第一藥物結(jié)構(gòu)與生物活性演示文稿

第一藥物結(jié)構(gòu)與生物活性演示文稿當(dāng)前1頁(yè)，總共40頁(yè)。優(yōu)選第一藥物結(jié)構(gòu)與生物活性當(dāng)前2頁(yè)，總共40頁(yè)。藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)及各種關(guān)系當(dāng)化合物這些結(jié)構(gòu)性質(zhì)與物理的環(huán)境作用時(shí)，表現(xiàn)出其理化性質(zhì)，研究藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物理化性質(zhì)之間關(guān)系的為“構(gòu)-性關(guān)系（Structure-PropertiesRelationships,SPR）”；當(dāng)化合物的這些結(jié)構(gòu)性質(zhì)與體內(nèi)生物大分子作用時(shí)就產(chǎn)生了生物化學(xué)性質(zhì)，研究藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性之間關(guān)系的為“構(gòu)-效關(guān)系（Structure-ActivitiesRelationships,SAR）”；當(dāng)化合物的理化性質(zhì)、生物化學(xué)性質(zhì)與活生物體相互作用時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生清除、半衰期、生物利用度、藥物-藥物相互作用、LD50等性質(zhì)，這些性質(zhì)成為藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)性質(zhì)，研究藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝之間關(guān)系的為“構(gòu)-代關(guān)系（Structure-MetabolicsRelationships,SMR）”和研究藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物毒性之間關(guān)系的為“構(gòu)-毒關(guān)系（Structure-ToxicitiesRelationships,STR）”。當(dāng)前3頁(yè)，總共40頁(yè)。當(dāng)前4頁(yè)，總共40頁(yè)。藥物類藥性“藥物類藥性（Drug-like）”是指一個(gè)化合物具有充分可接受的ADME性質(zhì)和充分可接受的毒性特性，并能通過(guò)I期臨床試驗(yàn)。因此，新藥的研究不僅要找到具有活性的化合物，更要通過(guò)對(duì)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾認(rèn)識(shí)藥物的理化性質(zhì)，認(rèn)識(shí)該藥物在體內(nèi)的藥效動(dòng)力學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、安全性和藥物-藥物相互作用，尋找更安全的藥物。當(dāng)前5頁(yè)，總共40頁(yè)。一、藥物理化性質(zhì)對(duì)藥物活性的影響

當(dāng)前6頁(yè)，總共40頁(yè)。RoleofFive類藥性的“五規(guī)則（Roleoffive）”,又稱“Lipinski五規(guī)則”。類藥性五規(guī)則是指當(dāng)化合物結(jié)構(gòu)具有以下特點(diǎn)時(shí)，其口服吸收較差或透膜性較差：>5個(gè)氫鍵供體（指所有OH和NH的總和）分子量>500logP>5>10個(gè)氫鍵受體(指所有的N和O原子的總和)當(dāng)前7頁(yè)，總共40頁(yè)。

