與解離度、脂水分配系數(shù)有關；②作用時間的長短與5，5-取代基的代謝難易有關。2、與脂水分配系數(shù)lgP的關系3、代謝方式主要為5位取代基的氧化，氧化的難易決定作用時間的長短。1、與解離常數(shù)pKa的關系第14頁/共189頁解離度與藥效的關系（3個要點）：體內(nèi)解離度：在生理pH7.4的條件下，弱酸類藥物發(fā)揮作用應有適當?shù)慕怆x度分子形式透過生物膜離子形式產(chǎn)生作用解離度和解離率第15頁/共189頁為什么巴比妥酸無活性？巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸幾乎不能透過細胞膜和血腦屏障進入腦內(nèi)的藥量極微無鎮(zhèn)靜、催眠作用

pKa未解離百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02第16頁/共189頁為什么5，5-雙取代巴比妥酸才可能有活性？分子態(tài)易于吸收及進入中樞發(fā)揮作用Phenobarbital、Hexobarbital未解離的分子分別為50%和90.91%,可進入中樞產(chǎn)生活性Hexobarbital的作用比Phenobarbital快

第17頁/共189頁什么是脂水分配系數(shù)？脂溶性和水溶性的相對大小化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后P=C0/Cw第18頁/共189頁第19頁/共189頁脂水分配系數(shù)與藥效的關系：應有合適的的脂水分配系數(shù)脂溶性利于透過細胞膜水溶性利于在體液中轉運保證藥物既能在體液中轉運，又能透過血腦屏障到達作用部位第20頁/共189頁代謝難易與藥物持續(xù)作用時間代謝部位：肝臟代謝途徑：5位取代基的氧化易氧化藥物作用時間短不易氧化藥物作用時間長5位取代基對藥效的影響（2個要點）：飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長支鏈或不飽和時，作用時間短第21頁/共189頁取代基的結構要求1)總碳數(shù)以4-8為最好，碳數(shù)超過8則產(chǎn)生驚厥作用2)

在酰亞胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性若在2個氮原子上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用3)將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加,如硫噴妥鈉，起效快4)飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長5)支鏈或不飽和時，作用時間短第22頁/共189頁11%~25%~60%第23頁/共189頁第24頁/共189頁第25頁/共189頁5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮異戊巴比妥Amobarbital1．物理性質(zhì)

白色結晶性粉末，無臭、味苦。mp.155~158.5。溶于氯仿，易溶于乙醇、乙醚。Lp（正丁醇-水）1.760。5-Ethyl-5(3methylbutyl-2，4，6(1H，3H，5H)pyrimidinetrione第26頁/共189頁2.化學性質(zhì)弱酸性水解性與金屬離子成鹽第27頁/共189頁附：常見五、六員含氮雜環(huán)吡咯pyrole吡啶pyridine噠嗪pyridazine嘧啶pyrimidine吡嗪pyrazine哌嗪piperazine吡唑pyazole咪唑imidazole第28頁/共189頁IUPAC命名法的有關標氫通則①在一個環(huán)系中最大限度導入雙鍵（非累積雙鍵）后仍有“額外”的氫（飽和的原子存在），并且出現(xiàn)的位置不止一處，就要用標氫的方式指明該氫所在的位置。此種氫又稱指示氫。1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯第29頁/共189頁②在具有“額外”氫的環(huán)系中導入羰基，并且羰基在形式上取代了標氫的CH2（位置）那么標氫的方式照舊，僅在名稱結尾加一“酮”字。2H-吡咯2H-吡咯-2-酮3H-吡咯3H-吡咯-3-酮第30頁/共189頁③如果在有“額外”氫的環(huán)系中導入羰基不是取代標氫的CH2，那么因?qū)媵驶a(chǎn)生的“額外”氫須用圓括號括起來的標氫方式來表示。此種氫又稱添加氫。2-羥基吡啶2（1H）-吡啶酮2（5H）-吡啶酮2（3H）-吡啶酮第31頁/共189頁④凡因?qū)胱鳛槊Q結尾的主要官能團產(chǎn)生的“額外”氫，用上述標氫方式表示，而因?qū)氩荒茏鳛槊Q結尾的取代基產(chǎn)生的“額外”氫則按加氫處理（或稱加成氫用“氫”表示）。吡啶1，2-二氫吡啶２，３-二氫吡啶1，4-二氫吡啶第32頁/共189頁3.巴比妥類藥物合成通法第33頁/共189頁4.苯巴比妥的合成第34頁/共189頁二、苯二氮類（一）結構環(huán)庚三烯正離子：

