兒童單純皰疹病毒腦炎

單純皰疹病毒性腦炎(HSVE)，簡稱為單純皰疹腦炎(HSE)，是單純皰疹病毒(HSV)所致的一種急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染性疾病，是散發(fā)性致命性腦炎最常見病因。HSV最常累及大腦顳葉、額葉和邊緣系統(tǒng)，引起腦組織出血性壞死和(或)變態(tài)反應(yīng)性腦損害，故單純皰疹病毒性腦炎又稱為急性壞死性腦炎或出血性腦炎。此病起病急，病情發(fā)展快，預(yù)后差，且后遺癥較重，如不能及時診治，嚴(yán)重威脅患者生命安全和影響其生活質(zhì)量。

概述第一頁，共31頁。1.流行病學(xué)HSE呈全球分布,一年四季均可發(fā)病，無明顯性別差異，任何年齡均可發(fā)病。國外發(fā)病率為4-8/10萬，患病率為10/10萬;占已知病毒性腦炎的20%一68%。國內(nèi)尚缺乏準(zhǔn)確的流行病學(xué)資料。

第二頁，共31頁。2.發(fā)病機(jī)制

兒童HSE是因為HSV直接侵犯了中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損相關(guān)的臨床癥狀和體征。HSV是一種嗜神經(jīng)DNA病毒，有兩種血清型:即HSV-1和HSV-2。約25%的病例是由原發(fā)HSV感染所致，發(fā)病時可伴皮膚、黏膜皰疹，病毒經(jīng)嗅球和嗅束直接侵入腦葉或口腔感染后病毒經(jīng)三叉神經(jīng)入腦而引起腦炎;

第三頁，共31頁。約70%的HSV感染是隱匿性感染,起因于內(nèi)源性HSV病毒的再激活,發(fā)病后一般不伴皮膚黏膜皰疹。在人類大約90%HSE由HSV-1引起,僅10%由HSV-2所致,多見于兒童,且HSV-2所引起的HSE主要發(fā)生在新生兒,是新生兒通過產(chǎn)道時被HSV-2感染所致。HSV-2主要是生殖器皰疹引起先天性和圍生期感染,兒童HSE患者多為原發(fā)HSV-1感染所致,或由病毒血癥直接導(dǎo)致,人體感染該病毒后的免疫反應(yīng)以細(xì)胞免疫為主。

第四頁，共31頁。3.臨床表現(xiàn)。①病毒感染潛伏期為2-21d,平均6d,前驅(qū)期常表現(xiàn)非特異性癥狀,如發(fā)熱、咳嗽、全身不適等;多急性起病,體溫可達(dá)39~40℃以上,少數(shù)患兒有口唇皰疹史,新生兒皰疹病毒性腦炎常有呼吸系統(tǒng)異常,肝功損害及全血細(xì)胞數(shù)量異常等神經(jīng)系統(tǒng)外表現(xiàn)。第五頁，共31頁。②由于腦組織炎癥以額葉和顳葉損害嚴(yán)重,患者早期出現(xiàn)精神癥狀為HSV腦炎的特點。臨床常見癥狀包括頭痛、嘔吐、輕度意識障礙、人格改變和記憶喪失、偏癱、偏盲、失語、共濟(jì)失調(diào)、多動、腦膜刺激征等。約1/3患者出現(xiàn)全身性或部分性癲癇發(fā)作,病情在數(shù)日內(nèi)快速進(jìn)展,多有意識障礙,早期也可出現(xiàn)昏迷,重癥者腦實質(zhì)廣泛壞死或腦水腫引起顱內(nèi)壓增高,腦疝形成而死亡。第六頁，共31頁。

4.1血常規(guī):白細(xì)胞計數(shù)輕度升高。

4.2腦電圖檢查:常出現(xiàn)彌漫性高波幅慢波,以單或雙側(cè)顳、額區(qū)異常更明顯,甚至可出現(xiàn)顳區(qū)尖波與棘波。有研究報道,持續(xù)腦電監(jiān)測對單純皰疹病毒性腦炎早期診斷具有一定的價值,并對其預(yù)后具有一定的預(yù)測價值。影像學(xué)及長程EEG結(jié)果對急性重型單純皰疹病毒性腦炎早期診斷具有非常重要的意義,昏迷患者的長程腦電監(jiān)測中,局灶性的持續(xù)放電可將其與一般的腦病相鑒別,有助于病因的明確。4.輔助檢查第七頁，共31頁。

