大腸癌圍手術(shù)期化療課件

大腸癌圍手術(shù)期化療主要內(nèi)容?大腸癌輔助治療概況?大腸癌的分期?Ⅱ-Ⅲ期大腸癌圍手術(shù)期治療–結(jié)腸癌篇–直腸癌篇大腸癌輔助化療發(fā)展歷史回顧主要經(jīng)歷了三個(gè)發(fā)展階段，并不斷朝個(gè)體化、更有效、毒性更小的方向發(fā)展1950s探索階段?最早美國(guó)退伍軍人腫瘤外科組?1970s爭(zhēng)論階段甲基環(huán)已亞硝脲（Me-CCNU)結(jié)果令人失望?????1980s-至今發(fā)展階段5-FU/LV優(yōu)于5-FU/LEV口服vs.靜脈？奧沙利鉑等聯(lián)合化療方案涌現(xiàn)Ⅱ期結(jié)直腸癌化（VASOG）應(yīng)用噻替哌??5-FU問世VASOG等研究顯示?門靜脈關(guān)注5-FU預(yù)防結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的問題？5-FU使患者獲益，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?進(jìn)一步探索?Buyse發(fā)表薈萃分療存在爭(zhēng)議？分子靶向藥物在輔助化療中的應(yīng)用仍在探索中析顯示5-FU輔助化療獲益2.3%~5.7%林鋒等中華胃腸外科雜志2007,10(6):597-599大腸癌輔助治療概況輔助化療延長(zhǎng)了Ⅱ/Ⅲ期結(jié)腸癌的DFS大腸癌的分期——TNM分期Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期大腸癌的TNM分期決定圍手術(shù)期治療決策AJCCCancerStagingManual，2010年第七版大腸癌：哪些病人需要圍手術(shù)期化療？Ⅰ期15%20%-25%Ⅳ期Ⅱ期20%-30%30%-40%結(jié)腸癌：術(shù)后輔助化療直腸癌：新輔助放化療+術(shù)后輔助化療Ⅲ期結(jié)腸癌篇結(jié)腸癌篇主要內(nèi)容?哪些病人需要術(shù)后輔助化療？?輔助化療時(shí)間及方案選擇?常見化療藥物不良反應(yīng)及處理原則?特殊病人的治療–年老體弱病人的治療選擇Ⅱ期結(jié)腸癌:高異質(zhì)群體，預(yù)后迥異?約占結(jié)腸癌的四分之一?疾病譜廣1–ⅡA:T3,N0,M0–ⅡB:T4a,N0,M0–ⅡC:T4b,N0,M0?復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)不同，5年無病生存期（DFS）2–ⅡA:65–73%–ⅡB:51–60%?是否需要輔助化療一直存在爭(zhēng)議1.7thAJCCCancerStagingManual20102.Gilletal.JClinOncol2004Ⅱ期結(jié)腸癌:高異質(zhì)群體，預(yù)后迥異第七版AJCC/TNM分期ⅡaⅡbⅡcⅢaⅢaⅢaT4患者預(yù)后差GundersonJCO2010;28(2):264-271Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療基本原則?總體而言，輔助化療的總體獲益不超過5%?不應(yīng)該不加選擇的常規(guī)使用輔助化療?高危Ⅱ期患者需要輔助化療?微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H/dMMR)患者預(yù)后好，且不能從5-FU輔助化療中獲益各大指南對(duì)臨床“高危Ⅱ期”結(jié)腸癌的定義ASCO2004++<13+參數(shù)T4腫瘤組織學(xué)分化差(3/4級(jí))淋巴結(jié)數(shù)量不足穿孔腸梗阻NCCN2013++<12+含局部+ESMO2012++<12++脈管或神經(jīng)浸潤(rùn)切緣太近、陽性或不確定+++具有上述任何一項(xiàng)高危因素的病人，被定義為“高危Ⅱ期”建議給予輔助化療Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療：NCCN指南推薦1.