乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢研究進(jìn)展

第第頁乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢研究進(jìn)展作者單位：410013中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院

通訊作者：陸曉娜

【摘要】乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢（Sentinellymphnodebiopsy，SLNB）是乳腺外科領(lǐng)域在20世紀(jì)90年代中的一個里程碑。淋巴轉(zhuǎn)移是乳腺癌重要的轉(zhuǎn)移方式，前哨淋巴結(jié)（sentinellymphnode，SLN）是淋巴轉(zhuǎn)移必經(jīng)的第一站淋巴結(jié)。以SLNB評價腋窩淋巴轉(zhuǎn)移的情況為乳腺癌的手術(shù)提供了全新的思路。通過這種微創(chuàng)方法可以篩查出腋窩淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移的患者，避免不必要的腋窩清掃，保證了患者的美觀和上肢功能。SLNB的活檢方法主要有藍(lán)染技術(shù)、淋巴放射顯影技術(shù)、藍(lán)染與淋巴放射顯影結(jié)合技術(shù)。

【關(guān)鍵詞】前哨淋巴結(jié)；乳腺癌；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

AdvancesinbreastcancersentinellymphnodebiopsyLUXiao-na.TheThirdXiangyaHospitalofCentralSouthUniversity，Changsha410013，China

【Abstract】Sentinellymphnodebiopsyisamilestoneinthefieldofbreastsurgeryduringthe1990s.Lymphnodemetastasisisanimportantmethodofbreastcancer,andsentinellymphnodeisanessentialfirststopoflymphaticmetastasis.TheevaluationofaxillarylymphnodemetastasesbySLNBprovidesanewwayofthinkingforthesurgeryofbreastcancer.Inthisminimallyinvasiveway,patientswithoutaxillarylymphnodemetastasiscanbescreenedouttoavoidunnecessaryaxillarydissection,whichensurepatients'appearanceandupperlimbfunction.SLNBbiopsymethodincludesbluestaining,lymphaticradioactiveimagingtechnique,bluestainedlymphaticautoradiographycombinedwiththetechnology.

【Keywords】Breastcancer；Sentinellymphnode；lymphnodemetastasis

乳腺癌是全世界最常見的女性惡性腫瘤［1］，嚴(yán)重影響婦女身心健康甚至危及生命。隨著生活水平的日益提高，以及生育觀念的改變，中國女性乳腺癌發(fā)病率迅速上升［2］。乳腺癌細(xì)胞隨血液或淋巴液等播散全身形成早期遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，給乳腺癌的臨床治愈增加了很大困難。

手術(shù)治療是乳腺癌主要的治療手段，大致經(jīng)歷了如下階段的變化：由最原始時的局部腫塊切除-單純?nèi)榉壳谐?標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)-夸大根治術(shù)及超根治術(shù)-標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)-改良根治術(shù)-保留乳腺根治術(shù)-保乳術(shù)或I期成形術(shù)［3,4］-局部腫塊切除術(shù)。目前常用的腋淋巴清掃（axillarylymphnodedissection,ALND）被認(rèn)為是評價乳腺癌腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，確定分期的可靠方法。但是對于沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行預(yù)防性ALND，對治療并無太大幫助，還可能因其并發(fā)癥影響生活質(zhì)量。因此選擇一種有效的方法來評價早期乳腺癌有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，以免不必要的ALND，顯得非常重要。

1前哨淋巴結(jié)

1.1前哨淋巴結(jié)的概念前哨淋巴結(jié)是原發(fā)腫瘤引流區(qū)域淋巴結(jié)中的一個特殊淋巴結(jié)，是原發(fā)腫瘤發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移所必經(jīng)的第一個淋巴結(jié)。前哨淋巴結(jié)的存在，說明淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移是可以按預(yù)測順序進(jìn)行：淋巴管前哨淋巴結(jié)遠(yuǎn)端淋巴結(jié)。前哨淋巴結(jié)無腫瘤轉(zhuǎn)移，理論上原發(fā)腫瘤引流區(qū)域中其他淋巴結(jié)就不會發(fā)生轉(zhuǎn)移。所以可以通過前哨淋巴結(jié)活檢，預(yù)測區(qū)域轉(zhuǎn)移的信息，從而決定是否行淋巴結(jié)清掃，使治療更合理化和個體化。

