靶向藥物治療

*眾所周知，惡性腫瘤嚴(yán)重危脅著人類的身體健康。

*其治療成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。

*傳統(tǒng)的化療和放療由于缺乏特異性，取得療效的同時(shí)，也往往給患者帶來(lái)較大的毒副作用。第一頁(yè)，共63頁(yè)。傳統(tǒng)化療生長(zhǎng)快速的腫瘤細(xì)胞攻擊血液細(xì)胞（白細(xì)胞低、血小扳下降、貧血）毛囊細(xì)胞、粘膜細(xì)胞（脫發(fā)、惡心、嘔吐）肝臟細(xì)胞（嚴(yán)重肝功能損害）生殖細(xì)胞（精子、卵細(xì)胞受破壞）損害第二頁(yè)，共63頁(yè)。結(jié)果：腫瘤細(xì)胞滅亡機(jī)體很多細(xì)胞一起“陪葬”機(jī)體免疫力徹底摧毀腫瘤細(xì)胞“抬頭”腫瘤復(fù)發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移第三頁(yè)，共63頁(yè)。靶向治療：具有針對(duì)致癌機(jī)制特點(diǎn)，直接攻擊致癌病因，選擇性強(qiáng)。“靶向”分為三個(gè)層次：1、針對(duì)某個(gè)器官（器官靶向）2、針對(duì)某種類別的腫瘤細(xì)胞（細(xì)胞靶向）3、針對(duì)腫瘤細(xì)胞里的某一個(gè)蛋白家族的某部分分子，或者是指一個(gè)核苷酸的片段，或者一個(gè)基因產(chǎn)物進(jìn)行治療。（分子靶向）第四頁(yè)，共63頁(yè)。蛋白體DNA細(xì)胞質(zhì)分子靶向是靶向治療中特異性的最高層次腫瘤分子靶向治療是針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)，如等，從分子水平來(lái)逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。

細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因第五頁(yè)，共63頁(yè)。

靶點(diǎn)藥物

Endostar(恩度）2006NSCLC(非小細(xì)胞肺癌）Bevacizumab（貝伐單抗）2004CRC（直結(jié)腸癌）EGFR/HER2（表皮生長(zhǎng)因子受體）Gefitinib（吉非替尼）2003NSCLC、Erlotinib(厄羅替尼）Trastuzumab（曲妥珠單抗）1998BC（乳腺癌）Cetuximab（西妥昔單抗）2004CRC06SCCHN頭頸部鱗狀細(xì)胞癌Bcr-AblKITGlivec（伊馬替尼）2002CML（慢性粒細(xì)胞白血?。〨ISTRAF/MEK/ERK/VEGF/PDGFSorafenib（索拉非尼）2005RCC（腎細(xì)胞癌）2008HCC（肝細(xì)胞癌）EGFR/VEGFR/RETVandetanib（凡德他尼

）2006MTC（甲狀腺髓樣癌）VEGF-R1-/PDGFR-β/KIT/FLT-3/RETMEKSunitinib(舒尼替尼)2006RCCGIST（胃腸間質(zhì)瘤）CD20Rituximab（利妥昔單抗）1996NHL（非霍奇金淋巴瘤）針對(duì)分子靶點(diǎn)的藥物及腫瘤（已上市）第六頁(yè)，共63頁(yè)。分子靶點(diǎn)的分類及其藥物第七頁(yè)，共63頁(yè)。分子靶點(diǎn)有很多

