增殖凋亡異常與疾病

增殖凋亡異常與疾病第1頁(yè)/共106頁(yè)目的與要求掌握：細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期及細(xì)胞凋亡的概念、細(xì)胞凋亡的生理和病理意義。熟悉：細(xì)胞周期的調(diào)控，細(xì)胞凋亡的過(guò)程及調(diào)控、細(xì)胞凋亡與壞死的區(qū)別、細(xì)胞凋亡的主要變化；細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡調(diào)控異常與疾病發(fā)生的關(guān)系。了解：調(diào)控細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡在疾病防治中的意義。第2頁(yè)/共106頁(yè)紫外線嚴(yán)重?fù)p傷皮膚會(huì)引起什么后果？第3頁(yè)/共106頁(yè)裸鼠的結(jié)腸癌病理模型復(fù)制胃癌手術(shù)后腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移患者（患者處于惡液質(zhì)狀態(tài)）為什么會(huì)發(fā)生惡性腫瘤？第4頁(yè)/共106頁(yè)第5頁(yè)/共106頁(yè)第6頁(yè)/共106頁(yè)第7頁(yè)/共106頁(yè)第8頁(yè)/共106頁(yè)AbnormalApoptosisandDiseasesAbnormalProliferationandDiseases第9頁(yè)/共106頁(yè)案例8-1

患者：女性，57歲，因發(fā)現(xiàn)右乳房包塊20年，長(zhǎng)大2個(gè)多月而入院?；颊哂?0多年前在哺乳時(shí)發(fā)現(xiàn)右乳內(nèi)側(cè)包塊2個(gè)，各約指頭大小，疼痛，乳頭溢灰白色膿液，無(wú)畏寒發(fā)熱，無(wú)紅腫，無(wú)皮膚凹陷，予停哺乳、抗炎治療（具體不詳）。治療后包塊無(wú)疼痛，乳頭停止溢乳溢液。近20多年包塊均為指頭大小，無(wú)疼痛及長(zhǎng)大。于2個(gè)多月前發(fā)現(xiàn)右乳內(nèi)側(cè)包塊處皮膚凹陷，2個(gè)包塊漸長(zhǎng)大融合，無(wú)紅腫熱痛，乳頭無(wú)溢液溢血，皮膚無(wú)水腫，無(wú)橘皮樣變。無(wú)濕癥。近2個(gè)月來(lái)患者體重下降約4Kg。6天前到我院門(mén)診穿刺活檢為“右乳腺癌”。

查體：雙乳頭同一水平，對(duì)稱，右乳內(nèi)側(cè)距乳頭3cm處皮膚凹陷，呈酒窩狀，無(wú)靜脈怒張，局部皮膚與腫塊浸潤(rùn)粘連，皮膚顏色加深，但無(wú)橘皮樣變及濕疹樣變，無(wú)衛(wèi)星結(jié)節(jié)，皮膚凹陷下可捫及4.5*4.5cm大小包塊，質(zhì)硬，表面不光滑，邊界不清，可推動(dòng)，與胸大肌無(wú)粘連，壓痛，皮溫不高，右腋窩捫及數(shù)枚約黃豆大小、質(zhì)硬的淋巴結(jié)融合成團(tuán)，可推動(dòng)。輔助檢查：細(xì)胞學(xué)穿刺活檢示：右乳腺癌。術(shù)中冷凍切片示：右乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。該患者有哪些癥狀、體征可以說(shuō)明癌細(xì)胞的過(guò)度增殖？第10頁(yè)/共106頁(yè)

第一節(jié)細(xì)胞增殖異常與疾病AbnormalCellProliferationandDiseases【CellProliferation】

細(xì)胞分裂和再生的過(guò)程，細(xì)胞通過(guò)分裂進(jìn)行增殖，把遺傳信息傳給子代，保持物種的延續(xù)和數(shù)量增多。一、細(xì)胞周期的概述