1.2前哨淋巴結(jié)活檢的發(fā)展前哨淋巴結(jié)的概念由Cabanas在1977年首先提出，他認(rèn)為前哨淋巴結(jié)是第一個接受原發(fā)腫瘤引流的淋巴結(jié)，最先有可能轉(zhuǎn)移。1992年Morton等對四肢的惡性黑色素瘤周圍注射染料，檢出SLN，并根據(jù)SLN的病理結(jié)果反映整個所屬淋巴轉(zhuǎn)移狀況。隨后與同期進(jìn)行的區(qū)域淋巴清掃標(biāo)本比較，其預(yù)測區(qū)域轉(zhuǎn)移的正確率達(dá)99%。這項(xiàng)研究開創(chuàng)了前哨淋巴結(jié)定位和活檢技術(shù)。1933年Alex和Krag等在乳癌周圍注射放射性核素，并用γ射線檢測的方法證明了乳癌SLN的存在。1994年Giuliani等報道采用藍(lán)染法對乳癌SLN檢出的實(shí)用性。1998年Saha等［5］報道了染料法檢測大腸癌SLN的方法。1999年,Hiratsuka等［6］通過胃癌根治術(shù)中進(jìn)行SLNB,證明了其可行性。近幾年，人們對SLN做了進(jìn)一步的研究。目前，SLN的研究幾乎涉及到了所有實(shí)體腫瘤。

以下為近20年來，對SLN存在證實(shí)的臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，眾多的方法使臨床醫(yī)生能更準(zhǔn)確的找出前哨淋巴結(jié)，見表1［7,8］。

1.3SLNB的臨床意義區(qū)域淋巴結(jié)清掃是惡性腫瘤根治術(shù)的重要組成部分，有助于準(zhǔn)確的臨床病理分期、指導(dǎo)輔助治療方案的制定及提高局部控制率。

1.3.1淋巴結(jié)清掃帶有極大的盲目性，許多病例屬過度手術(shù)，且其并發(fā)癥，不僅影響患者術(shù)后生活質(zhì)量，還會導(dǎo)致術(shù)后輔助治療延遲，干擾整個治療方案的實(shí)施。

1.3.2常規(guī)病理檢查對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷有較高的假陰性率。造成漏診的原因，一方面由常規(guī)取材方法導(dǎo)致，Koren等對30例直腸癌標(biāo)本常規(guī)取材后再用淋巴結(jié)顯影液處理，又發(fā)現(xiàn)了另外258枚陽性淋巴結(jié)；另一方面，由于每例根治術(shù)所獲得的淋巴結(jié)數(shù)目較多（平均10～20枚），在實(shí)際工作中很難對所有淋巴結(jié)都進(jìn)行深入細(xì)致的檢查。研究表明［9］，常規(guī)病理檢查陰性的淋巴結(jié)再經(jīng)連續(xù)切片，將發(fā)現(xiàn)約20枚存在微小轉(zhuǎn)移。而SLNB是一種快速而高效的檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的手段。

表1前哨淋巴結(jié)活檢的臨床結(jié)果

2乳腺癌的淋巴轉(zhuǎn)移

2.1侵入淋巴管癌細(xì)胞進(jìn)入間質(zhì)后，侵犯臨近淋巴管，形成淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移［10］。淋巴管內(nèi)的淋巴液因周圍肌肉的壓縮、動脈傳送的波動和淋巴管自身的節(jié)律收縮而流動，癌細(xì)胞則隨淋巴液運(yùn)行，以散在癌細(xì)胞或小癌細(xì)胞團(tuán)形式，經(jīng)輸入淋巴管到達(dá)相應(yīng)淋巴結(jié)。有的癌細(xì)胞還會停留在淋巴管內(nèi)原地生長繁殖，形成瘤結(jié)；或阻塞淋巴管造成淋巴循環(huán)受阻甚至反流，形成乳房皮膚水腫。

