治療藥物監(jiān)測(cè)與個(gè)體化給藥

治療藥物監(jiān)測(cè)與個(gè)體化給藥1.掌握治療藥物監(jiān)測(cè)的意義及方法。2.熟悉個(gè)體化給藥的原則及方案的制定。學(xué)習(xí)目標(biāo)第一節(jié)

治療藥物監(jiān)測(cè)

一、治療藥物監(jiān)測(cè)發(fā)展概述藥物治療是臨床治療疾病的重要手段之一，而用藥的安全性和有效性是藥物治療的關(guān)鍵。一般而言，藥理效應(yīng)強(qiáng)弱與藥物用量有關(guān)，藥物用量直接關(guān)系著藥物效應(yīng)或毒性，劑量不足或過(guò)量，可能導(dǎo)致藥物治療無(wú)效或產(chǎn)生毒性，甚或誘發(fā)藥源性疾病，乃至危及生命。世界衛(wèi)生組織（WHO）及我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的統(tǒng)計(jì)資料均顯示，因用藥不當(dāng)而致死者中，多是劑量不當(dāng)所致。一、治療藥物監(jiān)測(cè)發(fā)展概述治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeuticdrugmonitoring，TDM）技術(shù)出現(xiàn)以前，傳統(tǒng)的藥物治療是參照教科書(shū)或藥品說(shuō)明書(shū)推薦的平均劑量使用，但并非所有病人都能得到有效的治療，對(duì)有些病人無(wú)效，而對(duì)另一些病人則可能出現(xiàn)了毒性反應(yīng)。分析其原因主要是產(chǎn)生了個(gè)體差異。藥效和藥代個(gè)體差異生理因素(年齡、性別、妊娠、哺乳等)遺傳因素(基因變異導(dǎo)致藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的多態(tài)性)病理因素(各種疾病)環(huán)境因素(藥物、吸煙、營(yíng)養(yǎng)、乙醇和氣候等)用藥的個(gè)體差異一、治療藥物監(jiān)測(cè)發(fā)展概述由于影響藥物體內(nèi)過(guò)程的因素眾多，患者的具體情況千差萬(wàn)別，如何有效實(shí)施個(gè)體化給藥的問(wèn)題一直未能得到很好地解決。一、治療藥物監(jiān)測(cè)發(fā)展概述20世紀(jì)60年代，發(fā)現(xiàn)藥物效應(yīng)與血藥濃度密切相關(guān)，形成了以血藥濃度為客觀依據(jù)，用以調(diào)整劑量指導(dǎo)臨床用藥的設(shè)想，但限于當(dāng)時(shí)的條件未能付諸實(shí)踐。一、治療藥物監(jiān)測(cè)發(fā)展概述隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，各種高靈敏度、特異性的檢測(cè)方法的引入，使僅微量存在的藥物得以檢測(cè)；另一方面，越來(lái)越多藥物的有效血藥濃度范圍及中毒濃度也相繼確定，從而促進(jìn)了TDM的發(fā)展。根據(jù)血藥濃度與藥效的關(guān)系，可將血藥濃度劃分為三個(gè)范圍：無(wú)效范圍、治療范圍與中毒范圍治療范圍中毒范圍無(wú)效范圍C最大耐受濃度最小有效濃度一、治療藥物監(jiān)測(cè)發(fā)展概述以血藥濃度為客觀依據(jù)，通過(guò)TDM指導(dǎo)制定合理用藥方案，日益為廣大臨床醫(yī)生所認(rèn)可和接受，從而促進(jìn)了治療藥物監(jiān)測(cè)的發(fā)展。目前，TDM在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家，已成為臨床試驗(yàn)室常規(guī)工作之一。20世紀(jì)80年代初，國(guó)內(nèi)一些有條件的醫(yī)院，開(kāi)始逐步開(kāi)展TDM。一、治療藥物監(jiān)測(cè)發(fā)展概述比如，心衰患者使用地高辛，過(guò)去主要憑臨床經(jīng)驗(yàn)用藥，中毒率高達(dá)44%?