HCC篩查與其意義

主要內(nèi)容現(xiàn)有的HBV相關(guān)HCC風(fēng)險預(yù)測模型

我國HBV相關(guān)HCC的篩查策略探討與展望Part1

Part2

Part3

HBV相關(guān)HCC流行病學(xué)及危險因素

第一頁，共42頁。HBV感染自然史急性HBV感染慢性HBV感染

肝硬化慢性肝功能衰竭肝細(xì)胞癌

慢性乙型肝炎5年發(fā)生率8%~20%4年發(fā)生率3%~6%1肝移植全球3.5億例慢性乙肝感染者

130%的肝硬化和53%的HCC與慢性HBV感染有關(guān)2每年2.1萬例肝移植手術(shù)31.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志2011;5:13-24；2.AshleyBrownetal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2012Apr;6(2):187-98.

3.ShimazonoY.BWorldHealthOrgan.2007;955-962

4.EASL

clinicalpracticeguidelinesJ.Hepatology2012articleinpress第二頁，共42頁。HBV相關(guān)HCC流行病學(xué)GLOBOCAN2008第三頁，共42頁。HBV相關(guān)HCC流行病學(xué)

慢性HBV感染者5年累積HCC發(fā)病率

5非活動性攜帶者CHB不伴肝硬化CHB伴代償期肝硬化東亞1%3%17%歐洲0.1%1%10%1.TanYJ,etal.WorldJGastroenterol2011;17:4853-4857.2.EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.Hepatol2012;57:167-185.3.NgyuenVT,etal.JViralHepat2009;16:453-463.4.WongCH,etal.BiomedicalImagingInterventionJournal2006;2:e7.5.FattovichG,etal.JHepatol2008;48:335-352.肝細(xì)胞癌(HCC)是全世界第5大常見癌癥，第3大常見死亡原因1,2全球約50%的HCC病例與HBV感染相關(guān)3。在HBV流行地區(qū)

(東南亞，撒哈拉南部非洲),70–80%的HCC病例與HBV感染相關(guān)3,4約25%未治療的CHB患者會發(fā)展成HCC1HBV相關(guān)HCC發(fā)病率在肝硬化患者中較高5第四頁，共42頁。HBV相關(guān)HCC的風(fēng)險因素病毒風(fēng)險因素HBV基因型

CPC/BCPHBV變異Pre-S缺失突變宿主相關(guān)風(fēng)險因素年齡

>40歲

亞裔族群男性HCC家族史HCV或

HDV感染

長期黃曲霉毒素暴露酒精攝入量較高與宿主-病毒相互作用相關(guān)的風(fēng)險因素肝硬化HBVDNA高水平HBsAg高水平

持續(xù)HBsAg陽性持續(xù)HBeAg陽性第五頁，共42頁。HCC風(fēng)險因素:持續(xù)高HBVDNA載量REVEAL縱向隊列研究：

按高HBVDNA持續(xù)性呈列的3653例IloejeUH,etal.LiverInternational2012;32:1333-41.HBVDNA從≥105

拷貝/mL降

至<104拷貝/mL:HCC風(fēng)險低于持續(xù)HBVDNA≥105

拷貝/mL但是，仍比基線HBVDNA

<104拷貝/mL高4倍

468101214161820調(diào)整后的HCC風(fēng)險比*(95%CI)3.87.310.1≥105≥105≥105104-<105<104≥105HBVDNA(拷貝/ml)入組時的DNA：隨訪時的DNA*入組時相對于<104拷貝/mL的風(fēng)險未在隨訪時進行檢測，采用Cox比例風(fēng)險模型根據(jù)性別、年齡、吸煙和飲酒情況對數(shù)據(jù)進行調(diào)整

第六頁，共42頁。HBsAg高水平是HCC獨立危險因素TsengTC,etal.Gastroenterology2012;142:1140–1149ERADICATE-B研究2688例未治療CHB患者：1097例HBVDNA>2000IU/mL)，1068例HBVDNA<2000IU/mL第七頁，共42頁。HCC獨立風(fēng)險因素:肝硬化REVEAL*縱向隊列研究：HBsAg(+)患者隨訪13年1,21.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65-73.2.IloejeUH,etal.ClinGastroenterolHepatol2007;5:921-931.3.BeasleyRP,etal.Cancer1988;61:1942-1952.4.FattovichG,etal.Gastroenterology2004;127:S35-S50

多變量調(diào)整后的HCCHR(95%CI)1P

值性別

–男性2.1(1.3-3.3).001飲酒1.6(1.1-2.4).009乙型肝炎e抗原–血清陽性2.6(1.6-4.2)<.001肝硬化?