腦電圖慢波化及周期波與疾病嚴(yán)重程度有一定關(guān)系，因此，腦電圖可作為判斷疾病嚴(yán)重程度及療效的依據(jù)之一：在HSE病程中腦電圖出現(xiàn)爆發(fā)性抑制活動、低電壓慢波背景活動或電沉默型的患者預(yù)后極差，處于植物狀態(tài)或死亡；腦電圖顯示周期波者預(yù)后亦較差；而腦電圖輕中度異常或正常者預(yù)后一般良好。第八頁，共31頁。

4.3影像學(xué)檢查①頭顱CT:大約有50%HSE患者出現(xiàn)局灶性異常(單或雙顳葉和額葉低密度灶),若在低密度灶中出現(xiàn)高密度灶,提示有出血。HSE癥狀出現(xiàn)后最初4-5d,頭顱CT檢查可能是正常的。②頭顱MRI:早期即可顯示異常,優(yōu)于CT,可作為HSE首選的檢查方法,其典型表現(xiàn)為在顳葉內(nèi)側(cè)、額葉眶面、島葉皮質(zhì)和扣帶回出現(xiàn)局灶性水腫,MRIT2加權(quán)像為高信號,在FLAIR相上更為明顯。盡管90%的患者在1周內(nèi)可以出現(xiàn)上述表現(xiàn),但1周內(nèi)MRI正常不能排除診斷。第九頁，共31頁。4.4腦脊液(CSF檢查）①CSF常規(guī)CSF壓力正常或輕度增高,重癥者可明顯增高;有核細(xì)胞數(shù)增多為(50-100)×106/L，可高達(dá)1000×106/L,淋巴細(xì)胞為主,可有紅細(xì)胞增多,除外腰椎穿刺損傷則提示出血性壞死性腦炎;蛋白質(zhì)呈輕、中度增高;糖和氯化物正常。少數(shù)患兒腦脊液檢查可正常。CSF變化在恢復(fù)期可持續(xù)數(shù)周。第十頁，共31頁。②腦脊液免疫學(xué)檢查:對診斷頗有意義,包括:①ELISA法檢測HSV抗原;②檢測HSV特異性抗IgM、IgG抗體,病程中有2次或2次以上抗體滴度呈4倍以上增加有確診意義,神經(jīng)癥狀出現(xiàn)30d內(nèi)該抗體可持續(xù)存在。③CSF病原學(xué)檢查:a.檢測HSV特異性抗IgM、IgG抗體:采用Western印跡法、第十一頁，共31頁。間接免疫熒光測定及ELISA法,采用雙份血清和雙份腦脊液做HSV-1抗體的動態(tài)觀察,雙份腦脊液抗體有增高趨勢,滴度在1:80以上,病程中2次及2次以上抗體滴度呈4倍以上增加,血與腦脊液的抗體比值<40,均可確診;b檢測腦脊液中HSV-DNA:用PCR檢測病毒DNA,可早期快速診斷,標(biāo)本最好在2周內(nèi)送檢。第十二頁，共31頁。4.5腦活檢：腦活檢是診斷HSE的金標(biāo)準(zhǔn)。4.6其他方法如生物芯片技術(shù)、免疫斑點法(IST),還有較多報道顯示一些細(xì)胞因子、酶類或蛋白對單純皰疹病毒性腦炎的診斷和鑒別以及病情評價預(yù)后估計等方面有一定意義。報道較多的有乳酸脫氫酶,β2微球蛋白檢測;白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子的檢測。第十三頁，共31頁。5.診斷和鑒別診斷

5.1診斷可參考以下:①有口唇或生殖道皰疹病史或此次發(fā)病有黏膜、皮膚皰疹;②起病急,病情重,臨床征象符合腦炎表現(xiàn);③腦實質(zhì)損害的表現(xiàn)(如意識障礙、精神癥狀、癲癇和肢體癱瘓)明顯;④腦電圖異常,尤其額、顳葉有局灶性變化;第十四頁，共31頁。⑤腦脊液中查不到細(xì)菌、真菌,常規(guī)及生化檢查符合病毒性感染特點。如有大量紅細(xì)胞則支持本病(需排除穿刺外傷);