鎓離子環(huán)庚三烯：1H-氮雜

2H-氮雜

3H-氮雜4H-氮雜第35頁/共189頁2H-1，4-二氮雜1H-1，4-二氮雜

5H-1，4-二氮雜6H-1，4-二氮雜第36頁/共189頁

五十年代后期發(fā)展起來的具有中樞作用的藥物（1）生理活性最強（2）研究最廣（3）鎮(zhèn)靜、安寧、肌肉松弛、抗驚厥（異）利眠寧Librium1962年應用于臨床氯氮Chlorodiazepine經(jīng)研究：氮氧化物和脒的結構不是活性的必要部分第37頁/共189頁脲硫脲胍脒地西泮Diazepam（異）安定，苯甲二氮Valium苯二氮類代表藥附：第38頁/共189頁

奧沙西泮Oxazepam

(異)去甲羥安定，舒寧

替馬西泮Temazepam(異)羥安定代謝物中發(fā)現(xiàn)

勞拉西泮

Lorazepam(異)去甲氯羥安定療效與安定相似，但奧沙西泮與替馬西泮腸道吸收完全，而勞拉西泮的安眠作用較強。第39頁/共189頁氟托西泮Flutoprazepam氟西泮Flurazepam在研究1，4-苯并二氮環(huán)上（1，2，3，4，5，6，7）的取代基與生理活性的關系時發(fā)現(xiàn)：氟地西泮Fludiazepam第40頁/共189頁氯硝西泮Clonazepam夸西泮Quazepam硝西泮Nitrazepam第41頁/共189頁在4，5-位并入四氫噁唑環(huán)獲得效果較好的抗憂慮藥鹵噁唑侖Haloxazolam氯沙唑侖Cloxazolam美沙唑侖Mexazolam氟他唑侖Flutazolam第42頁/共189頁1，２-位并入三唑環(huán)，增強這類藥物對受體親和力和代謝的穩(wěn)定性。因此增強了藥物的生理活性。艾司唑侖Estazolam阿普唑侖Alprazolam三唑侖Trizolam第43頁/共189頁小結：苯二氮類藥物的結構類型母環(huán)：1，4苯并二氮雜第44頁/共189頁1.A環(huán)（七員亞胺內(nèi)酰胺環(huán)）為必需。1.去N-甲基（二）構效關系（三）體內(nèi)代謝2.7-位，吸電子基，活性；6，8，9位，吸電子基，活性。3.5-位，苯基，專屬；以其他基團取代，活性。4.2-位，Ｆ，Ｃl，Ｂr，I，活性；其他，活性。2.C3-位羥基化3.苯核酚羥基化4.1，2-開環(huán)；4，5-開環(huán)（可逆）5.氮氧化物還原第45頁/共189頁1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯二氮雜-2-酮7-chloro-1，3-dihydro-1-methy-5-phenyl-2H-benzodiazepin-2-one1.物理性質(zhì)地西泮

Diazepam

(異)安定，苯甲二氮

Valium白色或類白色的結晶性粉末，無臭，味微苦，易溶于酮、氯仿，在乙醇中溶解，在水中幾乎不溶。mp.130~140，pKa3.4。第46頁/共189頁2、化學性質(zhì)遇酸(或堿液)受熱易被水解

---水解性酰胺水解-----1,2開環(huán)亞胺水解-----1,4開環(huán)第47頁/共189頁在胃酸作用下，4，5開環(huán)進入堿性腸道，又閉環(huán)4，5開環(huán)，不影響生物利用度第48頁/共189頁如何通過結構修飾增加1，2位的水解穩(wěn)定性？如何通過結構修飾避免1，2位的水解？在7位和1，2位有強的吸電子基團存在時，水解反應幾乎都在4，5位上進行（如-NO2或三唑環(huán)等）。硝西泮、氯硝西泮、三唑侖等的作用之所以強，可能與此有關。第49頁/共189頁奧沙西泮Oxazepam

(異)去甲羥安定，舒寧7-氯-1，3-二氫-3-羥基-5-苯基2H-1，4-苯二氮雜-2-酮7-chloro-1，3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-benzodiazepin-2-one第50頁/共189頁第51頁/共189頁3.地西泮的體內(nèi)代謝第52頁/共189頁4.

