醫(yī)療機構(gòu)化藥制劑穩(wěn)定性試驗技術(shù)指南

醫(yī)療機構(gòu)化藥制劑穩(wěn)定性試驗技術(shù)指南化藥制劑的穩(wěn)定性是指其保持物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)的能力。穩(wěn)定性試驗的目的是考察藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為制劑的配制、包裝、貯藏提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗確定化藥制劑的有效期。因此醫(yī)療機構(gòu)制劑必須進行穩(wěn)定性試驗。根據(jù)醫(yī)療機構(gòu)制劑批量小、使用周期短等特點，特此制定醫(yī)療機構(gòu)制劑穩(wěn)定性研究技術(shù)指南。一、試驗條件及基本要求（一）樣品的批次及規(guī)模進行穩(wěn)定性試驗的樣品批次應(yīng)不少于三批，每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項試驗所需總量的5倍。（二）包裝直接接觸藥品的包裝材料或容器應(yīng)與最終制劑包裝一致，并符合國家有關(guān)規(guī)定。（三）考察方式首先查閱原料藥穩(wěn)定性的有關(guān)文獻資料，著重了解溫度、濕度、光線對原料藥的影響，如原料藥不穩(wěn)定，應(yīng)在制劑處方篩選與工藝過程中進行必要的影響因素試驗，在此基礎(chǔ)上進行加速試驗和/或長期試驗。（四）放置條件1、加速試驗的放置溫度為40℃±2℃，相對濕度75%±5%；2、長期試驗在接近制劑的實際貯存條件下進行，放置溫度為常溫（10～30℃），濕度60%±20%。（五）考察時間及時間點加速試驗考察時間為1、3、6月末分別考察一次；長期試驗考察時間為0個月、3個月、6個月、12個月末分別考察一次，以后每6個月考察一次?；蚋鶕?jù)化藥制劑品種的具體情況確定考察時間及時間點。二、加速試驗的有關(guān)要求1、將符合包裝要求的制劑置于上述環(huán)境條件下，按規(guī)定的時間點取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。2、在上述條件下，如6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件（即溫度30℃±2℃，相對濕度60%±5%的情況）下進行加速試驗，時間仍為6個月。3、對溫度特別敏感的藥物制劑（需在4～8℃冷藏保存），此類藥物制劑的加速試驗，可在溫度25℃±2℃，相對濕度60%±10%的條件下進行，時間為6個月，需冷凍保存的藥物不進行加速試驗。4、溶液、混懸劑、乳劑可不要求相對濕度。5、乳劑、混懸劑、軟膏、眼膏、栓劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30℃±2℃、相對濕度60%±5%的條件進行試驗。6、對于包裝在半透性容器的化藥制劑，如塑料袋裝液體制劑，塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液等，則應(yīng)在相對濕度20%±2%的條件（可用CH3COOK·1.5H2O飽和溶液，25℃，相對濕度22.5%）進行試驗。三、長期試驗的有關(guān)要求長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進行，其目的是為制定藥品的有效期提供依據(jù)。對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度6℃±2℃的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制定在低溫貯藏條件下的有效期。有些化藥制劑還應(yīng)考察使用過程中的穩(wěn)定性。非特殊要求的一般化藥制劑，可在擬定的貯藏條件下放置，各考察時間點取樣檢測，根據(jù)檢測結(jié)果，制定有效期。四、穩(wěn)定性重點考察項目各劑型的重點考察項目參見表2。未列出的劑型和項目，可根據(jù)劑型和品種的特點制定。