癌基因、抑癌基因

*生長(zhǎng)因子及其受體

*血管生成因子及其受體

*蛋白激酶及信號(hào)傳導(dǎo)通路法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶端粒及端粒酶DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶泛素化途徑調(diào)控因子DNA引物酶組蛋白去乙?；傅鹊诎隧?yè)，共63頁(yè)。研究比較成熟的靶點(diǎn)表皮生長(zhǎng)因子受體EGFRHER-2血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及受體VEGR1、2、3VEGFR1、2、3PDGF-α、PDGF-β蛋白激酶及信號(hào)傳導(dǎo)通路RAF/MEK/ERKCD20（B淋巴細(xì)胞表面特有標(biāo)識(shí)）第九頁(yè)，共63頁(yè)。EGFR表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（EGFR），又稱Her1,是具有配體依賴性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族。EGFR在多種惡性腫瘤中都存在著過(guò)表達(dá)，而且往往這種過(guò)表達(dá)與腫瘤侵襲性高、進(jìn)展快和預(yù)后不良等密切相關(guān)。EGFR廣泛分布于多種惡性腫瘤中，與相應(yīng)配體EGF、TGF-α等結(jié)合后，使不同的信號(hào)蛋白被激活，促進(jìn)細(xì)胞的分裂增殖，使正常細(xì)胞惡變，并且影響腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、分化及浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移、腫瘤的血管及間質(zhì)的生長(zhǎng)，促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，因此成為腫瘤分子靶向治療的重要靶點(diǎn)。第十頁(yè)，共63頁(yè)。EGFRI目前，EGFRI主要有兩大類：1、小分子的化合物（EGFR-TKI）：包括吉非替尼和埃羅替尼等，能進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)，直接作用于EGFR的胞內(nèi)區(qū)，干擾ATP結(jié)合，抑制酪氨酸激酶的活性。2、大分子的單克隆抗體：西妥昔單抗、尼妥珠單抗、IMC-C225，ABX-EGF等，主要作用于EGFR的胞外區(qū)，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制配體與EGFR的結(jié)合，使受體失去活性。第十一頁(yè)，共63頁(yè)。小分子靶向藥物作用于在腫瘤形成過(guò)程中起重要作用的基因或蛋白質(zhì)的化合物；目前于腫瘤治療的小分子化合物多數(shù)是一些酶的抑制劑，例如表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶家族抑制劑、分裂激酶功能域受體酪氨酸激酶亞群抑制劑、多重亞群的酪氨酸激酶抑制劑等。小分子化合物是在細(xì)胞膜內(nèi)發(fā)生作用，通過(guò)抑制酪氨酸酶磷酸化，阻斷信號(hào)傳道，從而抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。第十二頁(yè)，共63頁(yè)。Gefitinib吉非替尼（易瑞沙）ZD1839Erlotinib厄羅替尼（特羅凱）OSI-774

Cancercell

MembraneZD1839OSI-774Kinase激酶Nucleus細(xì)胞核Cellproliferation腫瘤細(xì)胞增殖Apoptosis腫瘤細(xì)胞凋亡XAngiogenesis腫瘤血管生成XMetastasis腫瘤轉(zhuǎn)移XXTGFa第十三頁(yè)，共63頁(yè)。吉非替尼口服的選擇性EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制劑2002年6月率先在日本上市2003年5月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市2005年2月26日正式在我國(guó)上市目前用于鉑類和紫杉醇化療失敗的晚期NSCLC吉非替尼劑量為225~700mg/d均可抑制EGFR-TK第十四頁(yè)，共63頁(yè)。

ISEL臨床試驗(yàn)評(píng)估IRESSA延長(zhǎng)肺癌患者生存期共有1692例NSCLC患者參加結(jié)果顯示,吉非替尼與安慰劑對(duì)照并不能延長(zhǎng)總?cè)巳旱闹形簧嫫?分別為5.6個(gè)月和5.1個(gè)月)但I(xiàn)SEL同時(shí)顯示,吉非替尼對(duì)東方人種或者從來(lái)沒(méi)有吸煙的人有明顯延長(zhǎng)生存期的作用(9.5vs5.5個(gè)月和8.9vs6.1個(gè)月，Ｐ=0.01)第十五頁(yè)，共63頁(yè)。吉非替尼主要不良反應(yīng)：皮疹皮膚干燥惡心、嘔吐、腹瀉間質(zhì)性肺炎多數(shù)于停藥后或經(jīng)對(duì)癥處理即可緩解