，F(xiàn)今，在TDM指導(dǎo)下調(diào)整用藥方案，中毒率可控制在5%以下。目前，TDM工作已進(jìn)入深化和推廣階段，在醫(yī)院分級(jí)管理中規(guī)定三級(jí)醫(yī)院必須開(kāi)展以血藥濃度測(cè)定為主的TDM工作，使臨床藥物治療邁上了一個(gè)新的臺(tái)階。二、治療藥物監(jiān)測(cè)涵義指以藥代動(dòng)力學(xué)原理為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代分析檢測(cè)技術(shù)，測(cè)定血液或其它體液中藥物濃度，結(jié)合藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)等基本理論，研究藥物濃度與療效、毒性的關(guān)系，進(jìn)而設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥，以保證藥物治療的有效性和安全性。三、治療藥物監(jiān)測(cè)的意義1．促進(jìn)臨床合理用藥：可有效實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥2．控制藥品質(zhì)量3．新藥研制及老藥劑型改進(jìn)4．判斷患者（受試者）用藥依從性即根據(jù)患者個(gè)體的具體情況量身定做的給藥方案。以期發(fā)揮藥物最佳治療效果，規(guī)避藥物不良反應(yīng)甚或藥源性疾病。四、TDM的臨床指征（一）需要進(jìn)行TDM的藥物1．治療指數(shù)低，安全范圍窄、毒副作用大的藥物，如地高辛。2．相同劑量而血藥濃度個(gè)體差異大的藥物，如三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥。3．具有非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)特性的藥物，如苯妥英鈉、茶堿等。四、TDM的臨床指征（二）需要進(jìn)行TDM的情況1．需要長(zhǎng)期使用某種藥物時(shí)，如如抗躁狂藥碳酸鋰2．判斷藥物中毒或劑量不足時(shí)，如對(duì)苯妥英鈉中毒引起的抽搐與癲癇發(fā)作區(qū)別。3．采用非常規(guī)給藥方案時(shí)，如對(duì)于癌癥患者，嘗試使用大劑量的化療藥物。4．特殊人群用藥時(shí)，如腎功能不全患者使用主要經(jīng)腎排泄的藥物（如氨基糖苷類(lèi)）。5．需要合并使用多種藥物時(shí)，需要對(duì)某些容易發(fā)生毒副作用的藥物進(jìn)行TDM。五、目前臨床常需TDM的藥物類(lèi)別藥物抗癲癇藥苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、丙戊酸鈉、撲米酮、乙琥胺抗心律失常藥普魯卡因胺、普萘洛爾、奎尼丁、利多卡因、美西律強(qiáng)心苷類(lèi)地高辛、洋地黃毒苷抗抑郁藥阿米替林、去甲替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪抗躁狂藥碳酸鋰平喘藥茶堿氨基糖苷類(lèi)抗生素慶大霉素、阿米卡星、卡那霉素、妥布霉素、奈替米星其他抗生素氯霉素、萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素、氟胞嘧啶、磺胺類(lèi)抗腫瘤藥甲氨蝶呤免疫抑制劑環(huán)孢素、他可莫司抗風(fēng)濕藥水楊酸類(lèi)名稱(chēng)濃度范圍名稱(chēng)濃度范圍洋地黃毒甙14～30μg/L普魯卡因胺4～8mg/L地高辛0.9～2μg/L普萘洛爾20～50μg/L苯妥英鈉10～20mg/L格魯米特0.2mg/L撲米酮10～20mg/L甲丙氨酯10mg/L苯巴比妥10～20mg/L甲喹酮5mg/L酰胺咪嗪3～8mg/L奎尼丁2～5mg/L乙琥胺30～50mL/l磺胺嘧啶80～150mg/L利多卡因1.5～4mg/L磺胺異噁唑90～100mg/L去甲替林50～140μg/L水楊酸鹽150～300mg/L茶堿10～20mg/L丙咪嗪50～160μg/L