9.1(5.9-13.9)<.001HBVDNA水平,拷貝/mL?<300(檢測不到)1.0<.001§300-99991.1(0.5-2.3).8610000-999992.3(1.1-4.9).02100000-9999996.6(3.3-13.1)<.001≥100萬6.1(2.9-12.7)<.001肝硬化是HBV相關(guān)HCC的最強風(fēng)險因子之一CHB伴肝硬化患者患HCC的風(fēng)險較無肝硬化CHB患者高3–10倍1-4第八頁，共42頁。長期有效抗病毒治療可降低CHB和肝硬化患者HCC發(fā)生的風(fēng)險肝硬化患者經(jīng)抗病毒治療仍有較高HCC發(fā)生風(fēng)險，但HCC發(fā)生風(fēng)險較未治療組/安慰劑組低ExpertRev.Gastroenterol.Hepatol2011,5(3):323–339研究，年[ref.]NUCsn/N安慰劑/未治療n/NRR(95%CI)RR(95%CI)隨訪（年）肝硬化Liaw,2004[29]?12/26012/1390.53(0.25-1.16)2.7Mstsumoto,2005[30]?0/6523/670.02(0.00-0.35)2.7Eun,2007[33]?5/11136/1110.14(0.06-0.34)4.4小計（95%CI）4363170.17(0.04-0.79)總事件：17（NUCs），71（安慰劑/未治療）非齊性檢驗：X=9.87，d.f.=2(p=0.007),I2=79.7%總體效果檢驗：Z=2.26(P=0.02)非肝硬化Liaw,2004[29]?5/1764/760.54(0.15-1.95)2.7Mstsumoto,2005[30]?0/31227/3100.15(0.05-0.42)2.7小計（95%CI）4833860.21(0.10-0.47)總事件：9（NUCs），31（安慰劑/未治療）非齊性檢驗：X2=2.48，d.f.=1(p=0.12),I2=59.7%總體效果檢驗：Z=3.80(P=0.0001)HCC病例:對照組:22.4%NUCs治療組:3.9%HCC病例:對照組:8%

NUCs治療組:1.8%第九頁，共42頁。

CBCSP研究（community-basedcancerscreeningprogram）臺灣1991年~2006年12月31日5個城鎮(zhèn)23820參與，437例新發(fā)生HCC，298例男性，139例女性CBCSP集中研究11801男性HCC原因應(yīng)用causal-pie模型populationattributablefractions(PAFs)和causal-pieweights(CPWs）

第十頁，共42頁。HBV相關(guān)HCC發(fā)生的其他因素

第十一頁，共42頁。HCC的CPWs

總分配權(quán)重：HBV55.7%，HCV15.3%，飲酒2.0%，未知因素27.0%第十二頁，共42頁。病毒-宿主不同因素的權(quán)重AxelHsu,etal.CurrHepatitisRep2011;10:106–111第十三頁，共42頁。小結(jié)HCC發(fā)生率與HBV流行率呈正相關(guān)HBV感染可能通過多種途徑導(dǎo)致HCC發(fā)生HCC發(fā)生受宿主、病毒相關(guān)的多種風(fēng)險因素影響。肝硬化、高HBVDNA水平、高HBsAg水平是HCC發(fā)生的獨立危險因素，目前需要將這些危險因素予以量化第十四頁，共42頁。主要內(nèi)容現(xiàn)有的HBV相關(guān)HCC風(fēng)險預(yù)測模型