間質(zhì)性肺炎雖然罕見(jiàn)卻可致命,值得臨床高度重視。第十六頁(yè)，共63頁(yè)。厄羅替尼口服的選擇性EGFR-TK小分子抑制劑NCICBR.21臨床試驗(yàn)一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究顯示Erlotinib單藥二線或三線治療晚期NSCLC,中位生存期(6.7個(gè)月)比安慰劑組(4.7個(gè)月)明顯延長(zhǎng),并能顯著改善癥狀,治療組的客觀應(yīng)答率為9%,而安慰劑組只有1%?；谶@個(gè)試驗(yàn)結(jié)果,美國(guó)FDA于2004年11月批準(zhǔn)Erlotinib用于化療失敗的晚期NSCLC患者。第十七頁(yè)，共63頁(yè)。吉非替尼主要不良反應(yīng)：腹瀉皮疹手足綜合癥不良反應(yīng)比吉非替尼輕微推薦劑量是150mg/d第十八頁(yè)，共63頁(yè)。單克隆抗體單克隆抗體的作用機(jī)理是在癌細(xì)胞膜外與生長(zhǎng)因子競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體，阻斷信號(hào)傳遞過(guò)程，從而阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。優(yōu)點(diǎn)是選擇性“殺滅”，對(duì)正常體細(xì)胞幾乎沒(méi)有傷害，從而有效地抑制癌細(xì)胞的增長(zhǎng)和擴(kuò)散，并大幅度降低毒副作用。第十九頁(yè)，共63頁(yè)。西妥昔單抗(cetuximab,Erbitux)愛(ài)必妥

EGFR的IgG1單克隆抗體直接對(duì)抗細(xì)胞外EGFR配體,抑制腫瘤生長(zhǎng)耐受性好,最常見(jiàn)的毒副反應(yīng)是皮膚毒性、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高和嘔吐。建議d1的負(fù)荷量是400mg/m2,之后的每周維持量是250mg/m2。主要治療直腸結(jié)腸癌（CRC）。第二十頁(yè)，共63頁(yè)。K-RAS基因及其表達(dá)的K-RAS蛋白K-ras基因是一種原癌基因。是編碼一個(gè)GTP結(jié)合蛋白的癌基因。表達(dá)產(chǎn)物是細(xì)胞表面受體如EGFR等信號(hào)傳導(dǎo)通路上的重要蛋白（K-ras蛋白）。此蛋白對(duì)細(xì)胞的存活、增殖和分化起重要的調(diào)控作用。K-ras蛋白控制著EGFR等酪氨酸激酶磷酸化后信號(hào)傳導(dǎo)下來(lái)的重要的路徑，就是說(shuō)必然要通過(guò)這個(gè)途徑來(lái)進(jìn)行腫瘤信號(hào)往下傳，傳完以后腫瘤細(xì)胞才能增值、分化、生存，如果傳不下來(lái)了信號(hào)下不來(lái)了，就沒(méi)有生存能力了，沒(méi)有繁殖能力了，細(xì)胞就會(huì)死掉。K-ras在結(jié)直腸癌進(jìn)展方面起到重要作用，它也是一個(gè)關(guān)鍵的基因，是通過(guò)EGFR下傳途徑的關(guān)鍵基因。

第二十一頁(yè)，共63頁(yè)。Kras基因沒(méi)有發(fā)生突變的正常狀態(tài)（稱為野生型，占60%左右）

發(fā)生突變的異常狀態(tài)（突變型，占40%左右）正常情況下，KRAS蛋白不存在活性，只有細(xì)胞受到外界刺激后激活EGFR等信號(hào)通路時(shí)，KRAS被活性EGFR等酪氨酸激酶磷酸化后而活化，而活化后的KRAS可以激活該信號(hào)通路中的下游信號(hào)蛋白。

KRAS基因在很多癌中都發(fā)生了突變，這些突變破壞了KRAS蛋白內(nèi)在的GTPase活性，從而使得KRAS蛋白處于持續(xù)活性狀態(tài)。

第二十二頁(yè)，共63頁(yè)。在KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中，EGFR靶向藥物西妥昔單抗（愛(ài)必妥）能有效阻止信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。