安全有效血清藥物濃度范圍六、無(wú)需TDM的情況:1.藥物本身安全范圍大如青霉素G、多數(shù)維生素、OTC藥物等，由于安全范圍大，不易產(chǎn)生嚴(yán)重毒性反應(yīng)。2.藥物本身具有客觀簡(jiǎn)便的效應(yīng)指標(biāo)一個(gè)良好的生理或生化指標(biāo)是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)測(cè)的，如用抗凝血藥肝素、雙香豆素類(lèi)時(shí)，對(duì)出、凝血功能的檢測(cè)；用抗高血壓藥物時(shí)，對(duì)血壓的測(cè)定。3.血藥濃度不能預(yù)測(cè)藥理作用4.短期使用、局部使用藥物等。七、TDM工作流程申請(qǐng)：醫(yī)師根據(jù)臨床實(shí)際提出申請(qǐng)取樣：一般多取血，測(cè)定藥物總濃度。測(cè)定：根據(jù)藥物及測(cè)定目的來(lái)選定具體方法數(shù)據(jù)處理：數(shù)學(xué)模型擬合、藥代參數(shù)求算、合理用藥方案的設(shè)計(jì)。結(jié)果解釋?zhuān)簩?duì)監(jiān)測(cè)結(jié)果予以具體分析及合理解釋?zhuān)?jù)此提出用藥方案的調(diào)整與否。申請(qǐng)取樣數(shù)據(jù)處理測(cè)定結(jié)果解釋八、TDM測(cè)定條件TDM實(shí)驗(yàn)室：測(cè)定的儀器設(shè)備、完善的質(zhì)量監(jiān)控體系。專(zhuān)門(mén)的技術(shù)人員：負(fù)責(zé)建立TDM方法，對(duì)測(cè)定結(jié)果進(jìn)行分析與解釋。九、TDM常用測(cè)定方法1．免疫法目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用較多的是熒光免疫法（FIA）。2．色譜法：薄層色譜法（TLC）、氣相色譜法（GC）和高效液相色譜法（HPLC）、GC-質(zhì)譜、HPLC-質(zhì)譜聯(lián)機(jī)檢測(cè)。3．光譜法光譜法是最早用于臨床的TDM方法，包括紫外分光光度法和熒光分光光度法。目前僅用于對(duì)測(cè)定靈敏度要求不高的藥物。1.光譜法紫外分光光度法熒光分光光度法優(yōu)點(diǎn)：a：設(shè)備簡(jiǎn)單b：費(fèi)用低廉缺點(diǎn)：a：操作繁瑣b：靈敏度低c：專(zhuān)一性差2.色譜法氣相色譜高效液相色譜法（HPLC）優(yōu)點(diǎn)：a：靈敏度、特異性、重復(fù)性均佳b：可對(duì)多種藥物同時(shí)檢測(cè)缺點(diǎn)：a：技術(shù)要求高b：預(yù)處理繁瑣，耗時(shí)3.免疫法熒光偏振免疫法(FPIA)放射免疫法(RIA)優(yōu)點(diǎn)：a：預(yù)處理簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便，測(cè)定快速b：精確性高，專(zhuān)屬性強(qiáng)缺點(diǎn)：a：試劑昂貴，費(fèi)用高b：不能同時(shí)測(cè)定多個(gè)藥物結(jié)果解釋對(duì)TDM結(jié)果的解釋直接關(guān)系著臨床決策，意義重大，因此對(duì)于藥師而言，須根據(jù)測(cè)定的藥物濃度值，并密切結(jié)合患者具體情況進(jìn)行仔細(xì)分析，對(duì)TDM結(jié)果進(jìn)行正確地解釋和利用，提出調(diào)整給藥方案的建議，協(xié)助臨床醫(yī)師制定科學(xué)合理的個(gè)體化給藥方案，使TDM工作融入臨床診療過(guò)程中。結(jié)果解釋藥師在這一過(guò)程中，應(yīng)注重加強(qiáng)與臨床醫(yī)師、護(hù)士的溝通與合作，因?yàn)樗麄儗?duì)患者的生理、病理及用藥情況是最清楚的，藥師應(yīng)虛心聽(tīng)取他們的意見(jiàn)，必要時(shí)也可以直接訪(fǎng)問(wèn)患者，從而使解釋更加符合客觀實(shí)際。1.掌握必要資料（1）藥動(dòng)學(xué)資料的掌握需要掌握被監(jiān)測(cè)藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)群體值和有效血藥濃度范圍、藥物濃度與藥理效應(yīng)間的相關(guān)程度及影響因素等資料。（2）臨床資料的掌握分類(lèi)內(nèi)容一般情況年齡、性別、體重、身高診斷所患疾病及主要的臨床癥狀并發(fā)癥指影響藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的疾病腎功能血清肌酐、尿素氮肝功能轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、血清蛋白等蛋白含量血清蛋白濃度、白/球蛋白比值電解質(zhì)血清Na+、K+、Ca++、Mg++等濃度，酸堿指標(biāo)營(yíng)養(yǎng)狀況特別的飲食、靜脈營(yíng)養(yǎng)合并用藥影響藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、生化指標(biāo)或測(cè)定準(zhǔn)確度的藥物療效情況治療效果或不良反應(yīng)用藥情況測(cè)定藥物的給藥方案（劑量、服藥時(shí)間）采樣情況采樣的準(zhǔn)確時(shí)間、采樣方法2.解釋藥物濃度數(shù)據(jù)（1）血藥濃度實(shí)測(cè)值與預(yù)期值進(jìn)行比較比較結(jié)果可能的原因?qū)崪y(cè)值＞預(yù)期值是否按照醫(yī)囑用藥（用藥量增加）