Lipinski五規(guī)則中氫鍵的計(jì)算原則官能團(tuán)氫鍵供體氫鍵受體羥基1(OH)1(O)羧基1(OH)2(2O)N雙取代酰胺–C(O)-N-R202(N,O)伯胺2(NH2)1(N)仲胺1(NH)1(N)醛01(O)酯02(O)醚01(O)氰基01(N)吡啶01(N)當(dāng)前8頁(yè)，總共40頁(yè)。計(jì)算實(shí)例分子量LogPpKaHBDHBAPSA可旋轉(zhuǎn)鍵3470.654.5471384當(dāng)前9頁(yè)，總共40頁(yè)。氫鍵對(duì)化合物性質(zhì)的影響在化合物分子中，氫鍵的存在會(huì)增加水溶性，化合物要穿過(guò)雙脂質(zhì)的生物膜，必需先破壞氫鍵。因此氫鍵數(shù)目的增加必然會(huì)降低化合物經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散的形式透過(guò)雙脂質(zhì)生物膜的比例。當(dāng)前10頁(yè)，總共40頁(yè)。分子量對(duì)藥物活性的影響化合物的分子量是化合物的大小和尺寸的體現(xiàn)；化合物結(jié)構(gòu)增大必然需要更多的水分子對(duì)其進(jìn)行水合化以增加其溶解度，因此隨著化合物分子量的加大，化合物的溶解度將會(huì)降低；化合物分子量的增加，將會(huì)降低在腸上皮細(xì)胞表面的濃度，直接影響其的吸收；化合物分子量的增加接近磷脂分子量時(shí)，對(duì)化合物穿越磷脂雙脂質(zhì)層在能量上是不利的，將影響化合物的透模性和跨膜吸收。當(dāng)前11頁(yè)，總共40頁(yè)。藥物的親脂性對(duì)藥物活性的影響藥物的親脂性（Lipophilic）是指化合物分配進(jìn)入非極性脂質(zhì)層和水相層中的趨勢(shì)，影響藥物在吸收過(guò)程中通過(guò)各種生物膜和在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的狀態(tài)；藥物親水性或親脂性的過(guò)高或過(guò)低都對(duì)藥效產(chǎn)生不利的影響。當(dāng)前12頁(yè)，總共40頁(yè)。LogPLogP是指在中性pH條件下，化合物在有機(jī)相（如，正辛醇）和水相（如，緩沖液）中的分配系數(shù)，又稱脂水分配系數(shù)（Lipo-hydropartitioncoefficient）。對(duì)口服藥物，最適LogP值在0-3之間。當(dāng)前13頁(yè)，總共40頁(yè)。LogDLogD是指化合物在特定pH(x)條件下，化合物在有機(jī)相（如，正辛醇）和水相（如，緩沖液）中的分配系數(shù)。在生物體內(nèi)的大多數(shù)情況下pH通常為7.4，LogD7.4數(shù)值更能體現(xiàn)藥物的各種理化性質(zhì)和藥物的類藥性質(zhì)。當(dāng)前14頁(yè)，總共40頁(yè)。藥物的解離程度與藥物活性關(guān)系化合物的解離常數(shù)(Dissociationconstant，pKa)，表示化合物可離子化能力，是化合物在水溶液中具有一定離解度的溶質(zhì)的極性參數(shù)；由于體內(nèi)不同部位，pH的情況不同，會(huì)影響藥物的解離程度，使解離形式和未解離形式藥物的比例發(fā)生變化，這種比例的變化與藥物的解離常數(shù)（pKa）和體液介質(zhì)的pH有關(guān)。當(dāng)前15頁(yè)，總共40頁(yè)。pKa的計(jì)算酸性藥物：HA=H++A堿性藥物：HB+=H++B根據(jù)藥物的解離常數(shù)（pKa）可以決定藥物在胃和腸道中的吸收情況，同時(shí)還可以計(jì)算出藥物在胃液和腸液中離子型和分子型的比率。當(dāng)前16頁(yè)，總共40頁(yè)。藥物溶解度與藥物活性溶解度（Solubility）是指化合物在溶劑介質(zhì)中與固態(tài)的藥物達(dá)到平衡時(shí)的最大濃度；影響化合物溶解度的因素：化合物的結(jié)構(gòu)、化合物的物理形態(tài)、溶劑的組成和物理?xiàng)l件、測(cè)定方法。影響溶解度的化合物結(jié)構(gòu)信息：親脂性、結(jié)構(gòu)大小、pKa、晶格能。常見(jiàn)藥物溶解度：pH7.4的緩沖液、模擬腸液、血液、用于生物測(cè)試含有1%DMF的溶液。當(dāng)前17頁(yè)，總共40頁(yè)。藥物的親脂性和晶格能對(duì)藥物的水溶性的影響可通過(guò)下面公式進(jìn)行預(yù)估：LogS=0.8–LogPow–0.01(MP-25)S：藥物的水溶解度；LogPow：藥物在正辛醇/水中的脂水分配系數(shù)，是藥物的親脂性；MP：化合物的熔點(diǎn)，是藥物晶格能的體現(xiàn)。當(dāng)化合物的LogP增加1個(gè)單位，或化合物的熔點(diǎn)增加100℃，則化合物的水溶性就會(huì)降低至1/10。當(dāng)前18頁(yè)，總共40頁(yè)。特定pH情況下藥物的溶解度特定pH情況下藥物的溶解度=藥物分子在溶液中中性物種部分+藥物分子在溶液中帶電荷物種部分。S=S0(1+10(pH-pKa))（酸類化合物）S=S0(1+10(pKa-pH))（堿類化合物）S0為內(nèi)在溶解度（intrinsicsolubility）：藥物分子在溶液中中性物種的溶解度；當(dāng)前19頁(yè)，總共40頁(yè)。生物藥劑學(xué)分類生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)根據(jù)藥物溶解性和透膜性的不同組合將藥物分為四類：第I類是高水溶解性、高透膜性的兩親性分子藥物，其體內(nèi)吸收取決于溶出速率，這類藥物對(duì)口服吸收是最理想的。第II類是低水溶解性、高透膜性的親脂性分子藥物，其體內(nèi)吸收取決于溶解速率。第III類是是高水溶解性、低透膜性的水溶性分子藥物，其體內(nèi)吸收取決于溶解速率。第IV類是低水溶解性、低透膜性的疏水性分子藥物，其體內(nèi)吸收比較困難。當(dāng)前20頁(yè)，總共40頁(yè)。藥物結(jié)構(gòu)與藥物透膜性透膜性（permeability）是藥物通過(guò)生物膜屏障的速度，這里的生物膜屏障主要有：血液-器官的屏障、細(xì)胞膜的屏障、通過(guò)肝臟、腎臟進(jìn)行消除的屏障等。藥物透過(guò)生物屏障的機(jī)理主要分為：被動(dòng)擴(kuò)散，主動(dòng)吸收，內(nèi)吞作用，外排作用和細(xì)胞旁路形式；被動(dòng)擴(kuò)散主動(dòng)吸收內(nèi)吞作用外排細(xì)胞旁路作用當(dāng)前21頁(yè)，總共40頁(yè)。藥物分子的極性表面積藥物分子的極性表面積（polarsurfacearea，PSA）：是指藥物分子中極性原子表面的總和,極性原子是指氧、氮和與之相連的氫原子。PSA可作為對(duì)藥物透膜性的評(píng)價(jià)指標(biāo)。如果化合物的PSA大于140?2，該化合物難以透過(guò)細(xì)胞膜，口服吸收較差；如果化合物的PSA大于90?2，該化合物難以透過(guò)血腦屏障。當(dāng)前22頁(yè)，總共40頁(yè)。二、藥物的結(jié)構(gòu)對(duì)藥物活性的影響當(dāng)前23頁(yè)，總共40頁(yè)。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)都是由一個(gè)核心的主要骨架結(jié)構(gòu)（又稱母核）和與之相連接的基團(tuán)或片段（又稱為藥效團(tuán)）組成。母核主要起到連接作用，將各種基團(tuán)或結(jié)構(gòu)片段組合在一起形成一個(gè)藥物結(jié)構(gòu)；各種基團(tuán)或結(jié)構(gòu)片段起到與藥物作用靶標(biāo)相結(jié)合的作用。當(dāng)前24頁(yè)，總共40頁(yè)。藥物與受體的鍵合作用藥物與受體的結(jié)合方式主要分為可逆和不可逆兩種。藥物與受體以共價(jià)鍵結(jié)合時(shí)，形成不可逆復(fù)合物，往往產(chǎn)生很強(qiáng)的活性。在大多數(shù)情況下，藥物與受體的結(jié)合是可逆的，藥物與受體可逆的結(jié)合方式主要是：離子鍵、氫鍵、離子偶極、偶極－偶極、范德華力、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物和疏水作用等。當(dāng)前25頁(yè)，總共40頁(yè)。氨芐西林與青霉素結(jié)合蛋白作用示意圖當(dāng)前26頁(yè)，總共40頁(yè)。藥物的各官能團(tuán)對(duì)藥效的影響烴基：在藥物分子中引入烴基，可以增加藥物與受體的疏水結(jié)合。鹵素：鹵素有較強(qiáng)的電負(fù)性，會(huì)產(chǎn)生電性誘導(dǎo)效應(yīng)，在藥物分子中引入鹵素，可影響藥物分子的電荷分布，從而增強(qiáng)與受體的電性結(jié)合作用。羥基、巰基、磺酸基和羧基：引入羥基、巰基和羧基可增加藥物分子的水溶性，也會(huì)影響藥物分子與生物大分子的作用能力。醚鍵：醚分子中氧原子具有一定親水性，碳原子具有親脂性，使化合物易于通過(guò)生物膜，故有利于藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。氨基和酰胺：含氨基和酰胺的藥物能與生物大分子形成氫鍵，易與受體結(jié)合。酯：酯基的脂溶性增強(qiáng)，容易被吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，其生物活性也較強(qiáng)。當(dāng)前27頁(yè)，總共40頁(yè)。藥物電荷分布對(duì)藥效的影響藥物的電性性質(zhì)使其與受體可產(chǎn)生電性結(jié)合，與生物活性有密切關(guān)系。如果電荷密度分布正好和其特定受體相匹配，使藥物與受體相互接近，相互作用增加，藥物與受體容易形成復(fù)合物而增加活性。當(dāng)前28頁(yè)，總共40頁(yè)。藥物的立體異構(gòu)體對(duì)藥效的影響藥物基團(tuán)間的距離對(duì)藥效的影響雌二醇反式己烯雌酚順式己烯雌酚幾何異構(gòu)對(duì)藥效的影響