KRAS基因如果發(fā)生突變，就會(huì)刺激促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散；并且不受上游EGFR的信號(hào)影響，影響西妥昔單抗（愛(ài)必妥）的治療效果。

第二十三頁(yè)，共63頁(yè)。腫瘤細(xì)胞野生型EGFR被TGFα、EGF等配體激活后啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo),維持細(xì)胞存活,促進(jìn)細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移,在存在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的條件下還可促進(jìn)新生血管生成第二十四頁(yè)，共63頁(yè)。（（西妥昔單抗等）抗EGFR單抗通過(guò)阻斷EGFR二聚體的形成,抑制其下游的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo),從而抑制腫瘤細(xì)胞的存活、增殖、轉(zhuǎn)移以及新生血管生成第二十五頁(yè)，共63頁(yè)。變異型KRAS基因突變可旁路激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo),從而導(dǎo)致抗EGFR單抗喪失抗癌活性。

第二十六頁(yè)，共63頁(yè)。所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者都應(yīng)檢測(cè)KRAS基因狀態(tài)。只有KRAS野生型患者才建議接受EGFR抑制劑如西妥昔單抗和帕尼單抗(包括單藥或與化療聯(lián)合)治療。

KRAS基因是野生型還是突變型,使傳統(tǒng)意義上的一種疾病被分成兩種獨(dú)立的疾病。第二十七頁(yè)，共63頁(yè)。第二十八頁(yè)，共63頁(yè)。HER2人類表皮生長(zhǎng)因子2

HER2是癌基因erbB2/neu的表達(dá)產(chǎn)物，在乳腺癌、卵巢癌等多種人類腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)，是目前公認(rèn)的腫瘤細(xì)胞表面的特異性標(biāo)志分子。HER2是乳腺癌的主要致病相關(guān)基因,20%~30%的乳腺癌患者存在HER2過(guò)度表達(dá)。（Humanepidermalgrowthfactorreceptor2）第二十九頁(yè)，共63頁(yè)。第三十頁(yè)，共63頁(yè)。Trastuzumab（曲妥珠單抗）赫賽汀抗腫瘤機(jī)制95%人源化,5%鼠抗，具有高度親和性和特異性，顯著降低免疫原性。作用機(jī)理：拮抗整個(gè)HER-2網(wǎng)絡(luò)的生長(zhǎng)信號(hào)傳遞加速HER-2蛋白受體的內(nèi)化和降解通過(guò)ADCC作用增強(qiáng)免疫細(xì)胞攻擊和殺傷腫瘤靶細(xì)胞下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和其他血管生長(zhǎng)因子第三十一頁(yè)，共63頁(yè)。曲妥珠單抗用于治療經(jīng)過(guò)手術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)化療后的HER2基因表達(dá)陽(yáng)性乳腺癌。乳腺癌患者需要檢測(cè)HER2是否過(guò)度表達(dá)（陽(yáng)性）只有HER2為陽(yáng)性的患者才能接受曲妥珠單抗的治療曲妥珠單抗的常見(jiàn)不良反應(yīng)為發(fā)熱反應(yīng)心功能障礙（充血性心衰）發(fā)生率低第三十二頁(yè)，共63頁(yè)。腫瘤血管生成理論JudahFolkman教授*1971年，提出“腫瘤的生長(zhǎng)依賴于新生血管生成”這一觀點(diǎn)，開(kāi)創(chuàng)了一個(gè)新的研究領(lǐng)域。*腫瘤的生長(zhǎng)有兩個(gè)明顯不同的階段，即無(wú)血管的緩慢生長(zhǎng)階段和有血管的快速增殖階段。*大部分實(shí)體瘤可長(zhǎng)期處于無(wú)血管的休眠(dormant)狀態(tài),腫瘤細(xì)胞依靠被動(dòng)擴(kuò)散獲得營(yíng)養(yǎng),最大直徑小于2mm。波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科教授第三十三頁(yè)，共63頁(yè)?？鼓[瘤血管生成藥物腫瘤血管生成，即新生血管形成的過(guò)程，被認(rèn)為是腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵因素，不僅能夠?yàn)槟[瘤提供營(yíng)養(yǎng)、氧氣和帶走代謝產(chǎn)物，更是腫瘤細(xì)胞進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)和轉(zhuǎn)移的通路。抑制腫瘤血管生成是控制腫瘤生長(zhǎng)的一種重要的靶向治療方法?？寡苌伤幬锸怯筛鞣N不同作用機(jī)制組成的一大類藥物,可以破壞或抑制腫瘤的新生血管生成阻止腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。第三十四頁(yè)，共63頁(yè)。抑制腫瘤血管生成的策略包括:(1)利用小分子藥物和內(nèi)源性血管生成抑制因子直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移,抑制細(xì)胞外基質(zhì)形成,誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。（恩度等）(2)利用中和抗體、可溶性受體、受體拮抗劑阻斷血管生成因子（VEGF等)傳遞。（貝伐單抗等）(3)利用反義核酸或生物因子抑制血管生成促進(jìn)因子表達(dá)。第三十五頁(yè)，共63頁(yè)。恩度Endostar（首個(gè)血管內(nèi)皮抑制素）能特異性地抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖,抑制腫瘤新生血管形成．阻斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng),最終達(dá)到“餓死”腫瘤細(xì)胞的目的。