細(xì)胞周期的概念（Conceptandphasesof

Cellcycle）

細(xì)胞周期是指分裂細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的過(guò)程或間隔時(shí)間。細(xì)胞增殖異常第11頁(yè)/共106頁(yè)一、細(xì)胞周期(cellcycle)的概述分裂期分裂間期細(xì)胞周期第12頁(yè)/共106頁(yè)分期間期有絲分裂期（M期）合成前期（G1期）合成期（S期）合成后期（G2期）合成前期（G1期）4phases:G1(firstgapphase)：DNA合成前期S(syntheticphase):DNA復(fù)制G2(secondgapphase)：DNA合成后期M(mitoticphase)：有絲分裂期第13頁(yè)/共106頁(yè)分類連續(xù)分裂細(xì)胞（周期細(xì)胞）終末分化細(xì)胞暫不分裂細(xì)胞（G0期細(xì)胞）第14頁(yè)/共106頁(yè)15

細(xì)胞周期的特點(diǎn)單向性:G1SG2

M階段性:各期細(xì)胞形態(tài)和代謝特點(diǎn)有明顯差異。檢查點(diǎn)(checkpoint)：決定細(xì)胞增殖分化趨向。細(xì)胞微環(huán)境：細(xì)胞外環(huán)境影響細(xì)胞周期。第15頁(yè)/共106頁(yè)二、細(xì)胞周期的調(diào)控生長(zhǎng)因子CyclinD1P21/p27/57

BbmbCdk4,61122P16P15P18p19CyclinECdk2Cdk2CyclinA1222CyclinBCdk1P21G2sG1M細(xì)胞周期自身調(diào)控2.細(xì)胞外信號(hào)的調(diào)控第16頁(yè)/共106頁(yè)細(xì)胞周期的調(diào)控（Regulationofthecellcycle）細(xì)胞增殖異常1.細(xì)胞周期自身調(diào)控（Regulationofintracellularsignals

）細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制的核心是一組周期素依賴性蛋白激酶（Cyclindependentkinase,CDKs）Keyspot：Cyclin、CDKs、CDI、Checkpointofcellcycle。第17頁(yè)/共106頁(yè)■Cyclin與CDKs●細(xì)胞周期素Cyclin(油門(mén))【分類

】

CyclinB1、CyclinA、CyclinE、CyclinD1,D2,D3.F,G,H,T。細(xì)胞增殖異常CDKPSTAIREcyclinCDKCyclin/CDKCombine圖Cyclinbox結(jié)構(gòu)與功能100aa組成cyclinboxCyclin

-COOHH2N-催化亞基

調(diào)節(jié)亞基

第18頁(yè)/共106頁(yè)Cyclin-CDK復(fù)合物及其相關(guān)蛋白

Cyclins相關(guān)CDKs細(xì)胞周期作用相關(guān)蛋白底物

ACDK1，CDK2S+G2,Mp107+E2F，p21，PCNARbB(B1,B2)CDK1(cdc2)G2,Mp21,PCNARbD(D1-3)CDK4(2,5,6)G1Rb,p21,p27,p15,p16,PCNARbECDK2G1+G1,Sp107+E2F,p21,PCNARbHCDK7G1,S,G2,M-CDK1,4,6Cyclin周期變化圖細(xì)胞增殖異常D第19頁(yè)/共106頁(yè)【CDK1活化】CDK1活化Cyclin與CDK1結(jié)合、磷酸化CAK對(duì)CDK1活化部位的磷酸化Cellcycle●CDKs家族（引擎）CDKs是一組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。稱為CDK1~9。細(xì)胞增殖異常Thr14、Tyr15抑制部位去磷酸化CDK活化激酶（CDKactivationkinaseCAK）

第20頁(yè)/共106頁(yè)CDK的滅活主要是泛素-蛋白酶體進(jìn)行泛素化降解細(xì)胞增殖異常泛素蛋白質(zhì)降解的蛋白質(zhì)第21頁(yè)/共106頁(yè)■CDIs（剎車(chē)）：復(fù)合物CDI可特異性抑制CDK的活性?！鳬nk4：P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19INK4dCDK4、CDK6▲Cip/Kip/Waf1：p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1

CDK2細(xì)胞增殖異常第22頁(yè)/共106頁(yè)【抑制途徑】▲CDIs通過(guò)直接結(jié)合CDK-cyclin復(fù)合物的磷酸化活化部位，抑制CDK的激酶活性?！?/p>

P16INK4a通過(guò)結(jié)合CDK4單體，阻斷它與cyclins的結(jié)合。細(xì)胞增殖異常第23頁(yè)/共106頁(yè)■細(xì)胞周期檢查點(diǎn)（Checkpointofcellcycle）（關(guān)卡）