2.2侵入淋巴結(jié)癌細(xì)胞進(jìn)入淋巴結(jié)后先停留在輸入淋巴管側(cè)的邊緣竇內(nèi)，而后繼續(xù)分裂增殖。向內(nèi)可侵犯中間竇和髓質(zhì)，取代整個淋巴結(jié)；向外可穿破被膜侵入結(jié)外結(jié)締組織，并可融合成團(tuán)。不同癌細(xì)胞有不同轉(zhuǎn)歸，或因自身代謝障礙及宿主免疫機(jī)制的作用而凋亡；或呈“冬眠”狀態(tài)暫時潛伏；或經(jīng)輸出淋巴管向遠(yuǎn)站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。另外，進(jìn)入胸導(dǎo)管和右淋巴導(dǎo)管的癌細(xì)胞則可進(jìn)入血液循環(huán)。

3SLNB在乳腺癌檢測中的應(yīng)用

3.1SLNB應(yīng)用于乳腺癌檢測的意義目前ALND是評價腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)最準(zhǔn)確的方法，亦是造成乳腺水腫、淋巴水腫、疼痛、麻木及活動范圍受限等手術(shù)后并發(fā)癥的主要原因［7］。研究資料顯示［11］，乳腺癌術(shù)后腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為48%，對腋窩淋巴結(jié)陰性患者行ALND并不能提高總體生存率和延長無病生存期［12］。如對所有患者都進(jìn)行ALND，將只有小部分患者受益，而大部分的患者接受了過度治療。SLNB正是有望解決這一難題的方法。

3.2乳腺癌SLNB的研究狀況

3.2.1國外的研究狀況乳腺癌SLNB是乳腺外科在20世紀(jì)90年代的一個里程碑。自1993年Krag首先報道乳腺癌SLNB以來，大量的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)了SLN的存在，眾多的方法使臨床醫(yī)師有可能準(zhǔn)確地找出SLN，用SLNB方法預(yù)測腋窩淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性已達(dá)95%～98%。Veronesi［13］的研究再次證明：腫瘤最大徑小于2cm，SLNB陰性的乳腺癌患者，免行ALND是安全和可行的。國外目前正在進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗(yàn)以明確SLNB的可行性。其中主要有ACSOGZ0010、Z0011,NSABPB-32［14］。在2004年SanAntonio乳腺癌學(xué)術(shù)大會上，NSABPB-32試驗(yàn)的結(jié)果認(rèn)為SLNB是一個安全可靠的方法，假陰性率的控制依賴于病理檢測方法。2005年NSABPB-32的結(jié)果提出，對外科醫(yī)師進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)正規(guī)培訓(xùn)，可以保證SLN的發(fā)現(xiàn)率，降低假陰性率［15］。

3.2.2國內(nèi)的研究狀況乳腺癌SLNB在我國開始于1999年，總檢出率為69%～100%，多在90%左右。王永勝等［16］使用藍(lán)染料和（或）99mTc標(biāo)記的硫膠體對臨床查體腋窩淋巴結(jié)陰性乳腺癌423例行SLNB，其中60例以SLNB替代ALND。13例因手術(shù)中發(fā)現(xiàn)SLN轉(zhuǎn)移而進(jìn)行ALND，SLNB替代ALND者未發(fā)現(xiàn)明顯術(shù)后并發(fā)癥，47例僅行SLNB患者隨訪8個月，未發(fā)現(xiàn)腋淋巴結(jié)復(fù)發(fā)者。SLN能夠準(zhǔn)確預(yù)測腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況，且聯(lián)合法的假陰性率明顯低于單用染料法者。沈坤煒等［17］對乳腺癌SLNB和ALND的隨機(jī)對照研究表明，在167例SLNB陰性而免行ALND的乳腺癌患者中，經(jīng)過46個月的隨訪，無腋窩淋巴結(jié)復(fù)發(fā)?？偨Y(jié)國內(nèi)SLNB的研究，假陰性率較高，為1.4%～30%。目前，國內(nèi)對SLN陰性者是否放棄做ALND仍持謹(jǐn)慎態(tài)度。