多巴胺優(yōu)勢(shì)構(gòu)象順式氯普噻噸反式氯普噻噸當(dāng)前29頁(yè)，總共40頁(yè)。對(duì)映異構(gòu)體對(duì)活性的影響（1）一種對(duì)映異構(gòu)體有活性，而另一種對(duì)映異構(gòu)體則沒(méi)有活性。如氯霉素；（2）不同的對(duì)映異構(gòu)體具有同類型的活性，但活性強(qiáng)度有顯著差別。如：D(－)-異丙腎上腺素的支氣管擴(kuò)張作用為L(zhǎng)(＋)-異構(gòu)體的50～800倍；（3）不同對(duì)映異構(gòu)體可顯示出不同類型的生物活性。如：氯胺酮S(+)具有麻醉作用，而其異構(gòu)體R(－)則產(chǎn)生惡夢(mèng)的幻覺(jué)副作用。（4）兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體顯示出相同和相等的生物活性。如抗瘧藥氯喹（chloroquine）；（5）兩種對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)生相反的作用。如多巴酚丁胺(dobutamine)的左旋體可以激動(dòng)α1受體，產(chǎn)生血管收縮副作用，而其右旋體卻拮抗α1受體，所以臨床上用消旋體。當(dāng)前30頁(yè)，總共40頁(yè)。構(gòu)象異構(gòu)體對(duì)活性的影響藥物分子與受體相互作用時(shí)，藥物與受體互補(bǔ)并結(jié)合的構(gòu)象，稱為藥效構(gòu)象（Pharmacophoricconformation）。藥效構(gòu)象不一定是藥物的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象。藥物異構(gòu)體與受體的作用可分為以下三種：（1）相同的一種結(jié)構(gòu)，因具有不同構(gòu)象，可作用于不同受體，產(chǎn)生不同性質(zhì)的活性。（2）只有特異性的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象才產(chǎn)生最大活性。（3）等效構(gòu)象（Conformationalequivalence）。又稱構(gòu)象的等效性，是指藥物沒(méi)有相同的骨架，但有相同的藥效團(tuán)，并有相同的藥理作用和最廣義的相似構(gòu)象。當(dāng)前31頁(yè)，總共40頁(yè)。三、藥物結(jié)構(gòu)對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的影響當(dāng)前32頁(yè)，總共40頁(yè)。藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)的影響各種物質(zhì)通過(guò)生物膜（或細(xì)胞膜）的現(xiàn)象稱為膜轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式大致可分為三種：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)和膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。其中，載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)需要借助生物膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用，使藥物透過(guò)生物膜而被吸收。許多組織的生物膜存在特殊的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)稱為轉(zhuǎn)運(yùn)體(Transporter)。當(dāng)前33頁(yè)，總共40頁(yè)。在胃腸系統(tǒng)存在的與藥物吸收相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)體吸收轉(zhuǎn)運(yùn)體外排轉(zhuǎn)運(yùn)體寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)體（PEPT1，PEPT2）P-糖蛋白（Pgp,MDR1）有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OATP1，OAT1，OAT3）乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OCT1）

膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（NTCP）

核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體

維生素轉(zhuǎn)運(yùn)體

葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT1）

當(dāng)藥物的結(jié)構(gòu)片段與轉(zhuǎn)運(yùn)體天然底物相類似時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)體就可以將藥物進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)；若當(dāng)藥物的結(jié)構(gòu)片段能與轉(zhuǎn)運(yùn)體的廣泛底物結(jié)合區(qū)域結(jié)合，轉(zhuǎn)運(yùn)體也可以將藥物進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。當(dāng)前34頁(yè)，總共40頁(yè)。通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾的方法增加轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)將阿昔洛韋用L-纈氨酸酯化得到伐昔洛韋，通過(guò)PEPT1可使藥物的吸收增加3-5倍，而D-纈氨酸不被PEPT1識(shí)別和轉(zhuǎn)運(yùn)。伐昔洛韋進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)酶水解得到阿昔洛韋，再經(jīng)磷酸化為三磷酸阿昔洛韋發(fā)揮抗病毒作用。阿昔洛韋伐昔洛韋當(dāng)前35頁(yè)，總共40頁(yè)。藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)血腦屏障透過(guò)性的影響血腦屏障(Blood-BrainBarrier)是指腦毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞之間的屏障和由脈絡(luò)叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障。血腦屏障對(duì)藥物的研發(fā)和使用來(lái)講有二層重要的意義，一方面利用血腦屏障阻止藥物進(jìn)入腦組織，減少藥物對(duì)大腦的損傷，保護(hù)大腦；另一方面，對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腦部疾病的治療藥物，則希望藥物能較多地透過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，達(dá)到治療目的。