細(xì)胞內(nèi)存在監(jiān)控機(jī)制—檢查點(diǎn)（Checkpoint）。

DNA損傷檢查點(diǎn)G1/S

CheckpointDNA復(fù)制檢查點(diǎn)S/G2

紡錘體組裝檢查點(diǎn)G2/M

細(xì)胞增殖異常第24頁(yè)/共106頁(yè)【Checkmechanism】

▲P53

：能與DNA損傷部位結(jié)合的AMT磷酸化P53，磷酸化的P53上調(diào)p21Cipl基因的轉(zhuǎn)錄，P21Cipl能與多種CDK-cyclin復(fù)合物結(jié)合，抑制CDKs的激活，阻滯G1/S的過(guò)渡，為DNA修復(fù)提供足夠時(shí)間。

第25頁(yè)/共106頁(yè)HowdoseDNAdamagearrestthecellcycleinG1？第26頁(yè)/共106頁(yè)pRbE2F2.細(xì)胞外信號(hào)的調(diào)控

G1期存在一個(gè)“限定點(diǎn)”（restrictionpoint），它決定細(xì)胞是否進(jìn)入周期。此“限定點(diǎn)”主要受細(xì)胞外信號(hào)的調(diào)控。

■刺激信號(hào)（生長(zhǎng)因子）細(xì)胞增殖異常（EGF、IGF、IL）第27頁(yè)/共106頁(yè)

■抑制信號(hào)（TGF-β）下調(diào)cyclin和CDK4的表達(dá)促進(jìn)P21wafl、P27kipl和P15ink4b等CDI產(chǎn)生，使細(xì)胞阻滯在G1期。

第28頁(yè)/共106頁(yè)細(xì)胞增殖異常與相關(guān)疾病增殖缺陷增殖過(guò)度再生障礙性貧血惡性腫瘤神經(jīng)退行性疾病銀屑病糖尿病腎病前列腺肥大

衰老動(dòng)脈粥樣硬化家族性紅細(xì)胞增多癥

三、細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病細(xì)胞過(guò)度增殖或不足的本質(zhì)是細(xì)胞周期調(diào)控異常?！綝eregulationofcellcycle】■細(xì)胞周期的驅(qū)動(dòng)失控（Cyclin、CDK和CDI表達(dá)異常）■監(jiān)控（檢查）機(jī)制受損細(xì)胞增殖異常第29頁(yè)/共106頁(yè)

（一）細(xì)胞增殖過(guò)度：惡性腫瘤細(xì)胞增殖異常機(jī)制之一

■1。Cyclins的異常

腫瘤的發(fā)生與cyclin（D、E）過(guò)量表達(dá)有關(guān)。

【CyclinD1（Bcl-1）過(guò)表達(dá)原因】（原癌基因）

▲基因擴(kuò)增（主要機(jī)制）乳腺癌、胃癌、食道癌存在CyclinD1基因擴(kuò)增過(guò)度。細(xì)胞增殖異常第30頁(yè)/共106頁(yè)

（一）細(xì)胞增殖過(guò)度：惡性腫瘤細(xì)胞增殖異常機(jī)制之一

■1。Cyclins的異常

▲基因擴(kuò)增（主要機(jī)制）

細(xì)胞增殖異?！旧w倒位CyclinD1基因倒位于甲狀旁腺激素啟動(dòng)子控制下CyclinD1蛋白合成↑

▲染色體易位甲狀旁腺腺癌Bcl-1t(11:14)(q13:q32)易位

CyclinD1受Ig重鏈基因增強(qiáng)子影響

CyclinD1表達(dá)↑（p15:q13）第31頁(yè)/共106頁(yè)【CyclinD過(guò)表達(dá)致腫瘤機(jī)制】CyclinD過(guò)表達(dá)+生長(zhǎng)因子

CDKs瀑布效應(yīng)↑細(xì)胞增殖過(guò)度易發(fā)生細(xì)胞癌變細(xì)胞增殖異常▲基因突變CyclinD1T286突變CyclinD1泛素化受阻CyclinD1↑可能第32頁(yè)/共106頁(yè)■2.CDK的增多主要見(jiàn)于CDK4、CDK6過(guò)表達(dá)。CDK4↑+cyclinD結(jié)合↑CDK4/cyclinD↑pRbpRb磷酸化↑細(xì)胞增殖過(guò)度