無高危因素者?不常規(guī)化療?如化療則單藥2.高危Ⅱ期?建議化療?可考慮加奧沙利鉑微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）?微衛(wèi)星（microsatellite）DNA，是分布于真核生物基因組中的簡(jiǎn)單重復(fù)序列，由2～6個(gè)核苷酸的串聯(lián)重復(fù)片段構(gòu)成?微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatelliteinstability,MSI)是指與正常組織相比，在腫瘤中某一微衛(wèi)星由于重復(fù)單位的插入或缺失而造成的微衛(wèi)星長(zhǎng)度的任何改變，出現(xiàn)新的微衛(wèi)星等位基因現(xiàn)象?MSI形成原因：DNA的錯(cuò)配修復(fù)機(jī)制缺陷可導(dǎo)致MSI的發(fā)生錯(cuò)配修復(fù)（mismatchrepair，MMR）蛋白?MMR蛋白是糾正堿基錯(cuò)配的主要因子，通過修復(fù)DNA復(fù)制過程中產(chǎn)生的錯(cuò)誤，維持基因組的穩(wěn)定性?MMR蛋白表達(dá)或功能缺陷導(dǎo)致MSI發(fā)生–deficientMMR,dMMR–proficientMMR,pMMRMSIMSS?人類的MMR系統(tǒng)含有9個(gè)錯(cuò)配修復(fù)基因，主要包括以下4種–MLH1，MSH2，MSH6，PMS2注：MSI：microsatelliteinstability，微衛(wèi)星不穩(wěn)定MSS：microsatellitestability，微衛(wèi)星穩(wěn)定MSI-H/dMMR與Ⅱ期結(jié)腸癌的關(guān)系?微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H/dMMR)患者預(yù)后好?MSI-H/dMMR患者不能從5-FU輔助化療中獲益?美國(guó)NCCN指南推薦，所有<50歲或者Ⅱ期患者均應(yīng)考慮進(jìn)行MSI/MMR檢測(cè)MLH1+MSH2-IHC檢測(cè)MMR蛋白狀態(tài)dMMR=MSI-H=MLH1或MSH2缺失pMMR=MSS/MSI-L=正常的蛋白表達(dá)MLH1-MSH2+Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療推薦綜合考慮高危因素和MSI狀態(tài)：高危因素?zé)oMSI-H=dMMR觀察有聯(lián)合MSI-L/MSS=pMMR觀察或單藥單藥或聯(lián)合單藥=FU/LV或卡培他濱聯(lián)合=FOLFOX或CapeOxⅢ期結(jié)腸癌輔助化療總體原則：?Ⅲ期結(jié)腸癌能從輔助化療顯著獲益，意見較為統(tǒng)一，是絕對(duì)適應(yīng)證，如無禁忌，均應(yīng)推薦術(shù)后輔助化療?同單藥氟尿嘧啶相比，氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑可延長(zhǎng)無病生存時(shí)間和總生存時(shí)間Ⅲ期結(jié)腸癌輔助化療：NCCN指南推薦?首選:?FOLFOX或CapeOx?其他方案:?FLOX或?卡培他濱結(jié)腸癌篇主要內(nèi)容?哪些病人需要術(shù)后輔助化療？?輔助化療時(shí)間及方案選擇?常見化療藥物不良反應(yīng)及處理原則?