制劑的生物利用度偏高

K比預(yù)期的小，消除速率下降

Vd比預(yù)期的小

實(shí)測(cè)值＜預(yù)期值是否按照醫(yī)囑用藥（用藥量減少）

制劑的生物利用度偏低

K比預(yù)期的大，消除速率加快

Vd比預(yù)期的大（2）患者動(dòng)力學(xué)參數(shù)與已知值比較比較結(jié)果處理意見(jiàn)實(shí)測(cè)藥物濃度（Cp）臨床療效患者藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cp在有效范圍內(nèi)有效與文獻(xiàn)一致給藥方案合適，無(wú)需修改Cp<有效范圍不佳與文獻(xiàn)不一致給藥方案不合適，需修改；再監(jiān)測(cè)Cp<有效范圍有效與文獻(xiàn)不一致給藥方案合適，待病情有變化時(shí)再監(jiān)測(cè)Cp<有效范圍無(wú)效與文獻(xiàn)不一致根據(jù)新參數(shù)修改給藥方案；再監(jiān)測(cè)Cp在有效范圍內(nèi)不佳與文獻(xiàn)一致修改給藥方案，謹(jǐn)慎提高藥物濃度，密切觀察病情變化（3）提供合理化建議根據(jù)TDM結(jié)果，協(xié)助醫(yī)師制定新的給藥方案，或向醫(yī)師提供建議，建議主要內(nèi)容包括：①調(diào)整給藥劑量和劑型；②調(diào)整給藥間隔；③預(yù)期達(dá)到的藥物濃度；④調(diào)整方案后患者可能出現(xiàn)的臨床變化；⑤提出建議的理論基礎(chǔ)及推理過(guò)程；⑥需要對(duì)患者進(jìn)行其他方面檢查的項(xiàng)目，如肝、腎功能等；3.書(shū)面報(bào)告及主要內(nèi)容（1）患者信息，如姓名、年齡、科別、病歷號(hào)等；（2）監(jiān)測(cè)藥物信息，如藥物名稱(chēng)、給藥時(shí)間等；（3）取樣信息，如取樣時(shí)間；（4）測(cè)定結(jié)果，如血藥濃度實(shí)測(cè)值；（5）結(jié)果的