⑥影像學(xué)顯示額、顳葉局灶性出血性腦軟化灶;⑦特異性抗病毒藥物治療有效支持診斷。第十五頁，共31頁。⑧雙份血清、腦脊液標(biāo)本發(fā)現(xiàn)HSV特異性抗體有顯著變化趨勢;⑨腦組織活檢或病理發(fā)現(xiàn)組織細(xì)胞核內(nèi)包涵體或原位雜交發(fā)現(xiàn)HSV病毒核酸;⑩腦脊液或的PCR檢測發(fā)現(xiàn)該病毒DNA;11.腦組織或腦脊液標(biāo)本中HSV分離、培養(yǎng)和鑒定。通常前6項改變即可診斷,后4項更支持。第十六頁，共31頁。5.2鑒別診斷①化膿性腦炎:腦脊液混濁或呈膿性,白細(xì)胞(1000一10000)×106/L,甚至更高,以中性粒細(xì)胞為主,糖和氯化物降低;且可有膿腫形成。②急性脫髓鞘腦病:CT示大腦白質(zhì)低密度陰影。③顱內(nèi)腫瘤:HSE占位效應(yīng)較輕,腦回普遍腫大,并非腫瘤推壓移位變形。第十七頁，共31頁。④流行性乙型腦炎:是由乙型腦炎病毒引起的以腦實質(zhì)炎癥為主要病變的急性傳染病。由蚊蟲傳播,主要發(fā)生在夏秋季,多限于10歲以下兒童,臨床上以高熱、意識障礙、抽搐、病理反射及腦膜刺激征為特征。血清和腦脊液中可檢出乙腦抗體陽性。⑥急性播散性腦脊髓炎:多在感染或接種疫苗后急性起病,重癥患者也有意識障礙和精神癥狀,頭顱CT或(和)MRI正常或散在腦白質(zhì)脫髓鞘病變。第十八頁，共31頁。而HSE為腦實質(zhì)病變,精神癥狀突出,智能障礙較明顯,少數(shù)患者可有口唇皰疹史，一般不會出現(xiàn)脊髓損害的體征。⑥其他病毒性腦炎如腮腺炎病毒性腦炎、麻疹病毒性腦炎、帶狀皰疹病毒性腦炎、腸道病毒性腦炎、巨細(xì)胞病毒性腦炎等,也可有發(fā)熱、意識障礙、癲癇發(fā)作、局灶性腦損害的癥狀與體征。其確診有賴于病原學(xué)檢查。第十九頁，共31頁。6治療