地西泮的合成第53頁/共189頁艾司唑侖Estazolam

8-氯-6-苯基-4H[1，2，4]-三氮唑[4，3-a]1，4-苯并二氮雜第54頁/共189頁甲乙哌酮格魯米特美解眠安眠酮(甲喹酮)甲氯喹酮三、其他類第55頁/共189頁佐匹克隆甲丙氨酯水合氯醛羅巴辛美索巴莫第56頁/共189頁唑吡坦Zolpidem新型結構類型的催眠藥，可選擇性地與苯二氮ω1受體亞型結合，而與ω2、ω3受體亞型親和力很差，其鎮(zhèn)靜催眠作用很強，類似苯并二氮類藥物，但較少抗焦慮作用、肌肉松弛作用和抗驚厥作用。在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和成癮性。阿吡坦Alpidem第57頁/共189頁

N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺半酒石酸鹽唑吡坦ZolpidemN,N,6-Trimethyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]

pyridine-3-acetamidehemitartrate第58頁/共189頁附：無特定名稱的稠雜環(huán)母環(huán)的命名1.基本環(huán)與附加環(huán)的確定先將稠雜環(huán)分為幾個環(huán)系，一個定為基本環(huán)，余者為附加環(huán)?；经h(huán)根據(jù)下列幾種情況分別確定：（1）由芳環(huán)與雜環(huán)組成的稠雜環(huán)，雜環(huán)為基本環(huán)；有不同選擇時，環(huán)數(shù)較多且有特定名稱的雜環(huán)為基本環(huán)。第59頁/共189頁（2）由兩個雜環(huán)組成的稠雜環(huán)，大環(huán)為基本環(huán)。（3）雜環(huán)大小相同時，則按所含雜原子N、O、S的順序優(yōu)先確定。第60頁/共189頁（4）環(huán)大小相同雜原子數(shù)目不同時，雜原子數(shù)目多的為基本環(huán)；雜原子數(shù)目相同時，雜原子種類多的為基本環(huán)。（5）雜原子數(shù)目及種類都相同時，則以稠合前雜原子編號較低的雜環(huán)為基本環(huán)。（6）含有共用雜原子的稠雜環(huán)，共用的雜原子同屬兩環(huán)。第61頁/共189頁2.稠邊位置的標示在標示稠邊位置前，先按各雜環(huán)原來的編號順序，在基本環(huán)各邊標以英文字母a、b、c、???，附加環(huán)各原子標以阿拉伯數(shù)字1、2、3、???。標示時將稠邊的阿拉伯數(shù)字寫在前，英文字母在后，中間加一短橫線，寫完后加一方括號。阿拉伯數(shù)字的排列順序，以基本環(huán)的定位字母順序為準，方向相同的數(shù)字從小到大，相反時數(shù)字從大到小。3.稠雜環(huán)母環(huán)的命名附加環(huán)名+并+[稠邊位置]+基本環(huán)名4.稠環(huán)體系的周邊編號第62頁/共189頁舉例abcabcd苯并[d]噻唑苯并[a]吖啶abcdef12345吡咯并[2，3-b]吡啶abcde12345噻吩并[2，3-b]吡咯第63頁/共189頁abcdef234561吡啶并[2，3-d]嘧啶abcde12345咪唑并[4，5-d]噻唑abcdef123456吡嗪并[2，3-d]噠嗪abcde12345咪唑并[2，1-b]噻唑第64頁/共189頁bc123吡啶并[2，3-c]喹啉abc123咪唑并[1，2-a]吡啶12345678N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺a第65頁/共189頁咪唑并[4，5-d]噻唑咪唑并[2，1-b]噻唑吡咯并[2，3-b]吲哚嘧啶并[5，4-d]嘧啶123456123456712345678123456783a3b7a8a第66頁/共189頁第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物一、癲癇是由于腦部神經(jīng)元興奮過高，產(chǎn)生異常的高頻放電而出現(xiàn)的大腦功能失調(diào)綜合癥特點：突發(fā)性暫時性反復性癥狀：大發(fā)作小發(fā)作精神運動發(fā)作局限性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)二、對癲癇的藥物治療1.通過影響中樞神經(jīng)元，減輕或防止過度放電。2.通過提高腦組織的興奮閾來減弱來自病灶的興奮擴散，防止癲癇發(fā)作。第二節(jié)抗癲癇藥第67頁/共189頁（一）環(huán)內(nèi)酰脲及其類似物三、抗癲癇藥的發(fā)展第68頁/共189頁苯妥英鈉

PhenytoinSodium

(異)大倫丁鈉DilantinSodium5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮鈉鹽5，5-Diphenyl-2，4-imidazolidinedonesodium第69頁/共189頁2.化學性質(zhì)⑴酸性（其酸性比碳酸弱），可與堿金屬成鹽。1.物理性質(zhì)白色粉末；無臭、味苦；微有引濕性。第70頁/共189頁⑵水解第71頁/共189頁⑶具-CONHCONH-結構，能與重金屬形成有色或不溶性的配合物，可供鑒別用。①與硝酸銀作用，生成白色沉淀（不溶于氨溶液）②與二氯化汞作用，生成白色沉淀（不溶于氨溶液）③與吡啶硫酸銅作用，生成藍色配合物。AgNO3HgCl2第72頁/共189頁3.體內(nèi)代謝具飽和代謝動力學特點