特殊病人的治療–年老體弱病人的治療選擇結(jié)腸癌輔助化療時(shí)間?開始時(shí)間–體能恢復(fù)后盡早開始–延遲化療可能縮短生存時(shí)間1?持續(xù)時(shí)間–一般不應(yīng)超過6個(gè)月輔助化療每延遲4周，生存率降低14%。1.JAMA.2011;305(22):2335-42結(jié)腸癌輔助化療方案——NCCN指南推薦聯(lián)合單藥結(jié)腸癌輔助化療方案聯(lián)合方案?mFOLFOX6（每2周重復(fù)）–奧沙利鉑：85mg/m2,靜脈輸注2小時(shí)，第1天–亞葉酸鈣：400mg/m2,靜脈輸注2小時(shí)，第1天–5-FU：400mg/m2,靜脈推注，第1天，之后2400mg/m2,持續(xù)靜脈輸注46-48小時(shí)?CapeOx（每3周重復(fù)）–奧沙利鉑：130mg/m2,靜脈輸注2小時(shí)，第1天–卡培他濱：1000mg/m2,每日2次，第1-14天結(jié)腸癌輔助化療方案單藥方案?卡培他濱：1250mg/m2,每日2次，第1-14天?或sLV5FU22–亞葉酸鈣：400mg/m,靜脈輸注2小時(shí)，第1天–隨后5-FU：400mg/m2,靜脈推注，之后2400mg/m2,持續(xù)靜脈輸注46-48小時(shí)結(jié)腸癌輔助化療:不能使用的方案化療方案CALGBC89803PETACC-3ACCORD-02??????FU/LVIFLLV5FU2FOLFIRILV5FU2FOLFIRIDFS69%66%54.3%56.7%60%51%P值0.850.1060.42不推薦在輔助治療中應(yīng)用伊立替康結(jié)腸癌輔助化療:不能使用的方案抗VEGFC-08AVANT治療方案?mFOLFOX6?mFOLFOX6+Bev?FOLFOX4?FOLFOX4+Bev?XELOX+Bev?mFOLFOX6?mFOLFOX6+Cet?FOLFOX4?FOLFOX4+Cet3年DFS75.1%77.9%76%73%75%74.6%71.5%78%75.1%P值0.350.070.44抗EGFRN0147PETACC-80.08>0.05不推薦在輔助治療中應(yīng)用貝伐珠單抗、西妥昔單抗或帕尼單抗結(jié)腸癌輔助化療病例?女患，57歲，PS評(píng)分0?既往健康；母親79歲死于結(jié)腸癌；無特殊內(nèi)科疾病史。?根治性右半結(jié)腸切除術(shù)后病理：–進(jìn)展期升結(jié)腸癌，浸潤(rùn)潰瘍型，中分化管狀腺癌及少量粘液腺癌，呈巢狀生長(zhǎng)，浸出漿膜，無淋巴管及血管癌栓，斷端無癌，淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移癌（0/13）。?術(shù)后分期：pT4aN0M0,IIB期結(jié)腸癌輔助化療病例?風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：–臨床高危因素：pT4a–微衛(wèi)星狀態(tài)？?根據(jù)微衛(wèi)星狀態(tài)，制定輔助治療策略:–pMMR/MSS（微衛(wèi)星穩(wěn)定)—單藥或聯(lián)合–dMMR/MSI(微衛(wèi)星不穩(wěn)定）—聯(lián)合單藥=FU/LV或卡培他濱聯(lián)合=FOLFOX或CapeOx結(jié)腸癌篇主要內(nèi)容?哪些病人需要術(shù)后輔助化療？?輔助化療時(shí)間及方案選擇?常見化療藥物不良反應(yīng)及處理原則?特殊病人的治療–年老體弱病人的治療選擇氟尿嘧啶類藥物的常見不良反應(yīng)?常用氟尿嘧啶類藥物–靜脈制劑：5-FU，替加氟–口服制劑：卡培他濱（首輔）氟尿嘧啶類藥物的常見不良反應(yīng)?腹瀉：輕度可口服止瀉藥，腸粘膜保護(hù)劑；嚴(yán)重者還需注意補(bǔ)液，糾正離子紊亂，并注意防治繼發(fā)的感染?