E2F↑G1/S過(guò)渡加速第33頁(yè)/共106頁(yè)細(xì)胞增殖異常

■3.CDI表達(dá)不足和突變

腫瘤細(xì)胞中常出現(xiàn)CDI（腫瘤抑制基因）表達(dá)不足或突變。

(1)▲InK4失活

【p16InK4基因失活原因】

突變或缺失、染色體易位、p16InK4高度甲基化。第34頁(yè)/共106頁(yè)細(xì)胞增殖異常

■3.CDI表達(dá)不足和突變

(1)▲InK4失活

【p16InK4基因失活原因】

【Mechanism】p16InK4基因表達(dá)↓與CDK4/CDK6結(jié)合↓細(xì)胞周期處在“易于”被啟動(dòng)狀態(tài)

易發(fā)生細(xì)胞癌變

可能第35頁(yè)/共106頁(yè)細(xì)胞增殖異常正常

【Mechanism】p53基因突變P21cip1轉(zhuǎn)錄↓DNA受損細(xì)胞增殖↑(2)▲

Kip/Cip含量減少（DeficientexpressionofKip/Cip）

P21cipl功能cyclins/CDKs活性↓細(xì)胞周期速度↓增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）阻滯DNA復(fù)制

P27Kip1的表達(dá)降低與腫瘤發(fā)生、分化、分級(jí)和預(yù)后有關(guān)第36頁(yè)/共106頁(yè)細(xì)胞增殖異常

4.檢查點(diǎn)功能障礙

主要原因：G1/S、G2/M檢查點(diǎn)異常失察結(jié)果：探測(cè)DNA損傷功能降低

（如發(fā)現(xiàn)不了DNA損傷，會(huì)導(dǎo)致基因缺失、易位、染色體重排等）

第37頁(yè)/共106頁(yè)第38頁(yè)/共106頁(yè)Li-Fraumeni癌癥綜合征患者常發(fā)癌癥部位及發(fā)生率第39頁(yè)/共106頁(yè)BridewithrarecancergeneoptsformastectomyafterweddingJoanCrossland，Shehasinheritedararegeneticdisorder,Li-Fraumenisyndrome,whichmeansthatsheissusceptibletothesamekindofcancersthatclaimedthelivesofhermotherandbrother.第40頁(yè)/共106頁(yè)表人類腫瘤p53基因突變熱點(diǎn)和頻率腫瘤型突變頻率（%）突變熱點(diǎn)腫瘤型突變頻率（%）突變熱點(diǎn)肺癌56157，248，273前列腺癌30不確定結(jié)腸癌50175，245，248，273肝細(xì)胞癌45249食道癌45不確定膠質(zhì)癌25175、248卵巢癌44273乳腺癌22175、248、273胰腺癌44273子宮內(nèi)膜癌22248皮膚癌44248、278甲狀腺癌13248、273胃癌41不確定白血病12175、248頭頸鱗癌37248宮頸癌7273膀胱癌34280軟組織肉瘤31不確定細(xì)胞增殖異常請(qǐng)你設(shè)計(jì)治療腫瘤的方法第41頁(yè)/共106頁(yè)

■G2/M交界處失察

G2/M交界處

DNA雙鏈斷裂激活DNA損傷檢查點(diǎn)阻止細(xì)胞進(jìn)入M期誘導(dǎo)修復(fù)基因轉(zhuǎn)錄完成斷裂的DNA修復(fù)

▲失去G2/M檢查點(diǎn)的阻滯作用染色體發(fā)生重排、丟失細(xì)胞增殖異常第42頁(yè)/共106頁(yè)安吉麗娜·朱莉已接受預(yù)防性的雙乳腺切除術(shù)，以降低患癌風(fēng)險(xiǎn)，因攜帶突變的BRCA1基因。第43頁(yè)/共106頁(yè)（二）細(xì)胞增殖缺陷細(xì)胞增殖↓:組織器官發(fā)育不全，器官功能低下衰老：細(xì)胞cyclin-CDK活性明顯下降；CDI增多。細(xì)胞停滯于G1期第44頁(yè)/共106頁(yè)四、調(diào)控細(xì)胞周期與疾病的防治:舉例-腫瘤的防治1.合理利用增殖相關(guān)信號(hào)2.抑制cyclin或和CDK的表達(dá)和活性3.提高CDI的表達(dá)和活性4.修復(fù)或利用缺陷的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)第45頁(yè)/共106頁(yè)