代謝酶飽和，代謝減慢，產(chǎn)生毒性藥物相互作用氧化代謝受氯霉素、青霉素、異煙肼抑制，使血藥濃度增加（需監(jiān)測、個體差異給藥）第73頁/共189頁3.體內(nèi)代謝主要被肝微粒體酶代謝主要代謝產(chǎn)物無活性的5-（4-羥苯）-5-苯乙內(nèi)酰脲約20%以原形由尿排出具有“飽和代謝動力學”的特點

(代謝酶飽和，代謝減慢，產(chǎn)生毒性)治療指數(shù)低第74頁/共189頁治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選但對小發(fā)作無效。4.作用新用途：除抗癲癇，治療三叉神經(jīng)痛和洋地黃引起的心率不齊第75頁/共189頁5.合成安息香縮合反應聯(lián)苯酰-二苯乙醇酸重排反應第76頁/共189頁NitrazepamDiazepamClonazepam（二）苯二氮類第77頁/共189頁臨床用于癲癇大發(fā)作和綜合性局限性發(fā)作三、亞氨芪類卡馬西平Carbamazepine1、結構為一個大的共軛體系，乙醇溶液在一定波長下有最大吸收。2、光照條件下形成二聚體和10，11-環(huán)氧化物（圖），變成橙黃色。避光保存。3、片劑在潮濕環(huán)境中硬化（二水合物），溶解↓，吸收↓，藥效↓。干燥保存。5H–二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺5H-Dibenz[b，f]azepine-5-carboxamide第78頁/共189頁1.物理性質(zhì)2.化學性質(zhì)白色或白色的結晶必粉末，具多晶性，mp.189~193℃幾乎不溶于水，在乙醇中略溶，易溶于二氯甲烷第79頁/共189頁3.體內(nèi)代謝第80頁/共189頁4.合成第81頁/共189頁奧卡西平同卡馬西平，易從胃腸道吸收

代謝活性產(chǎn)物是10,11-二氫-10-羥基卡馬西平第82頁/共189頁四、脂肪酸類丙戊酸鈉廣譜抗癲癇藥，能抑制-氨基丁酸(GABA)的代謝，提高腦內(nèi)GABA的濃度，抑制癲癇性沖動的擴散。適于其他藥物無效的癲癇癥的治療。第83頁/共189頁五、GABA類似物加巴噴?。被∷岬沫h(huán)狀物氨己烯酸適用于治療頑固性部分性癲癇發(fā)作，為治療嚴重癲癇患兒有效而安全的一種抗癲癇藥第84頁/共189頁活性部分載體部分普羅加比Progabide4-[[（4-氯苯基）（5-氟-2-羥基苯基）甲叉基]氨基]丁酰胺

4-[[(4-Chlorophenyl)(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]butanamide第85頁/共189頁生物轉化過程第86頁/共189頁六、其他類型托吡酯吡喃果糖衍生物GABA再攝取抑制劑抗癲癇新結構類型第87頁/共189頁

抗精神失常藥

PsychotherapeuticDrugs

精神失常，又稱精神障礙?？咕袷СＫ幏诸惪咕癫∷幙箲n郁藥抗躁狂癥抗焦慮藥第88頁/共189頁第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三節(jié)抗精神失常藥精神失常，又稱精神障礙。抗精神失常藥分類抗精神病藥抗憂郁藥抗躁狂癥抗焦慮藥第89頁/共189頁發(fā)展歷史20世紀初，抑郁癥的早期治療，巴比妥類，使意識喪失數(shù)日1938年，電擊，控制癲癇發(fā)作，也可減輕抑郁癥，至今嚴重抑郁癥仍使用電驚厥療法1928年發(fā)現(xiàn)腦中第一個神經(jīng)遞質(zhì)ACh1948年發(fā)明碳酸鋰，用于抗躁狂，1970年FDA正式通過1952年分離到利血平，次年用作鎮(zhèn)靜藥1950年代，單胺氧化酶抑制劑開發(fā)成功，異丙煙肼成為現(xiàn)代第一個抗抑郁藥第90頁/共189頁1958年發(fā)表丙咪嗪的抗抑郁作用1968年Carlsson的研究成果，5-羥色胺再攝取抑制劑，2000年Nobel獎。1987年氟西汀上市，為94年全球最暢銷藥品第二名1954年FDA批準氯丙嗪正式上市1954年“神奇的藥物”眠爾通，第一棵“搖錢樹”1961年利眠寧上市，前所未有的成功1963年地西泮上市，迅速成為藥物史上應用最為廣泛的處方藥身體依賴性、心理依賴性、成癮性大量出現(xiàn)人類對于鎮(zhèn)靜藥的需求是永無止境的第91頁/共189頁抗精神病藥又稱強安定藥或神經(jīng)阻滯藥，抗精神分裂癥藥不影響意識