惡心嘔吐：5-HT3受體拮抗劑，NK1受體拮抗劑（阿瑞匹坦）及地塞米松等?口腔炎：保持口腔衛(wèi)生，多飲水以保持口腔濕潤(rùn)，食用易消化的食物?心臟毒性：可見各種心律失常，尤其是老年患者，根據(jù)心律失常的類型對(duì)癥治療氟尿嘧啶類藥物的常見不良反應(yīng)卡培他濱相關(guān)不良反應(yīng)——手足綜合征主要表現(xiàn)：–手足麻木、感覺遲鈍、感覺異常、麻刺感、無痛感或疼痛感–皮膚腫脹或紅斑，脫屑、皸裂、硬結(jié)樣水泡或嚴(yán)重的疼痛等氟尿嘧啶類藥物的常見不良反應(yīng)手足綜合征分級(jí)：?1級(jí)：手和/或足的麻木、感覺遲鈍/感覺異常、麻刺感、紅斑和/或不影響正常活動(dòng)的不適。?2級(jí)：手和/或足的疼痛性紅斑和腫脹和/或影響患者日常生活的不適。?3級(jí)：手和/或足濕性脫屑、潰瘍、水皰或嚴(yán)重的疼痛和/或使患者不能工作或進(jìn)行日?；顒?dòng)的嚴(yán)重不適。氟尿嘧啶類藥物的常見不良反應(yīng)手足綜合征處理原則：?避免手部和足部的摩擦及接觸高溫物品?保持手足皮膚濕潤(rùn)?避免在陽光下曝曬?局部使用含尿素和皮質(zhì)類固醇成分的乳液或潤(rùn)滑劑氟尿嘧啶類藥物的常見不良反應(yīng)劑量調(diào)整?1級(jí)手足綜合征：可繼續(xù)原劑量用藥?2或3級(jí)手足綜合征：應(yīng)暫停使用卡培他濱，直至恢復(fù)正?；驀?yán)重程度降至1級(jí)。?出現(xiàn)3級(jí)手足綜合征后，再次使用卡培他濱時(shí)應(yīng)減低劑量奧沙利鉑常見不良反應(yīng)?血液學(xué)毒性：尤其注意血小板下降！?神經(jīng)毒性：–常見手足麻木，觸電感，偶有咽喉部感覺異常，甚至呼吸困難–冷刺激可激發(fā)，在整個(gè)輔助化療期間均需注意保暖！–尚無有效預(yù)防措施，減慢滴速可減輕神經(jīng)毒性–可口服營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物，如B族維生素奧沙利鉑的神經(jīng)毒性?shī)W沙利鉑常見不良反應(yīng)?過敏反應(yīng)：–易發(fā)生在首次使用，以及既往多次使用的患者–表現(xiàn)為寒顫，高熱，呼吸困難，惡心，腹瀉等，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生過敏性休克–處理方法同其它過敏反應(yīng)：立即停藥，地塞米松，抗組胺制劑，以及補(bǔ)液等對(duì)癥處理?提高警惕，嚴(yán)格控制輸液速度（>2小時(shí)）?一旦發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)永久停用奧沙利鉑！停藥及減量原則?1度毒性：可繼續(xù)使用原來用藥劑量，同時(shí)對(duì)癥治療。?2-3度毒性：需要暫停用藥，同時(shí)對(duì)癥治療，待毒性反應(yīng)降至1級(jí)或以下再恢復(fù)用藥，并酌情減量（50%-75%）。?4度毒性：為嚴(yán)重不良反應(yīng)，需暫停用藥對(duì)癥治療，待毒性反應(yīng)降至1級(jí)或以下，減量50%或更改其它方案治療結(jié)腸癌篇主要內(nèi)容?哪些病人需要術(shù)后輔助化療？?輔助化療時(shí)間及方案選擇?常見化療藥物不良反應(yīng)及處理原則?特殊病人的治療–年老體弱病人的治療選擇老年人的病理生理特點(diǎn)?臟器儲(chǔ)備功能差，容易合并嚴(yán)重不良反應(yīng)，且從副反應(yīng)中恢復(fù)所需的時(shí)間較長(zhǎng)?常合并多種慢性疾病，如合并糖尿病，應(yīng)用奧沙利鉑后更容易出現(xiàn)神經(jīng)毒性及手足綜合癥?實(shí)際年齡和生理年齡之間可能不一致?