3.3SLNB的方法

3.3.1藍(lán)染色在癌灶或其切除活檢后的殘腔四周分4個點(diǎn)各注入1%專利藍(lán)1ml于腺體內(nèi)及淺表處，按乳腺癌改良根治術(shù)常規(guī)游離皮瓣，約在注入染料后15min，在癌灶與腋窩之間皮下組織中可解剖尋出藍(lán)染淋巴管，沿之向腋窩可尋出SLN。

3.3.2核素示蹤法一般采用99Tc作為標(biāo)記物，在癌灶四周分4個點(diǎn)分別注入腺體內(nèi)及淺表處。1h后用手持式γ探針在患者同側(cè)腋窩處尋找強(qiáng)信號區(qū)，尋找出SLN。

3.3.3聯(lián)合法聯(lián)合使用藍(lán)染料和放射性示蹤劑可以獲得更好的效果［19，20］。當(dāng)背景的放射性與SLN的放射性相似時，藍(lán)染料提供視覺的幫助，有利于區(qū)分SLN與周圍組織。

3.3.4注射部位

腫瘤周圍注射該方法最早應(yīng)用于SLNB，理論基礎(chǔ)是腫瘤周圍注射可精確地反映原發(fā)腫瘤的淋巴引流。

腫瘤表面皮下或皮內(nèi)注射該方法基于乳腺實(shí)質(zhì)表面的皮膚與深面的乳腺實(shí)質(zhì)具有相同的胚胎來源，應(yīng)具有相同的淋巴引流。

乳暈周圍注射Turner-Varwic提出部分淋巴引流為向心性，乳暈下的淋巴叢具有“十字路口”的作用，它將淺、深層淋巴引流連接起來，實(shí)現(xiàn)內(nèi)循環(huán)的淋巴液流向真皮層，然后流向腋淋巴結(jié)構(gòu)區(qū)域。Kern對40例單病灶乳腺癌進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)乳暈下注射法為最佳，沒有假陰性。

3.4SLNB的適應(yīng)證和禁忌證

3.4.1SLNB適應(yīng)證起初認(rèn)為SLNB只適用于臨床淋巴結(jié)陰性、較小的單發(fā)腫瘤，隨著SLNB廣泛應(yīng)用于乳腺癌分期，其適應(yīng)證在不斷擴(kuò)大。資料顯示有以下4種新適應(yīng)證［24］：（1）臨床腋淋巴結(jié)可疑陽性；（2）多灶性和多中心性乳腺癌；（3）乳腺活檢；（4）新輔助化療。此外，已有研究證實(shí)SLNB的放射安全性，SLNB的適應(yīng)證仍在擴(kuò)大。

3.4.2SLNB禁忌證主要有以下3類：（1）臨床觸診N2期淋巴結(jié)；（2）異磺胺藍(lán)染料法對妊娠和哺乳期患者的安全性未知；（3）炎性乳腺癌新輔助化療后。34例局部晚期乳腺癌患者新輔助化療后SLNB總的成功率為85%，8例炎性乳腺癌患者SLNB的成功率為75%，其他LABC患者為89%［7，21］。ALND仍然是妊娠期乳腺癌患者腋窩處理的標(biāo)準(zhǔn)治療模式；核素法可能是安全的，但多數(shù)醫(yī)生仍持謹(jǐn)慎態(tài)度。

4存在的問題與展望

4.1SLNB存在的問題

4.1.1示蹤劑的選擇單用一種示蹤劑，無論藍(lán)染還是同位素示蹤劑，其高發(fā)現(xiàn)率和低假陰性率都不能得到保證。在歐美等國家已放棄單用染料注射的示蹤方法。目前推薦將兩種示蹤劑聯(lián)合應(yīng)用，以提高發(fā)現(xiàn)率，降低假陰性率。