-控制興奮、躁動及幻覺、妄想等癥狀

-激活精神，改善退縮、淡漠等癥狀

第92頁/共189頁第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三節(jié)抗精神病藥又稱強安定藥或神經(jīng)阻滯藥，抗精神分裂癥藥不影響意識

-控制興奮、躁動及幻覺、妄想等癥狀

-激活精神，改善退縮、淡漠等癥狀

第93頁/共189頁具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用

同時具有藥物選擇性對抗和治療作用不產(chǎn)生成癮性

藥物作用特點第94頁/共189頁作用機制精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)DA過多有關

本類藥物能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA功能

第95頁/共189頁按化學結構分類：按作用分類：1,吩噻嗪類2,噻噸類（硫雜蒽類）3,二苯氮卓類4,丁酰苯類5,其它類經(jīng)典的：錐體外系副反應非經(jīng)典的：錐體外系副反應較輕分類第96頁/共189頁一、吩噻嗪類（一）發(fā)展及結構演變異丙嗪Promethazine氯丙嗪Chloropromazine

氯丙嗪的效療肯定，不良反應亦多。為了尋找高效低毒的新藥，對氯丙嗪的母環(huán)和側鏈進行了一系列改造工作。具有抗組胺作用之外，還具有鎮(zhèn)靜作用，并能延長大鼠對巴比妥的睡眠時間。第97頁/共189頁乙酰丙嗪Acetylpromazine三氟丙嗪Triflupromazine1.取代基的改變?nèi)篢rifluoperazine第98頁/共189頁奮乃靜Perphenazine氟奮乃靜Fluphenazine哌泊塞嗪Pipotiazine美索達嗪Mesoridazine

奮乃靜、氟奮乃靜的庚酸酯或癸酸酯可延長藥物作用時間。第99頁/共189頁2.母環(huán)的改變氯普噻噸Chlorprothixene珠氯噻醇Zuclopenthixol氟哌噻噸Flupenthixol硫雜蒽類第100頁/共189頁有雙鍵

存在幾何異構體順式（α）和反式（β）

抗精神病作用順式比反式強7倍

氯普噻噸（泰爾登）氯丙嗪第101頁/共189頁解釋順式異構體

與多巴胺分子部分重疊

第102頁/共189頁作用與Chlorpromazine相似用于伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥更年期抑郁癥焦慮性神經(jīng)官能癥

第103頁/共189頁丙咪嗪Imipramine氯米帕明Clomipramine曲米帕明Trimipramine地昔帕明Desipramine二苯氮類第104頁/共189頁普羅替林Protriptyline奧匹哌醇Opipramol氯氮平Clozapine第105頁/共189頁洛沙平Loxapine氯塞平Clothiapine阿莫沙平Amoxapine第106頁/共189頁阿米替林Amitriptyine多塞平Doxepin度硫平Dosulepin第107頁/共189頁①.2-位取代是唯一能增強活性的位置，吸電子基：活性；供電子基：活性。②.S可由-C-、-C-C-、-C=C-取代，仍具抗精神病活性。③.N可用-C-替代仍保持藥效。④.三碳鏈是適合的。⑤.立體構型影響活性（二）構效關系第108頁/共189頁鹽酸氯丙嗪ChloropromazineHydrochloride

（異）冬眠靈2-氯-N，N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothiazine-10-propanaminehydrochloride1.物理性質(zhì)白色或乳白色結晶性粉末，mp.194~198℃，微臭，味極苦，有引濕性；遇光漸變紅；水溶液顯酸性反應。游離堿的pKa值為9.3。溶于水、乙醇或氯仿，在乙醚或苯中不溶。第109頁/共189頁2.化學性質(zhì)hv,-e+ehv,-e+e+hv蛋白質(zhì)過敏反應[O]+第110頁/共189頁3.氯丙嗪的合成第111頁/共189頁4.氯丙嗪的體內(nèi)代謝第112頁/共189頁氯氮平Clozapine8-氯-11[[-(4-甲基-哌嗪基)-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜8-chloro-11-(4-methyl-piperazinyl)-5H-dibenzo[b，e][1，4]deazepine廣譜抗精神病藥，作用強臨床用以治療多種類型精神分裂癥錐體外系反應輕，非經(jīng)典的藥物對其它藥物治療無效的病人也可能有效第113頁/共189頁作用靶點阻斷多巴胺受體的作用，弱對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種受體有作用第114頁/共189頁治療毒性（由代謝物引起）在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細胞中產(chǎn)生硫醚類代謝物，引起毒性使用時需監(jiān)測白細胞數(shù)量第115頁/共189頁體內(nèi)代謝第116頁/共189頁構效關系