開始治療前應(yīng)充分評(píng)估老年患者的體能狀況及伴隨疾病等，治療過程中密切監(jiān)測(cè)老年患者體能狀況評(píng)估?ECOG或KPS評(píng)分系統(tǒng)均不能充分反映老年患者對(duì)治療的耐受性?針對(duì)老年患者的評(píng)估尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一般包括日?；顒?dòng)能力（ADL量表），營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，伴隨疾病，認(rèn)知功能，情緒狀態(tài)等?目前尚無通用的針對(duì)老年人的評(píng)估量表，需綜合考慮多方面因素老年人的輔助化療療效?Sargent,NEJM2001.N=3,351(15%>70歲)–7個(gè)試驗(yàn)，5-FU+Lev/LVvs單純手術(shù)–結(jié)果：年齡與療效間無明顯關(guān)系年齡≤70歲輔助化療年齡>70歲輔助化療單純手術(shù)單純手術(shù)Sargent,etal.NEJM,2001;345:1091-7NSABPC-07：>70歲患者不能從奧沙利鉑輔助化療中獲益<70歲>70歲OSDFSNCCN指南——不建議對(duì)≥70歲患者應(yīng)用聯(lián)合方案輔助化療尚未證實(shí)增加奧沙利鉑至5-FU/LV方案可以使70歲或以上的老年患者受益ESMO指南對(duì)老年患者輔助化療的推薦?Ⅱ期高危?<70歲，推薦氟尿嘧啶類±奧沙利鉑?>70歲，推薦氟尿嘧啶類±奧沙利鉑(生物學(xué)年齡較年輕者)?Ⅲ期?<70歲，推薦氟尿嘧啶類+奧沙利鉑?>70歲，推薦氟尿嘧啶類(+奧沙利鉑，生物學(xué)年齡較年輕者)Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516老年人輔助化療小結(jié)?氟尿嘧啶單藥方案可以帶來生存獲益；?奧沙利鉑的價(jià)值仍存爭(zhēng)議，獲益小于年輕人；?聯(lián)合奧沙利鉑后毒性增加，需謹(jǐn)慎；?奧沙利鉑可考慮用于那些身體狀況良好、生物學(xué)年齡較年輕的老年人老年結(jié)腸癌輔助治療病例?男患，75歲，PS1分?高血壓及II型糖尿病史17年，無腫瘤家族史?乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)后病理：潰瘍型腺癌，高-中分化，侵透漿膜，脈管癌栓（-），切緣凈，淋巴結(jié)見轉(zhuǎn)移（2/12）?術(shù)后病理：pT4aN1bM0，IIIB期老年結(jié)腸癌輔助治療病例?一般狀況評(píng)估：高齡，合并慢性疾?。ǜ哐獕杭疤悄虿。?，PS1分?輔助治療策略：?jiǎn)嗡幏蜞奏ゎ?，?個(gè)月?具體治療方案：–卡培他濱2500mg/m2/dBID，D1-14–每3周重復(fù)?不良反應(yīng)：I度惡心、I度手足綜合征，I度便秘結(jié)腸癌輔助化療——小結(jié)?結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療，口服氟尿嘧啶類與單藥5FU療效相當(dāng)?目前推薦FOLFOX或CapeOx用于Ⅲ期和高危Ⅱ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療，但不建議對(duì)70歲以上的老人使用聯(lián)合化療?術(shù)后輔助化療時(shí)間——6個(gè)月?不推薦伊立替康用于結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療?不推薦分子靶向藥物用于輔助化療直腸癌篇直腸癌的圍手術(shù)期治療?早期直腸癌（T1-2，且N-）–單純手術(shù)治療