是我國(guó)自主研發(fā)的分子靶向抗腫瘤藥物。目前已經(jīng)被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌。3期臨床試驗(yàn)表明:化療與化療+恩度相比較,應(yīng)用恩度的患者療效明顯提高,生存期明顯延長(zhǎng)。第三十六頁(yè)，共63頁(yè)。腫瘤血管生成機(jī)制及恩度抗腫瘤機(jī)制第一步：直徑大于1～2mm3的腫瘤釋放VEGF及招募bFGF因子啟動(dòng)腫瘤血管生成步驟。第二步：VEGF及bFGF刺激毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及內(nèi)皮細(xì)胞遷移腫瘤，形成血管供給腫瘤所需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。

第三步：血管內(nèi)皮抑制素靶向毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制正在形成的腫瘤血管。第四步：在內(nèi)皮細(xì)胞表面可以識(shí)別血管內(nèi)皮抑制素的特異性受體誘導(dǎo)毛細(xì)內(nèi)皮細(xì)胞死亡。第五步：攜帶營(yíng)養(yǎng)的新形成的血管被破壞。

第六步：由于缺少營(yíng)養(yǎng)供給，腫瘤細(xì)胞死亡。第三十七頁(yè)，共63頁(yè)。恩度與NP（N為長(zhǎng)春瑞濱、P為順鉑）聯(lián)合具有協(xié)同作用，明顯延長(zhǎng)患者腫瘤緩解及生存時(shí)間。恩度不增加化療的不良反應(yīng)。在獲得臨床受益的患者中大多數(shù)能伴隨腫瘤緩解提高生活質(zhì)量，例如：緩解腫瘤引起的咳嗽，咯血，疼痛等?；颊呱媾c恩度使用周期相關(guān)，臨床可推薦患者盡早使用恩度、且在能耐受的情況下盡可能延長(zhǎng)使用恩度的時(shí)間。恩度主要的不良反應(yīng)為心臟反應(yīng)，發(fā)生辜為6.38％，主要表現(xiàn)為用藥后第2～7天發(fā)生心肌缺血，均為輕到中度．不需要對(duì)癥治療即可緩解。第三十八頁(yè)，共63頁(yè)。VEGF抑制劑血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及受體(VEGF和VEGFR)VEGF和VEGFR是內(nèi)皮細(xì)胞增殖、新生血管形成及血管滲透性等過(guò)程中最重要的分子。肺癌中VEGF的表達(dá)率約40%~50%,其表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。VEGF抑制劑主要作用方式有兩個(gè)：一為單克隆抗體與生長(zhǎng)因子或受體結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷信號(hào)通路的傳導(dǎo)；二是采用小分子化合物在細(xì)胞內(nèi)阻斷該關(guān)鍵通路的酪氨酸激酶，達(dá)到抑制和阻斷信號(hào)通路的目的。第三十九頁(yè)，共63頁(yè)。Bevacizumab(貝伐單抗）人源化的鼠抗VEGF單克隆抗體貝伐單抗是第一種抑制血管生成療法——血管網(wǎng)生成能夠向癌組織供應(yīng)營(yíng)養(yǎng)和氧氣。貝伐單抗以天然存在的被稱為血管內(nèi)皮生成因子（VEGF）的蛋白質(zhì)為目標(biāo)，從而阻止對(duì)于腫瘤生長(zhǎng)及其向全身擴(kuò)散（轉(zhuǎn)移）至關(guān)重要的血液供應(yīng)。