集中2，5，8位的取代得到一系列常用藥物

第117頁/共189頁抗精神病藥的研究目標分開抗精神病作用與錐體外系副作用Clozapine具有較好的抗精神病作用，錐體外系反應輕且基本上不發(fā)生遲發(fā)性運動障礙第118頁/共189頁哌替啶丙酰苯類似物丁酰苯類似物除有鎮(zhèn)痛作用外還有氯丙嗪的作用二、丁酰苯及其類似物1.

發(fā)展第119頁/共189頁氟哌啶醇Haloperidol三氟哌多Trifluperidol苯哌利多Benperidol第120頁/共189頁①.丁酰苯類有效化合物在苯環(huán)對位多有氟原子取代，個別為甲氧基也有效。②.羰基的氧原子被硫原子取代，生物活性降低；羰基被烯烴、取代或被還原，生物活性也降低。③.三個碳原子鏈的增長、縮短或引入側鏈都降低活性。

④.叔胺的變化不影響藥效，氮原子引入六元環(huán)中，如哌嗪、四氫或六氫吡啶，環(huán)上還可有取代基。2.

構效關系第121頁/共189頁氟哌啶醇Haloperidol1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基-1-哌啶基]-1-丁酮4-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-(4-fluorophenyl)-1-butamine第122頁/共189頁氟哌啶醇的體內(nèi)代謝[H][O]+[O]+第123頁/共189頁氟哌啶醇的合成第124頁/共189頁三、苯甲酰胺類及其他抗精神病藥舒必利Sulpiride硫必利Tiapride瑞莫必利Remoxipride萘莫必利Nemonapride第125頁/共189頁

N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-2-甲氧基-5-(氨基磺?；?-苯甲酰胺

5-(Aminosulfonyl)-N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-2-methoxylbenzamide舒必利Sulpiride性質(zhì)：極易溶氫氧化鈉、需避光手性：1個手性碳，本品具有旋光異構體,其中左旋體為具有活性的光學異構體。臨床使用外消旋體。臨床用途：具有抗精神病作用和止吐作用，無鎮(zhèn)靜作用、錐體外系反應，副作用小。第126頁/共189頁第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第四節(jié)抗抑郁藥自學一、熟悉抗抑郁藥的結構類型和作用機制。二、掌握丙咪嗪的化學結構、理化性質(zhì)、化學名稱、體內(nèi)代謝及用途。三、熟悉氟西汀的化學結構、化學名稱及用途。四、了解抗抑郁藥的發(fā)展。第127頁/共189頁抑郁癥屬精神失常的一種表現(xiàn)情緒異常低落常有強烈的自殺傾向自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀抗抑郁藥Antidepressants發(fā)病率逐年增高抑郁癥患者都是天才，像打碎自己腦殼的海明威和川端康成第128頁/共189頁抑郁癥的機制可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低有關去甲腎上腺素（NE）5-羥色胺（5-HT）

第129頁/共189頁抗抑郁藥分類按作用機制去甲腎上腺素重攝取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥）單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRIs）主要內(nèi)容鹽酸丙咪嗪氟西汀SNRI類抗抑郁藥：文法拉辛第130頁/共189頁鹽酸丙咪嗪ImipramineHydrochloride乙撐基替代吩噻嗪的硫N，N-二甲基-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-丙胺鹽酸鹽3-（10，11-Dihydro-5H-dibenez[b，f]azepine-5-yl）propyldimethylaminehydrochloride

1940s合成的二芐亞胺化合物之一動物試驗--作鎮(zhèn)靜的臨床試驗臨床觀察，發(fā)現(xiàn)對抑郁癥病人有效以后被用作抗抑郁藥第131頁/共189頁穩(wěn)定性本品固體及水溶液穩(wěn)定加速試驗中發(fā)生降解第132頁/共189頁代謝途徑在肝臟代謝生成活性代謝物去甲丙咪嗪(地西帕明）Imipramine和Desipramine均可進入血腦屏障第133頁/共189頁2-羥基化失活去甲丙咪嗪第134頁/共189頁作用本品適用于治療內(nèi)源性抑郁癥反應性抑郁癥更年期抑郁癥也可用于小兒遺尿第135頁/共189頁氟西汀(百憂解)Fluoxetine