細(xì)胞凋亡異常與疾病

abnormalapoptosisanddisease一、概述第46頁(yè)/共106頁(yè)晏殊：昨夜西風(fēng)凋碧樹(shù)杜甫：無(wú)邊落木瀟瀟下死如秋葉之靜美：“凋亡”在希臘語(yǔ)里的原意是樹(shù)葉的凋落第47頁(yè)/共106頁(yè)SydneyBrenner,PRIZEDHorvitz,andSulstonsharePhysiologyorMedicineNobel（2002）

“fortheirdiscoveriesconcerninggeneticregulationoforgandevelopmentandprogrammedcelldeath”1090–131=959(cells)

THE2002NOBELPRIZEWINNER第48頁(yè)/共106頁(yè)apoptosis定義概述Apoptosis(apo-ptosis)PCD（programmedcelldeath）★由體內(nèi)外因素觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)預(yù)存的死亡程序而導(dǎo)致的細(xì)胞死亡過(guò)程第49頁(yè)/共106頁(yè)細(xì)胞凋亡與壞死的區(qū)別★————————————————————————————————————————————————————————壞死凋亡1.性質(zhì)2.誘導(dǎo)因素強(qiáng)烈刺激，隨機(jī)發(fā)生較弱刺激，非隨機(jī)發(fā)生3.生化特點(diǎn)4.形態(tài)變化5.DNA電泳6.炎癥反應(yīng)7.凋亡小體8.基因調(diào)控被動(dòng)過(guò)程，無(wú)新蛋白合成不耗能主動(dòng)過(guò)程，有新蛋白合成，耗能細(xì)胞結(jié)構(gòu)全面溶解破壞、細(xì)胞腫脹胞膜及細(xì)胞器相對(duì)完整細(xì)胞皺縮，核固縮彌散性降解電泳呈均一DNA片狀DNA片段化（180-200bp）電泳呈“梯”狀條帶溶酶體破裂，局部炎癥反應(yīng)溶酶體相對(duì)完整局部無(wú)炎癥反應(yīng)有病理性，非特異性生理性或病理性，特異性無(wú)有無(wú)第50頁(yè)/共106頁(yè)凋亡相關(guān)基因激活DNase激活、Caspases激活?細(xì)胞凋亡大致過(guò)程(Theprocessofapoptosis)+cAMP、Ca2+、神經(jīng)酰胺死亡信號(hào)凋亡誘導(dǎo)因素受體誘導(dǎo)期

效應(yīng)期降解期細(xì)胞凋亡的過(guò)程（Process®ulationofcellapoptosis）細(xì)胞凋亡異常第51頁(yè)/共106頁(yè)■凋亡細(xì)胞（實(shí)體細(xì)胞）與周?chē)?xì)胞脫接觸■胞膜空泡化（Blebbing）■細(xì)胞固縮（Condensation）、核固縮和發(fā)芽■凋亡小體（Apoptoticbody）凋亡細(xì)胞(掃描電鏡)凋亡細(xì)胞(透射電鏡)APLApoptosis1.形態(tài)學(xué)改變（Themorphologiccharacteristicsofapoptosis）?凋亡時(shí)細(xì)胞的主要變化（Featuresofapoptosiscells）細(xì)胞凋亡異常第52頁(yè)/共106頁(yè)Acelldyingbyapoptosis.Acancercell(mauve)undergoingapoptosis.第53頁(yè)/共106頁(yè)凋亡細(xì)胞的改變第54頁(yè)/共106頁(yè)壞死凋亡第55頁(yè)/共106頁(yè)第56頁(yè)/共106頁(yè)■內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶激活Ca2+/Mg2+增加核酸內(nèi)切酶活性Zn2+抑制核酸內(nèi)切酶活性■DNA片段化（DNAladdingpattern）

