第十一章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗驚厥藥

第十一章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗驚厥藥教學(xué)目的與要求掌握以地西泮為代表的苯二氮卓類的藥理作用、作用機(jī)制、臨床用途。熟悉巴比妥類藥物的作用特點(diǎn)與苯二氮卓類藥物的比較。了解水合氯醛作用及用途生理性睡眠（naturalsleep）睡眠誘導(dǎo)睡眠時(shí)相非快動(dòng)眼睡眠(NREMS)快動(dòng)眼睡眠(REMS)清醒狀態(tài)ⅠⅡ

Ⅲ

Ⅳ慢波睡眠夜驚，夜游夢(mèng)快波睡眠淺睡眠安定

非快動(dòng)眼睡眠(NREM)：慢波睡眠。與促進(jìn)生長(zhǎng)和恢復(fù)體力有關(guān)快動(dòng)眼睡眠(REM)：異相睡眠（paradoxicalsleep，促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶和精力恢復(fù)睡眠時(shí)相鎮(zhèn)靜藥（Sedatives）催眠藥（Hypnotics）引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)輕度抑制，使患者由興奮、激動(dòng)和躁動(dòng)轉(zhuǎn)為安定的藥物能促進(jìn)并維持近似生理性睡眠的藥物。理想的催眠藥應(yīng)能依需要糾正各種類型的失眠(難入睡、易醒、早醒等)，引起完全類似于生理性的睡眠。鎮(zhèn)靜催眠藥（sedative-hypnotics）生活中，大家都用到過(guò)哪些鎮(zhèn)靜催眠藥呢？鎮(zhèn)靜催眠藥的分類一、苯二氮卓類（Benzodiazepines）地西泮（Diazepam，安定）氟西泮（Flurazepam，氟安定）三唑侖（traiazolam）二、巴比妥類（Barbiturates）苯巴比妥（Phenobarbital）戊巴比妥（Pentobarbital）三、其他水合氯醛（Chloralhydrate）左匹克?。╖opiclone）

最常用的鎮(zhèn)靜催眠藥和抗焦慮藥。結(jié)構(gòu)上屬于1,4－苯并二氮卓衍生物。第一節(jié)苯二氮卓類

benzodiazepines(BZ)1

2345678910

根據(jù)作用持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短將苯二氮卓類分為：長(zhǎng)效類：地西泮（diazepam，安定,t1/2:30-60h）氟西泮（flurazepam,氟安定,t1/2:50-100h)中效類：氯氮卓（chlordiazepoxide,t1/2:5-15h）奧沙西泮（oxazepam,t1/2:5-10h）短效類：三唑侖（triazolam,t1/2:2-4h）藥物分類三唑侖又名海樂(lè)神,酐樂(lè)欣.屬于高效麻醉藥,俗稱迷藥、蒙汗藥、迷魂藥藥物分類吸收：口服吸收良好，肌注后多數(shù)吸收緩慢而不規(guī)則，如需立即發(fā)揮療效，應(yīng)靜脈給藥。分布：血漿蛋白結(jié)合率較高，脂溶性高，易在脂肪組織中蓄積；易通過(guò)血腦屏障，腦脊液中濃度約與血清游離藥物濃度相等?！倔w內(nèi)過(guò)程】代謝：主要經(jīng)肝藥酶代謝，有的藥物代謝產(chǎn)物具有與母體藥物相似的活性，且半衰期比母體藥物更長(zhǎng)?！倔w內(nèi)過(guò)程】【藥理作用和臨床應(yīng)用】

在不產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用的小劑量下即可產(chǎn)生明顯的抗焦慮作用；起效快，顯著改善緊張、憂慮、激動(dòng)和失眠等癥狀；選擇性高，各種原因?qū)е碌慕箲]癥的首選藥1．抗焦慮作用

作用部位：大腦邊緣系統(tǒng)臨床應(yīng)用：主要用于各種原因引起的焦慮癥常用藥物：地西泮：主要用于持續(xù)性焦慮狀態(tài)；氯氮卓：主要用于間斷性嚴(yán)重焦慮患者。焦慮癥：由于很輕的原因所引發(fā)的，以比較嚴(yán)重焦慮為中心的一組癥狀。1．抗焦慮作用【藥理作用和臨床應(yīng)用】大家思考下，都有些什么因素會(huì)使人造成焦慮呢？StressFrightenRestlessWorry生活中，要注重調(diào)節(jié)情緒，和壞情緒說(shuō)盡量避免焦慮，一切都會(huì)OK的！2．鎮(zhèn)靜催眠作用（1）鎮(zhèn)靜作用