表2穩(wěn)定性試驗各劑型重點考察項目表劑型穩(wěn)定性考察項目合劑性狀（澄清度）、相對密度、pH值、含量測定、有關(guān)物質(zhì)、微生物限度檢查糖漿劑性狀、相對密度、pH值、含量測定、有關(guān)物質(zhì)、微生物限度檢查酊劑性狀、乙醇量、含量測定丸劑性狀、溶散時限、含量測定、有關(guān)物質(zhì)散劑性狀、外觀均勻度、粒度、含量測定、有關(guān)物質(zhì)膠囊（軟較囊）劑、性狀、崩解時限或溶出度或釋放度、水分（軟較囊不考核）、含量測定、微生物限度檢查、有關(guān)物質(zhì)滴丸劑性狀、溶散時限、含量測定、微生物限度檢查、有關(guān)物質(zhì)片劑性狀、硬度、崩解時限或溶出度或釋放度、含量測定、微生物限度檢查、有關(guān)物質(zhì)顆粒劑性狀、水分、溶化性、粒度、含量測定、有關(guān)物質(zhì)、微生物限度檢查軟膏劑、乳膏劑、糊劑性狀（酸敗、異臭、變色、分層、涂展性）、均勻性、粒度、含量測定、有關(guān)物質(zhì)、微生物限度貼劑性狀、含量、耐熱性（橡膠膏劑）、賦形性（巴布膏劑）、微生物限度、透皮貼劑（含量均勻度、釋放度）、微生物限度搽劑性狀、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（混懸型）、微生物限度檢查洗劑性狀、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（混懸型）、相對密度（以水或稀乙醇為溶劑）、pH值、乙醇量（以乙醇為溶劑）、折光率（以油為溶劑）、微生物限度檢查、無菌（用于創(chuàng)傷）、細菌內(nèi)毒素涂劑、涂膜劑性狀、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（混懸型）、相對密度（以水或稀乙醇為溶劑）、pH值、乙醇量（以乙醇為溶劑）、折光率（以油為溶劑）、微生物限度檢查、無菌（用于創(chuàng)傷）栓劑性狀、融變時限、pH值、含量測定、有關(guān)物質(zhì)、微生物限度檢查眼用制劑性狀、澄明度（溶液）、含量、pH值（溶液）、粒度（混懸型）、金屬性異物（半固體）、無菌（用于創(chuàng)傷）、微生物限度檢查鼻用制劑性狀、pH值（鼻用液體制劑）、含量測定、有關(guān)物質(zhì)噴霧劑性狀（沉淀物、分層）、噴射試驗、含量測定、微生物限度檢查注：表中項目應(yīng)根據(jù)具體品種作適當(dāng)選擇。五、穩(wěn)定性試驗結(jié)果評價穩(wěn)定性試驗結(jié)束，應(yīng)對試驗結(jié)果進行評價，通過獲得的穩(wěn)定性的信息進行系統(tǒng)分析，以確定藥品的貯存條件、包裝材料/容器、有效期等。綜合原料藥的性質(zhì)、加速試驗和長期試驗結(jié)果，選定貯存條件和包裝材料/容器。制劑的有效期應(yīng)綜合加速試驗和長期試驗結(jié)果，進行適當(dāng)?shù)臄?shù)理統(tǒng)計，最終有效期的確定一般以長期試驗的結(jié)果來確定。一般應(yīng)按95%可信限進行統(tǒng)計分析，以三批統(tǒng)計分析結(jié)果最短的為有效期；若試驗數(shù)據(jù)表明測XX果變化很小，提示藥品很穩(wěn)定，可不做統(tǒng)計分析。穩(wěn)定性試驗中，如樣品發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)改變條件再進行試驗，制劑的顯著性變化包括：1、含量測定中發(fā)生5%的變化（特殊情況應(yīng)加以說明）。2、任何一個降解產(chǎn)物超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。3、性狀、物理性質(zhì)超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。4、pH值超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。5、溶出度或釋放度超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。六、穩(wěn)定性試驗報告的內(nèi)容穩(wěn)定性試驗報告的內(nèi)容通常應(yīng)包括以下內(nèi)容：1、化藥制劑的品名、規(guī)格、劑型、批號、配制單位、配制日期和每個考察時間點的日期。2、各穩(wěn)定性試驗的條件，如溫度、相對濕度、光照強度、容器等。應(yīng)明確包裝系統(tǒng)的性狀，如包材類型、形