我國HBV相關(guān)HCC的篩查策略建議Part1

Part2

Part3

HBV相關(guān)HCC流行病學(xué)及危險因素

第十五頁，共42頁。數(shù)種HBV感染者HCC預(yù)測模型1YuenMF,etal.JHepatol2009;50:80–88；2WongVW,etal.JClinOncol2010;28:1660–65；模型研究對象入組危險因素Cutoff值臨床意義GAG-HCC820例年齡、性別、肝硬化、HBVDNA10110年NPV99%CU-HCC1005例建模424例驗證年齡、肝硬化、ALB、BIL、HBVDNA510年NPV97%REACH-B3584例建模，1505例驗證年齡、性別、ALT、HBVDNA、HBeAg810年NPV98%LSM-HCC1,035例建模，520例驗證年齡、ALB、HBVDNA、LSM115年NPV99.4%~100%第十六頁，共42頁。GAG-HCC預(yù)測模型的建立病例-隊列（case-cohort）研究CHB患者（未治療）820例，leave-one-outcross-validation5年HCC檢出率4.4%，10年為6.3%YuenMF,etal.JHepatol2009;50:80–88單因素分析發(fā)現(xiàn)（Cox回歸分析）HCC發(fā)生危險因素為：男性(P=0.025,RR2.98)

高齡(P<0.001,RR1.07)

高HBVDNA載量(P=0.02,RR1.28)CP區(qū)變異(P=0.007,RR3.66)

肝硬化(P<0.001,RR7.31)第十七頁，共42頁。GAG-HCC預(yù)測模型的意義GAG-HCC=16×性別（男=1，女=0）+年齡（歲）+3×HBVDNA（lg拷貝/ml）+19×C區(qū)變異（突變=1，野生株=0）+30×肝硬化（是=1，否=0）cut-off值為1015年（95%CI）10年（95%CI）敏感性84.1%

(67.7%,97.5%)88.0%

(76.7%,95.3%)特異性76.2%

(60.8%,90.7%)78.7%

(73.8%,87.7%)PPV14.0%(10.0%,26.3%)

21.7%(18.0%,32.9%)NPV98.3%(99.5%,99.9%)

99.0%(98.0%,99.6%)YuenMF,etal.JHepatol2009;50:80–88第十八頁，共42頁。CU-HCC模型建立trainingcohort1005例，validationcohort424例隨訪10年，HCC發(fā)生率為10.4%（trainingcohort）和10.6%（validationcohort）WongVW,etal.JClinOncol2010;28:1660–65第十九頁，共42頁。CU-HCC模型判讀WongVW,etal.JClinOncol2010;28:1660–65Low-riskMedium-riskHigh-riskscore<55~19>195年內(nèi)不發(fā)生HCC可能性98.3%90.5%78.9%第二十頁，共42頁。REACH-B評分系統(tǒng)Hwai-IYang,andPei-JerChen.ClinicalLiverDisease.2013;2(1)5-7.3584例CHB患者，平均隨訪12年，共131例被診斷為HCC第二十一頁，共42頁。REACH-B模型的意義Hwai-IYang,andPei-JerChen.ClinicalLiverDisease.2013;2(1)5-7.第二十二頁，共42頁。LSM-HCC模型1555例CHB患者1,035例trainingcohort，520例validationcohort，隨訪69monHCC發(fā)生率：38例(3.7%)trainingcohort，17例(3.4%)validationcohortWongGLH.etal.JournalofHepatology(2013),doi:http://第二十三頁，共42頁。LSM-HCC提高了CU-HCC的預(yù)測率WongGLH.etal.JournalofHepatology(2013),doi:http://第二十四頁，共42頁。CHB罹患HCC預(yù)測模型的優(yōu)缺點提供一種可行的量化評估方式對預(yù)后判讀較為直觀3、5、10年的NPV較高HBV變異、HBV整合、家族遺傳背景、NAs耐藥株等因素?zé)o法帶入數(shù)學(xué)模型中評估3、5、10年的PPV較低第二十五頁，共42頁。小結(jié)慢性HBV感染HCC模型不僅提出罹患HCC的可能性，而且可將患者按危險程度予以分層