N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽N-Methyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzenepropanamine含手性碳原子用外消旋體，S體的活性較強本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除在體內(nèi)S體的代謝消除較慢第136頁/共189頁作用與機制選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRI）提高5-羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒用于抗抑郁，選擇性強與三環(huán)類抗抑郁藥相比療效相當較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性第137頁/共189頁同類藥物結構差異較大，似無共同的結構但作用機制相似，臨床用途和氟西汀類似尚未見該類藥物構效關系的研究帕羅西汀

Paroxetine氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林Sertraline西酞普蘭Citalopram第138頁/共189頁SNRI類抗抑郁藥對5-羥色胺和去甲腎上腺素系統(tǒng)均有抑制的藥物抑制5-HT和NA的重攝取文拉法辛(venlafaxine)，P41第139頁/共189頁鎮(zhèn)痛藥：減輕或消除疼痛、作用于阿片受體，選擇性地抑制痛覺中樞一、發(fā)展阿片Opium①.優(yōu)良的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、催眠藥。②.成癮性、抑制呼吸中樞。18O5年分離(德.Sarlurner)Seguin1847年分子式()Morphine1925年結構1962年全合成1968年證明其絕對構型第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥ABCDE第140頁/共189頁ABCDE第一次世界大戰(zhàn)結束后不久，美國國家研究委員會藥物成癮協(xié)會開始了合成具有嗎啡鎮(zhèn)痛作用但無成癮性的藥物研究工作。不過，當時研究工作的目的是假設嗎啡類生物堿可通過合成而得，那么就可以停止使用嗎啡，國際有關組織就可以禁止含阿片的罌粟種植業(yè)，從而阻絕阿片生物堿的商業(yè)交易來源。后來沿著這些方式確實取得了巨大的進展。①.嗎啡的結構改造②.具有嗎啡有效結構部分，但結構簡單的化合物的合成③.N-烯丙基去甲嗎啡類拮抗劑的合成制備新鎮(zhèn)痛藥的工作從三個獨特的方向展開：第141頁/共189頁（一）結構改造1）3-位酚羥基?；?、烷基化，活性?？纱駽odeine鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)咳藥體內(nèi)鎮(zhèn)痛活性為Morphine的20%體外鎮(zhèn)痛活性僅為Morphine的0.2%輕度成癮性常與Aspirin和Paracetamol合用狄奧寧（乙基嗎啡）Dionine活性僅為Morphine的10%（不改變基本結構，活性=k?成癮性）第142頁/共189頁2）6-位醇羥基酰化、烷基化，活性。異可待因Heterocodeine6-乙酰嗎啡海洛因Horoin鎮(zhèn)痛活性為Morphine的5~10倍。毒性亦為Morphine的5~10倍。1898年既為醫(yī)藥界采用，且列入一些國家的藥典。具有極大的欣快作用。第143頁/共189頁3）嗎啡結構C環(huán)改造，活性。氫嗎啡酮Hydromorphone鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的3~5倍羥嗎啡酮Oxymorphone鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的10倍氫可酮Hydrocodone羥考酮Oxycodone第144頁/共189頁4）N-甲基的改變對活性有較特別的改變。

N-去甲烯丙嗎啡N-Allynormorphine那洛啡Nalorphine較弱的鎮(zhèn)痛活性，較強的拮抗嗎啡作用。臨床：嗎啡中毒解救藥通常，甲基被較大基團取代，鎮(zhèn)痛活性，拮抗活性?；旧鲜チ随?zhèn)痛活性，仍具有顯著的拮抗活性。第145頁/共189頁納布啡Nalbuphine注射給藥的鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相同，但有持續(xù)時間長，成癮性小，口服有效等優(yōu)點。苯乙基嗎啡N-Phenethylnormorphine鎮(zhèn)痛活性6倍于嗎啡第146頁/共189頁納洛酮Naloxone

純拮抗劑專一拮抗劑。研究阿片受體的重要工具藥物嗎啡中毒的解毒劑納曲酮Naltroxone

純拮抗劑拮抗作用為納洛酮的2~3倍。

納美芬Nalmefene主要作用于μ、κ及δ受體，作用時間比納洛酮長1倍。第147頁/共189頁5）當嗎啡6-位和14-位以乙烯基或乙撐基連接，鎮(zhèn)痛作用極大地增強。埃托啡Etorphine動物實驗：1000~10000X于Morphine人體實驗：200X于Morphine用于大動物的捕捉和控制。二氫埃托啡Dihydroetorphine鎮(zhèn)痛作用比Etorphine更強，用于晚期癌癥疼痛的治療。第148頁/共189頁阿托品Atropine

哌替啶

Pethidine(異)杜冷丁

Dolantin不但具有解痙作用而且具有鎮(zhèn)痛作用

第一個合成鎮(zhèn)痛藥。哌替啶的發(fā)現(xiàn)，促進了合成鎮(zhèn)痛藥的發(fā)展。（二）合成代用品1.