第四十頁(yè)，共63頁(yè)。貝伐單抗作用機(jī)理示意圖第四十一頁(yè)，共63頁(yè)。貝伐單抗適用于聯(lián)合以5－FU為基礎(chǔ)的化療方案一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。

在臨床實(shí)驗(yàn)中，貝伐單抗用于治療非小細(xì)胞肺癌及肝細(xì)胞癌均取得一定療效。其常見(jiàn)的毒副反應(yīng)是高血壓、血栓形成、蛋白尿(偶見(jiàn)腎病綜合征)和鼻衄。第四十二頁(yè)，共63頁(yè)。多激酶抑制劑作用于腫瘤細(xì)胞及其脈管系統(tǒng)的口服多激酶抑制劑。既可通過(guò)作用于RAF-MEK-ERK信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制腫瘤細(xì)胞增殖。又能影響血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(VEGFR-2)和β-血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR-β)信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián),由此阻滯腫瘤血管形成。主要藥物包括Sorafenib索拉非尼(多吉美)Sunitinib舒尼替尼（索坦）第四十三頁(yè)，共63頁(yè)。Sorafenib索拉非尼（多吉美）具有雙重抗腫瘤作用

一方面通過(guò)抑制Raf／MEK／ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長(zhǎng)。另一方面通過(guò)抑制幾種與新生血管生成和腫瘤發(fā)展有關(guān)的酪氨酸激酶受體的活性，（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2VEGFR2、VEGFR3、血小板生長(zhǎng)因子受體PDGFRβ和c．KIT原癌基因）阻斷腫瘤新生血管生成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。第四十四頁(yè)，共63頁(yè)。索拉非尼（多吉美）抗腫瘤機(jī)制第四十五頁(yè)，共63頁(yè)。SHARPIII期試驗(yàn)結(jié)果

（評(píng)價(jià)索拉非尼治療肝細(xì)胞癌的隨機(jī)化方案試驗(yàn)）與安慰劑相比，索拉非尼可顯著延長(zhǎng)晚期HCC患者的總體生存時(shí)間:–中位OS：46周vs34周;–風(fēng)險(xiǎn)比:0.69,P=0.00058;–OS延長(zhǎng)44%（OS總生存期）?與安慰劑相比，索拉非尼可以延長(zhǎng)TTP:–中位TTP：24周vs12周;–風(fēng)險(xiǎn)比:0.58,P=0.000007;–TTP延長(zhǎng)73%（TTP腫瘤進(jìn)展時(shí)間）晚期肝癌治療上的一個(gè)突破性進(jìn)展和里程碑目前唯一經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí),可顯著延長(zhǎng)晚期HCC患者生存期的靶向藥物。