激活核酸內(nèi)切酶核小體連接區(qū)發(fā)生DNA降解，寡核小體片段（180～200bp的倍數(shù)）2.生化改變（Thebiochemicalcharacteristicsofapoptosis）細(xì)胞凋亡異常■細(xì)胞膜磷脂酰絲氨酸外翻（caspase激活、PKC活化、蛋白合成等）第57頁(yè)/共106頁(yè)第58頁(yè)/共106頁(yè)第59頁(yè)/共106頁(yè)細(xì)胞凋亡的生化改變特點(diǎn)：CysteineAsparaticacidspecificproteaseapoptosis凋亡過(guò)程與調(diào)控Caspases作用1：滅活凋亡的抑制物作用2：水解蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，形成凋亡小體作用3：水解凋亡相關(guān)活性蛋白第60頁(yè)/共106頁(yè)apoptosis凋亡過(guò)程與調(diào)控信號(hào)TNF相關(guān)蛋白存活因素缺失化療藥物Caspases活化因子死亡受體細(xì)胞色素C釋放Apaf-1FADD起始Caspase效應(yīng)CaspaseCaspase-3（-6，-7）Caspase8（-10）Caspase-9執(zhí)行凋亡（裂解凋亡調(diào)控因子，裂解看家蛋白)Caspases的活化與級(jí)聯(lián)反應(yīng)第61頁(yè)/共106頁(yè)第62頁(yè)/共106頁(yè)

?調(diào)亡信號(hào)

Table：Influenceoffactorsofapoptosis

生理性調(diào)亡信號(hào)病理性調(diào)亡信號(hào)TNF多種細(xì)胞毒素病毒感染、射線、應(yīng)激、化療藥糖皮質(zhì)激素淋巴細(xì)胞谷氨酸神經(jīng)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)因子缺乏睪酮缺乏前列腺細(xì)胞負(fù)荷過(guò)重

細(xì)胞凋亡異常細(xì)胞調(diào)亡的調(diào)控抑制細(xì)胞調(diào)亡因素：促癌物、某些病毒第63頁(yè)/共106頁(yè)第64頁(yè)/共106頁(yè)大鼠被閹割后2d在前列腺中誘導(dǎo)的凋亡第65頁(yè)/共106頁(yè)細(xì)胞調(diào)亡信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)4內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑第66頁(yè)/共106頁(yè)1.死亡受體介導(dǎo)的調(diào)亡通路■死亡受體TNFR、FasR、DR3、DR4、DR5等是一類通過(guò)與相應(yīng)配體結(jié)合，傳遞細(xì)胞凋亡信號(hào)的跨胞膜蛋白?！鐾罚╬athway）FASLFADDPro-caspase-8Caspase-8Caspase-3Pro-caspase-3細(xì)胞凋亡FasRFADD（Fas-associateddeathdomain）；DD（deathdomain）；DED（deatheffectordomain）。DEDDEDDD第67頁(yè)/共106頁(yè)2.線粒體介導(dǎo)的調(diào)亡通路

Ca2+NO缺氧活性氧應(yīng)激AIFcaspase-independentapoptosis膜通透性↑、線粒體腫脹、△m↓PTP開(kāi)放Cyt.c+Pro-caspase-9ATPApaf-1+Apaf-1活化Cyt.cCARDApoptosomePro-Caspase-3凋亡Caspase-3Apaf-1活化Cyt.cCaspase-9BidCaspase-8Smac/DiabloIAPs第68頁(yè)/共106頁(yè)?(四)細(xì)胞凋亡的基因調(diào)控表細(xì)胞凋亡的調(diào)控基因功能基因抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-XL、A1/Bfl-1、Bcl-w、Bcl-G和Mcl-1等促凋亡基因P53、Bax、Bad、Bak、Bid、Bim、Bik、Bok、

Bcl-B、Bcl-Xs、Krk、Mtd、Nip3、Nix、Noxa等雙向調(diào)控基因C-myc細(xì)胞凋亡異常第69頁(yè)/共106頁(yè)(programmedcelldeath,PCD)經(jīng)典凋亡模型第70頁(yè)/共106頁(yè)凋亡相關(guān)基因線蟲(chóng)體細(xì)胞凋亡研究：PCD相關(guān)基因15個(gè)，分為四組,保守性高，在哺乳動(dòng)物中有相應(yīng)同源物：Ced-3=ICE,Ced-4=Apaf-1,Ced-9=Bcl-2.第71頁(yè)/共106頁(yè)