模型各有側(cè)重，但有多種高危因素未能列入

這些模型能為HCC篩選提出有意義的量化參考指標(biāo)，也可以作為未來抗病毒治療停藥的參考指標(biāo)第二十六頁，共42頁。主要內(nèi)容

乙肝疾病進展自然史HCC的流行病學(xué)和風(fēng)險因素現(xiàn)有的HBV相關(guān)性HCC風(fēng)險預(yù)測模型

我國HBV相關(guān)性HCC的篩查策略探討與展望Part1

Part2

Part3

第二十七頁，共42頁。ZhangBH,etal.JCancerResClinOncol.2004;130:417-422.HCC篩查具有現(xiàn)實意義18,816上海慢性肝病和CHB患者篩查組US聯(lián)合AFP，每6mon(n=9373)對照組(n=9443)223.7163.1050100150200250300ControlTotalIncidence(per100,000)Screened83.2131.5TotalMortality(per100,000)050100150200250300Rateratio:1.37(95%CI;0.99-1.89)

Rateratio:0.63(95%CI;0.41-0.98)

ControlScreened第二十八頁，共42頁。篩查可提高HCC遠(yuǎn)期生存率Kimetal.LiverCancer2012;1:2–14第二十九頁，共42頁。各個地區(qū)指南對于HCC篩查的建議靶目標(biāo)患者群篩查方法篩查間隔中國衛(wèi)生部規(guī)范，2011≥40歲的男性或≥50歲女性，HBV和/或HCV感染，嗜酒、合并DM、HCC家族史US+AFP6monAPASL，2010HBeAg陽性，HBVDNA高載量，年齡＞40歲，男性，HCC家族史，酗酒，高BMIUS+AFP6monAASLD，2010≥40歲的男性或≥50歲女性，HBV和/或HCV感染，肝硬化，HBVDNA高載量，嗜酒、合并DM、HCC家族史US6monEASL-EORTC，2012肝硬化（代償期或失代償期等待肝移植者），CHB有家族史者，CHC伴進展性纖維化（F3）者有經(jīng)驗醫(yī)師US6mon<1cm結(jié)節(jié)者，3~4monJordiBruixandMorrisSherman.Hepatology.2011;53:1020-1022.EuropeanAssociationforStudyofLiver.EurJCancer.2012;48:599-641.MasaoOmata,etal.HepatolInt.2010;4:439–474.第三十頁，共42頁。高危人群的分層日本肝病學(xué)會2010年提出：高危人群（high-riskgroup）CHBCHC各種原因?qū)е碌母斡不瘶O高危人群（veryhigh-riskgroup）HBV相關(guān)肝硬化HCV相關(guān)肝硬化TheJapanSocietyofHepatology.HepatologyResearch.2010;40(Suppl.1):6–7.第三十一頁，共42頁。日本區(qū)別不同人群的篩查策略高危人群US，每6monAFP/DCP/AFP-L3，每6mon極高危人群US，每3~4monAFP/DCP/AFP-L3，每3~4monCT/MRI，每6~12monTheJapanSocietyofHepatology.HepatologyResearch.2010;40(Suppl.1):6–7.第三十二頁，共42頁。日本區(qū)別性篩查提高了

HCC治愈性干預(yù)的比例其他治療化療TACE消融術(shù)手術(shù)MasatoshiKudo.JournalofGastroenterologyandHepatology2010;25:439–452第三十三頁，共42頁。澳大利亞BPositive計劃低危（Low-risk）患者

低病毒載量

正常水平ALT高危（high-risk）患者

高病毒載量

高ALT中等危險（Intermediate-risk）患者高病毒載量正常水平ALT第三十四頁，共42頁。澳大利亞對于HCC篩查的看法MonicaCRobotin,MelanieQKansil,MamtaPorwal,AndrewGPenmanandJacobGeorge.Community-basedpreventionofhepatitis-B-relatedlivercancer:Australianinsights.BulletinoftheWorldHealthOrganization;Type:Lessonsfromthefield.ArticleID:BLT.13.130344第三十五頁，共42頁。中國HBV感染者HCC篩查策略探討HBV感染HighRiskGroup男>40、女>50的高病毒CHB男>40、女>50有肝癌家族史肝硬化但是DNA陰性，同時HBsAg<1000VeryHighRiskGroup肝硬化有肝癌家族史肝