快而確實(shí)，可產(chǎn)生暫時(shí)性記憶缺失。

臨床應(yīng)用1）麻醉前給藥：*緩和患者對(duì)手術(shù)的恐懼情緒。*減少麻醉藥用量，增加麻醉藥的安全性。2）心臟電擊復(fù)律或內(nèi)窺鏡檢查前給藥：多用地西泮靜脈注射

縮短睡眠誘導(dǎo)時(shí)間；減少覺(jué)醒次數(shù)；延長(zhǎng)睡眠持續(xù)時(shí)間；產(chǎn)生近似于生理性的睡眠。

特點(diǎn)：治療指數(shù)高，對(duì)呼吸、循環(huán)抑制輕，不引起麻醉；對(duì)快波睡眠（REMS）影響小，停藥后代償性反跳輕；對(duì)肝藥酶無(wú)誘導(dǎo)作用，聯(lián)合用藥相互干擾輕。作用機(jī)制：抑制網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)和邊緣系統(tǒng)臨床應(yīng)用：失眠癥，夜間驚恐，夜游癥（2）催眠作用

地西泮及三唑侖最強(qiáng)臨床用于各種驚厥，如：破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱驚厥和藥物中毒等。地西泮靜脈注射是癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。作用機(jī)制：促進(jìn)中樞抑制性遞質(zhì)GABA的突觸傳遞功能，抑制癲癇病灶異常放電向周圍正常的腦組織擴(kuò)散。3．抗驚厥、抗癲癇作用4.中樞性肌肉松弛作用苯二氮卓類藥物的肌松作用不影響肌肉的正?；顒?dòng)。機(jī)制：1.抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)下行系統(tǒng)對(duì)脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的易化。2.增強(qiáng)脊髓神經(jīng)原的突觸前抑制從而抑制多突觸反射。

緩解腦血管意外、脊髓損傷等中樞神經(jīng)病變引起的肌張力增強(qiáng)、多發(fā)性硬化癥、腦癱等局部病變引起的肌肉痙攣（腰肌勞損）臨床應(yīng)用氯氮卓（Ⅰ）去甲氯氮卓*（Ⅰ）地莫西泮*（L）地西泮（L）去甲地西泮*（L）奧沙西泮*（I）三唑侖（S）氟西泮羥乙基氟西泮（S）去烷基氟西泮（L）α-羥代謝物腎排泄結(jié)合物苯二氮卓類的代謝（*=活性代謝物）S:t1/2<6小時(shí)；I:t1/2=6~24小時(shí)；L:t1/2>24小時(shí)

苯二氮卓類+苯二氮卓類受體結(jié)合

↓促GABA與GABA受體結(jié)合↓

Clˉ通道開(kāi)放頻率↑↓

Clˉ通道內(nèi)流↑↓細(xì)胞超極化→抑制【苯二氮卓類作用機(jī)制】GABA受體苯二氮卓類受體巴比妥類受體印防己毒素類固醇1.治療指數(shù)高，安全范圍大；2.中樞神經(jīng):頭昏、乏力、嗜睡，長(zhǎng)效類更易發(fā)生,大劑量引起運(yùn)動(dòng)功能失調(diào)，精神錯(cuò)亂、甚至引起昏迷、呼吸抑制；與中樞抑制藥合用，增加其毒性?！静涣挤磻?yīng)】3.長(zhǎng)期服藥有依賴性和成癮性。突然停藥易出現(xiàn)戒斷癥狀：激動(dòng)、失眠、焦慮,逐漸停藥。【不良反應(yīng)】BDZs特異解毒藥——氟馬西尼（安易醒）選擇性的BDZs受體拮抗劑作用特點(diǎn)：①起效快，但作用時(shí)間短，需反復(fù)給藥。②對(duì)BDZs依賴者，可促進(jìn)戒斷癥狀的發(fā)生。臨床應(yīng)用：BDZs過(guò)量解毒；肝性腦病不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、顏面潮紅、頭痛、頭昏、甚至誘發(fā)癲癇。對(duì)巴比妥類和其它中樞性抑制藥引起的中毒無(wú)效

二、巴比妥類（Barbiturates)結(jié)構(gòu)與化學(xué)為巴比妥酸在C5位上的氫被取代而得到的一類中樞抑制藥根據(jù)作用時(shí)間長(zhǎng)短，將巴比妥類藥物分為：長(zhǎng)效類：苯巴比妥（phenobarbital，魯米那）巴比妥（barbital）中效類：戊巴比妥（pentobarbital）異戊巴比妥（amobarbital）短效類：司可巴比妥（secobarbital）超短效：硫噴妥鈉（thiopentalsodium）巴比妥類藥物分類

【體內(nèi)過(guò)程】1.吸收：一般口服給藥，靜脈注射常用于急癥處理，應(yīng)避免肌肉注射，因針劑的堿性引起注射部位疼痛和壞死。2.分布：分布取決于藥物的脂溶性。硫噴妥鈉脂溶性最高，起效最快；苯巴比妥脂溶性低，起效慢。