哌啶類（哌替啶類）鎮(zhèn)痛活性為Morphine的10%第149頁/共189頁阿尼利定Anileridine嗎啡利定Morpheridine匹米諾定Piminodine

α-安那度爾α-Prodineanadol

β-安那度爾β-Prodineanadol第150頁/共189頁芬太尼Fantanyl舒芬他尼Sufentanil阿芬他尼Alfentanil第151頁/共189頁具有鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)痛作用為Pethidine的一半2.氨基酮類第152頁/共189頁美沙酮

Methadone藥用（±），活性（–）>（+）右丙氧芬Dextropropoxyphene適用各種疼痛效力：2~3Xmorphine5~10Xpethidine嗎酰胺Moramide第153頁/共189頁morphinan1/4Xmorphine

那洛非爾Levorphanol(異)左啡烷左嗎喃Dromoran鎮(zhèn)痛效力4Xmorphine

布托啡諾Butorphanol(異)丁啡喃為第二代混合型激動-拮抗劑對減輕中度至重度疼痛作用安全而有效，并有較低依賴性和濫用傾向，由此可見簡化嗎啡結構可能找到比嗎啡更好的合成鎮(zhèn)痛藥。3.

嗎啡烴類第154頁/共189頁雙重鎮(zhèn)痛作用拮抗作用非那羅辛Phenazocine(異)苯鎮(zhèn)痛新4.

苯嗎喃類第155頁/共189頁噴他佐辛Pentazocine(異)鎮(zhèn)痛新氟鎮(zhèn)痛新Fluopentazocine第156頁/共189頁多匹可明Doxpicomine曲拉馬多Ciramadol曲馬多Tramadol奈福平

Neforpam①不被阿片受體拮抗劑Naloxone所對抗，②與Morphine之間不產(chǎn)生交叉耐藥性，③亦不拮抗Morphine的鎮(zhèn)痛作用。5.其他類型第157頁/共189頁嗎啡噴他佐辛哌替啶美沙酮二、構效關系第158頁/共189頁①分子中具有一個平坦的芳環(huán)結構。②一個堿性中心，并能在生理pH條件下大部分電離為陽離子。堿性中心和平坦結構在同一平面上。③含有哌啶或類似于哌啶的空間結構。而烴基部分在立體結構中，突出于平面的前方。①一個平坦的結構，可以和藥物的苯環(huán)通過范德華力連結。②一個陰離子部位能和藥物的正電中心結合。③一個方向合適的空穴與哌啶環(huán)相適應。1.結構特征2.設想受體模型第159頁/共189頁嗎啡受體有鈉構象嗎啡受體無鈉構象拮抗劑激動劑雙重作用藥物在正常情況下，受體大多以有鈉構象存在（故少量拮抗劑可以抵消大量嗎啡作用）。當激動受體減少后，引起同樣刺激需要的激動劑的數(shù)量則增加，這樣就產(chǎn)生了耐藥性。當激動受體減少時，就打破了平衡迫切需要外源性嗎啡樣物質(zhì)的刺激來保持平衡，因而產(chǎn)生了成癮性。雙重作用藥物既可與激動受結合又可與拮抗受體結合，可以保持兩種受體構象的平衡，所以不易產(chǎn)生成癮性。3.

嗎啡受體構象與激動和拮抗作用第160頁/共189頁三、典型藥物嗎啡Morphine理化性質(zhì)1.五個手性碳，旋光，（–）2.兩性3.Ar-OH，易氧化（O2、光、Fe離子促進氧化）4.嗎啡生物堿的呈色反應①Marquis反應：②Fr?hde反應：甲醛硫酸試液紫堇色鉬硫酸試液紫色藍綠第161頁/共189頁偽嗎啡，雙嗎啡N-氧化嗎啡阿撲嗎啡第162頁/共189頁17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧基-3，1４-二羥基嗎啡喃-６-酮17-Ally-4，5α-epoxy-3，14-dihydroxymorphinan-6-one鹽酸納洛酮Naloxone