第四十六頁(yè)，共63頁(yè)。2005年12月,美國(guó)FDA批準(zhǔn)多吉美用于治療晚期腎細(xì)胞癌(RCC)2007年中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)多吉美用于治療RCC2007年10月30日歐洲藥品評(píng)價(jià)局(EMEA)批準(zhǔn)多吉美用于治療HCC（肝細(xì)胞癌）2007年11月19日美國(guó)FDA批準(zhǔn)多吉美用于治療不能切除的HCC2008年7月,多吉美獲得中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)用于治療無(wú)法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HCC美國(guó)國(guó)立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(NCCN)HCC診治指南已將多吉美作為晚期HCC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)治療方案

第四十七頁(yè)，共63頁(yè)。索拉非尼安全性數(shù)據(jù)還有常見(jiàn)不良反應(yīng)：高血壓等。血壓升高明顯（血壓≧160/100mmHg）時(shí)必需對(duì)癥治療。第四十八頁(yè)，共63頁(yè)。索拉非尼相關(guān)手足綜合征（HFSR）

第四十九頁(yè)，共63頁(yè)。病例二：患者王某男性80歲2007年2月上腹不適、悶脹住院檢查。診斷結(jié)果為肝膽管細(xì)胞癌。行肝癌射頻消融術(shù)后開(kāi)始進(jìn)行腫瘤分子靶向藥物治療，出院回家一直服用厄洛替尼（特羅凱）150mgqd。至2008年10月發(fā)現(xiàn)CA19-9異常升高（1000.00U/ml）后入院，停用厄洛替尼（特羅凱）改用索拉非尼（多吉美）400mgbid。藥物治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)1、高血壓。予厄貝沙坦（安博維）口服，有所緩解，但仍有反復(fù)。2、手足綜合征。索拉非尼治療第6日起出現(xiàn)手足綜合征，第8日出現(xiàn)3度手足綜合征，把索拉非尼劑量減為200mgbid及加強(qiáng)患者皮膚護(hù)理后后癥狀改善。3、咽喉疼痛不適。經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)經(jīng)過(guò)腫瘤分子靶向藥物治療后，各腫瘤指標(biāo)及生化指標(biāo)均有所改善。于12月出院回家繼續(xù)服用索拉非尼治療。第五十頁(yè)，共63頁(yè)。Sunitinib蘋果酸舒尼替尼（索坦）舒尼替尼是一種小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。能夠抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、FLT和KIT的功能,有很強(qiáng)的抗血管生成作用,而且能抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

與索拉非尼具有相同的分子靶點(diǎn)。第五十一頁(yè)，共63頁(yè)。舒尼替尼（索坦）抗腫瘤機(jī)制第五十二頁(yè)，共63頁(yè)。2008年4月在中國(guó)上市。目前被批準(zhǔn)用于治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌（RCC)，及伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤(GIST)。

舒尼替尼Sablin等報(bào)告提示,索拉非尼和舒尼替尼無(wú)交叉耐藥性,在晚期RCC患者中可以采用兩藥序貫治療。輝瑞公司，三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示接受舒尼替尼治療的晚期腎細(xì)胞癌患者，總體生存期最多可超過(guò)2年。這在晚期腎癌的一線治療藥物中還是第一次。

研究表明,盡管索拉非尼與舒尼替尼有共同的靶點(diǎn),兩藥序貫應(yīng)用仍能進(jìn)一步獲得臨床益處。第五十三頁(yè)，共63頁(yè)。舒尼替尼常見(jiàn)不良反應(yīng)與索拉非尼類似。包括疲乏、皮膚毒性(皮疹、瘙癢、脫屑和手足綜合征)以及消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉和食欲不振)，高血壓。以抗VEGF為基礎(chǔ)的抗血管生成藥物的一個(gè)共同突出不良反應(yīng)是高血壓。

第五十四頁(yè)，共63頁(yè)。非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一組起源于淋巴組織的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率已居惡性腫瘤第5位。大多數(shù)NHL起源于B淋巴細(xì)胞，95％以上的B細(xì)胞NHL表達(dá)CD20抗原。NHL對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的治療（放療和化療），有效率高，但復(fù)發(fā)率也高。再次治療緩解率低，緩解持續(xù)時(shí)間短，且毒副反應(yīng)大，患者耐受性差，尤其老