【體內(nèi)過(guò)程】3.消除：脂溶性高的藥物主要靠肝臟代謝；脂溶性低的藥物大部分以原形從尿中排出。堿化尿液則加速其排泄。

【藥理作用和臨床應(yīng)用】巴比妥類藥物是普遍性的中樞抑制藥，隨著劑量增加，中樞抑制作用逐漸增強(qiáng)。個(gè)體差異大，與機(jī)體的機(jī)能狀態(tài)有關(guān)；【藥理作用和臨床應(yīng)用】1.鎮(zhèn)靜催眠抑制腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)。鎮(zhèn)靜、

催眠、增加劑量產(chǎn)生昏睡。覺(jué)醒

后，有嗜睡感。已少用。

2.抗癲癇苯巴比妥治療強(qiáng)直陣攣性發(fā)作的首選藥物。3.抗驚厥作用抗高熱、破傷風(fēng)所致驚厥。4.麻醉前給藥硫噴妥靜脈給藥用于誘導(dǎo)麻醉【作用機(jī)制】1.與GABAA受體上位點(diǎn)結(jié)合，促進(jìn)GABA與受體結(jié)合，延長(zhǎng)Cl－通道開(kāi)放時(shí)間，增加Cl－內(nèi)流；2.其他:①減弱谷氨酸介導(dǎo)的興奮作用。②擬GABA作用,無(wú)GABA時(shí)也增加Cl-內(nèi)流。③抑制Ca2+依賴遞質(zhì)釋放?！静涣挤磻?yīng)】后遺作用:服用催眠劑量后，次晨可出現(xiàn)頭暈、無(wú)力困倦、惡心、嘔吐等后遺癥狀,服用較小劑量可減少。2.耐受性3.依賴性:精神依賴性;軀體依賴性:長(zhǎng)期應(yīng)用藥后還產(chǎn)生戒斷癥狀:失眠、興奮、焦慮、震顫、流涕,甚至驚厥。4.呼吸抑制：催眠劑量很少影響呼吸；中等量輕度抑制呼吸中樞；中毒劑量高度抑制呼吸。嚴(yán)重肺功能不全和顱腦損傷致呼吸抑制者禁用。

巴比妥類屬限制藥，使用過(guò)程中不能超過(guò)極量，超過(guò)10倍治療量可造成急性中毒。中毒癥狀：

呼吸抑制、血壓和體溫下降、發(fā)紺、脊反射減弱或消失、昏迷、循環(huán)衰竭、常因呼吸麻痹而死亡。解救：洗胃、導(dǎo)瀉、人工呼吸、堿化血液和尿液、藥物解毒、血液透析。中毒與解救苯二氮卓類與巴比妥類的比較

巴比妥類苯二氮卓類麻醉＋—

鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥＋＋縮短REM++++

后遺作用++

±

安全范圍 較小大 依賴性較重較輕肝藥酶誘導(dǎo)有無(wú)作用機(jī)制相同點(diǎn)GABA受體,Cl－內(nèi)流增加三、其他鎮(zhèn)靜催眠藥

水合氯醛

1.脂溶性高，口服易吸收，起效快；2.主要用于催眠，不縮短REMS睡眠時(shí)間，引起近似生理性睡眠；3.較大劑量有抗驚厥作用。4.久服可引起耐受性、依賴性和成癮性。5.對(duì)胃有刺激性，須稀釋后口服；胃潰瘍患者禁用。佐匹克?。☉泬?mèng)返）較BDZs高效、低毒、成癮性小。較少影響FWS時(shí)相，用于催眠。對(duì)記憶無(wú)影響唑吡坦(Zolpidem)：思諾思、舒睡晨爽用于各種類型失眠。

三、其他鎮(zhèn)靜催眠藥

扎來(lái)普隆Zaleplon其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于苯二氮卓類、巴比妥類及其它已知的催眠藥；可能通過(guò)作用于γ氨基丁酸－苯二氮(GABA－BZ)受體復(fù)合物而發(fā)揮其藥理作用。適用于入睡困難的失眠癥的短期治療，可用于老年人，包括大于75歲老人

三、其他鎮(zhèn)靜催眠藥第二節(jié)抗驚厥藥驚厥：由藥物或疾病等多種原因引起的中樞神經(jīng)過(guò)度興奮而致全身骨骼肌不自主地強(qiáng)直性收縮?？贵@厥藥

苯二氮卓類巴比妥類水合氯醛硫酸鎂注射液硫酸鎂【藥理作用】

口服吸收少，只有瀉下和利膽作用靜脈或肌內(nèi)注射可產(chǎn)生中樞抑制、抗驚厥和降壓作