4.1.2示蹤劑注射部位的選擇有學(xué)者提出，乳暈周圍注射可提高SLN的發(fā)現(xiàn)率，但該方法發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)是否與腫瘤注射發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)一致有待進(jìn)一步驗(yàn)證。雖然以往的研究證實(shí)腋窩是主要的乳腺引流區(qū)，其他部位僅接受有限的淋巴引流，但內(nèi)乳腺淋巴結(jié)狀況有重要的預(yù)后作用。應(yīng)重視腋窩以外的區(qū)域淋巴結(jié)，特別是內(nèi)乳淋巴結(jié)的狀況。

4.1.3術(shù)中如何判斷前哨淋巴結(jié)的情況采用連續(xù)切片、免疫組化和RT-PCR可降低假陰性率。但實(shí)際工作中一個不可避免的問題是術(shù)中如何判斷前哨淋巴結(jié)的狀況，目前只是選擇性地采用多做冷凍切片和快速免疫組化，術(shù)后對陰性前哨淋巴結(jié)進(jìn)行常規(guī)石蠟切片、免疫組化和TC-PCR復(fù)檢，但這種方法術(shù)中會漏檢多少轉(zhuǎn)移灶，對患者的影響如何仍不明確。

4.1.4如何防止假陰性結(jié)果的出現(xiàn)理論上原發(fā)灶向腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為漸進(jìn)性，而罕見“跳躍轉(zhuǎn)移”，所以若SLN陰性，其后的引流淋巴結(jié)也為陰性。但“跳躍轉(zhuǎn)移”是目前該項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于臨床的最大障礙，一旦存在，則可能因誤以為腋淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移而不徹底清掃，留下禍根。另外，經(jīng)單因素和多因素分析腫瘤

4.1.5SLNB與微小轉(zhuǎn)移乳腺是僅次于肺的最常見腦轉(zhuǎn)移癌的原發(fā)部位，腦轉(zhuǎn)移在乳腺癌中的發(fā)生率為10%～20%，而尸檢報告乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高達(dá)30%［23，24］。其轉(zhuǎn)移特點(diǎn)之一就是發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移時，多數(shù)已經(jīng)出現(xiàn)了淋巴結(jié)肺、肝、骨等其他臟器的轉(zhuǎn)移，自然生存期很短，50%～70%的患者在半年內(nèi)死亡［25］。但對于微轉(zhuǎn)移檢測的意義目前仍有不同的觀點(diǎn)。有報道認(rèn)為淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的患者生存率與淋巴結(jié)陽性患者相似，也有人提出當(dāng)轉(zhuǎn)移灶小于0.2mm時對患者的生存與預(yù)后無較大的影響［26］，尤其是單個轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞。究竟微轉(zhuǎn)移對患者的影響如何，需要多中心大宗病例的長期隨訪證實(shí)。

4.2SLNB的前景

4.2.1乳腺癌SLNB的臨床應(yīng)用前景大量的研究結(jié)果表明SLNB是一項(xiàng)比較穩(wěn)定、準(zhǔn)確的技術(shù)。SLN基本可以反映乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況。對SLN陰性的患者，不僅可避免施行ALND，而且還有保乳的機(jī)會。研究顯示［22］，SLNB術(shù)后患者淋巴水腫、感覺缺失、引流、住院時間、術(shù)后恢復(fù)正常功能、生活質(zhì)量、上肢功能指數(shù)均顯著優(yōu)于ALND，而焦慮級別并未升高，使得SLNB有望成為臨床早期乳腺癌患者的首選治療。

4.2.2乳腔鏡SLNB臨床應(yīng)用隨著SLNB的日臻完善，使醫(yī)務(wù)人員能更準(zhǔn)確地判斷乳腺癌患者的TNM分級，指導(dǎo)綜合治療。傳統(tǒng)SLNB受腋窩脂肪、淋巴結(jié)位置等因素干擾，影響其檢出率并存在一定的假陰性率。1999年Tsangaris首次報道乳腔鏡SLNB技術(shù)，2004年張鍵［26，27］等在國內(nèi)首先報道62例乳腔鏡下SLNB。與傳統(tǒng)SLNB相比，經(jīng)乳腔鏡SLNB術(shù)野良好，檢出率高，手術(shù)創(chuàng)傷小，術(shù)后瘢痕小，并發(fā)癥少，美容效果好。

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