早期診斷及早期治療是降低HSE病死率的關(guān)鍵,主要包括抗病毒治療,輔以免疫治療和對癥支持治療。6.1一般治療:急性期臥床休息,給高蛋白、高熱量、富含維生素飲食,不能進(jìn)食者采用鼻飼。6.2對癥支持治療①須維持營養(yǎng),水、電解質(zhì)平衡,給予靜脈高營養(yǎng),必要時輸血。第二十頁，共31頁。②積極控制驚厥:頻繁驚厥加重缺血缺氧引起的腦損傷,是繼發(fā)癲癇及不良預(yù)后產(chǎn)生的重要原因，應(yīng)積極控制。常用止痙劑有地西泮、苯巴比妥鈉、水合氯醛等。要注意藥物對呼吸、心跳的抑制作用。③控制腦水腫:早期脫水降顱壓,用甘露醇及速尿單用或聯(lián)合控制腦水腫,對顱壓明顯增高引起腦疝者,可短程給予腎上腺皮質(zhì)激素。第二十一頁，共31頁。④控制體溫:除應(yīng)用退熱劑外,持續(xù)高熱不退者,可采用冰袋物理降溫并給予亞低溫療法。現(xiàn)有的研究表明,持續(xù)高熱是導(dǎo)致HSE預(yù)后差的主要原因之一,有報道表明,在單純皰疹病毒性腦炎高熱患者中實施亞低溫降溫護(hù)理,能較好地將體溫控制在理想范圍。頭部亞低溫是指人的頭溫保持在32～34℃之間，達(dá)到治療疾病目的的物理方法。第二十二頁，共31頁。廣泛應(yīng)用于急性缺血、創(chuàng)傷或炎癥性腦損傷性疾病，亞低溫可降低腦組織對葡萄糖和氧的代謝速度，最大限度減輕細(xì)胞損傷，穩(wěn)定循環(huán)系統(tǒng)和氧的代謝，預(yù)防繼發(fā)性的神經(jīng)細(xì)胞壞死或改善腦的繼發(fā)性能量衰竭；而且其還具有減少自由基產(chǎn)生、阻止細(xì)胞凋亡，降低血管滲透性，減輕腦水腫及抑制白三烯生成、炎性因子釋放和中性粒細(xì)胞聚集等。第二十三頁，共31頁。予實施亞低溫治療，治療過程中應(yīng)持續(xù)動態(tài)監(jiān)測患兒肛溫，使患兒體溫維持在33～35℃，每30min查看患兒1次，并測量體溫，了解降溫機(jī)運轉(zhuǎn)情況及肛溫變化，慎防降溫毯溫度過冷或過熱。持續(xù)亞低溫治療5d后，應(yīng)慢速復(fù)溫（每天復(fù)升1℃）⑤重癥及昏迷者,應(yīng)加強(qiáng)護(hù)理,注意口腔衛(wèi)生,保持呼吸道通暢,預(yù)防褥瘡、肺炎及泌尿系感染等并發(fā)癥。第二十四頁，共31頁。⑥高壓氧（HBO）治療:HBO可明顯提高氧分壓，增加腦細(xì)胞攝氧能力，使腦細(xì)胞有氧代謝和能量產(chǎn)生得到改善，從而激發(fā)腦細(xì)胞活性，減少腦細(xì)胞死亡，并可顯著改善預(yù)后。其機(jī)制為：（1）增加血中物理溶解氧、增加血氧含量、提高血氧分壓，增加氧向腦細(xì)胞彌散，增加病損區(qū)氧供，促進(jìn)腦細(xì)胞代謝；（2）降低顱內(nèi)壓；（3）使椎動脈血流量增加，腦干網(wǎng)狀上行激動系統(tǒng)含氧量增加，促進(jìn)昏迷的蘇醒，有利于生命活動功能維持；。第二十五頁，共31頁。（4）使腦電波慢波減少，促進(jìn)腦功能恢復(fù)；（5）HBO下可提高血腦屏障通透性，促使藥物進(jìn)入腦部，更好地控制顱內(nèi)炎癥。選擇HBO治療時機(jī)為待患兒基本生命體征平穩(wěn)后，立即給予HBO治療，每次60min，每日1次，10次為1個療程，每個療程后休息1d，痊愈后即可停止HBO治療，共治療2～5個療程。第二十六頁，共31頁。目前，國外對HBO應(yīng)用腦炎患兒的康復(fù)期治療缺乏相關(guān)報道，而國內(nèi)對HBO治療使用較多，但缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，HBO治療能否改善HSE患兒的預(yù)后有待于進(jìn)一步研究。但有臨床觀察提示采用高壓氧配合治療HSE,能夠顯著提高治療療效、減少后遺癥,對降低病殘和病死率具有一定意義。⑦神經(jīng)營養(yǎng)藥物:給予胞二磷膽堿、神經(jīng)生長因子、神經(jīng)節(jié)苷脂等神經(jīng)節(jié)營養(yǎng)藥改善腦細(xì)胞功能。⑧恢復(fù)期康復(fù)治療。第二十七頁，共31頁。6.3抗病毒治療

1）阿昔洛韋是核苷類抗HSV藥物，其無直接抗病毒活性，進(jìn)入體內(nèi)后轉(zhuǎn)化為三磷酸化合物，干擾單純皰疹病毒DNA聚合酶的作用，能夠選擇性抑制HSV復(fù)制，2004年國際皰疹治療論壇及2005年日本制定的HSE治療指南均把阿昔洛韋作為治療HSE首選藥物。英國最新治療指南提出：第二十八頁，共31頁。對于臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)高度懷疑HSE的患兒，應(yīng)在6h內(nèi)給予靜脈應(yīng)用阿昔洛韋，其推薦治療劑量為：3個月至12歲500mg/m2，間隔8h給藥1次；＞12歲10mg/kg，間隔8h給藥1次，對于存在腎功能障礙的兒童，應(yīng)減少給藥劑量，治療14d后復(fù)查腰穿，取腦脊液行PCR檢查，若HSV-DNA仍為陽性，則需要繼續(xù)