一類呈抗凋亡作用，有BcL-2,BcL-w，BcL-XL、BFL-1、Brag-1、MCL-1，AI。另一類呈現(xiàn)促凋亡作用的，有Bax，Bak,Bok，BcL-Xs，Bad,Bid,Bik，Hrk，Bim等。第三類：BH3-only死亡蛋白BcL-2基因家族成員自身或彼此之間有形成二聚體或多聚體的能力，BcL-2家族的蛋白與蛋白相互作用調(diào)節(jié)著細(xì)胞的存活與凋亡。BcL-2的同源基因和蛋白質(zhì)第72頁(yè)/共106頁(yè)(1)Bcl-2亞家族----Bcelllymphoma/leukemia-2

*Bcl-2

——229aa構(gòu)成（鼠236）分布在線粒體內(nèi)膜,細(xì)胞內(nèi)膜表面，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，核膜等處

*Bcl-2

和C.elegans

中的ced-9

有很高的同源性，具有促進(jìn)細(xì)胞存活的功能*Bcl-2的功能是延長(zhǎng)細(xì)胞的壽命，而不是刺激細(xì)胞的增殖1.BcL-2家族分子第73頁(yè)/共106頁(yè)Bcl-2■Bcl-2（Bcl-XL）能夠抑制線粒體MPT開(kāi)放，Cyt.c、AIF釋放↓■

Bcl-2也能特異地結(jié)合細(xì)胞色素C■Bcl-2能夠結(jié)合和滅活A(yù)paf-1，阻斷對(duì)caspase-9活化Caspase抑制劑Bcl-2抗凋亡機(jī)制細(xì)胞凋亡異常CARDMPT開(kāi)放膜通透性↑、線粒體腫脹、△m↓Cyt.cATPApaf-1+Apaf-1活化Cyt.cApaf-1活化Cyt.c+Pro-caspase-9apoptosomeAIFCaspase-9Pro-Caspase-3Caspase-3凋亡caspase-independentapoptosis第74頁(yè)/共106頁(yè)

4.c-myc:雙向調(diào)節(jié)作用

凋亡

無(wú)足夠的細(xì)胞生長(zhǎng)因子

促生長(zhǎng)因子

增生

c-myc3.促凋亡基因：wtP53“分子警察”第75頁(yè)/共106頁(yè)生理意義確保正常發(fā)育生長(zhǎng)維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定

積極防御功能三、細(xì)胞凋亡調(diào)控異常和疾?。―iseasesassociatedtoapoptosisderegulation）第76頁(yè)/共106頁(yè)胚胎發(fā)育第77頁(yè)/共106頁(yè)有何生理意義？第78頁(yè)/共106頁(yè)第79頁(yè)/共106頁(yè)有何生理意義？第80頁(yè)/共106頁(yè)CTL腫瘤細(xì)胞CTL正在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡第81頁(yè)/共106頁(yè)有何生理意義？第82頁(yè)/共106頁(yè)apoptosis病理意義：細(xì)胞凋亡不足：腫瘤，自身免疫病，細(xì)胞凋亡過(guò)度：心肌缺血/再灌注損傷，心力衰竭，老年性癡呆，病毒感染不足與過(guò)度并存：動(dòng)脈粥樣硬化細(xì)胞凋亡調(diào)控異常與疾病第83頁(yè)/共106頁(yè)脫發(fā)第84頁(yè)/共106頁(yè)apoptosis兩大平衡：生存基因/死亡基因（一）細(xì)胞凋亡不足1.細(xì)胞凋亡不足與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)/死亡bcl-2基因的表達(dá)與腫瘤的惡化程度與預(yù)后有密切聯(lián)系突變型p53增多或野生型p53缺失，腫瘤發(fā)生率上升第85頁(yè)/共106頁(yè)

腫瘤類型Bcl-2基因過(guò)度表達(dá)頻率(%)

結(jié)腸-直腸癌92

咽癌85

骨髓癌80

乳腺癌70

非何杰金淋巴瘤65-70

胃癌60-70

前列腺癌30-60

神經(jīng)母細(xì)胞瘤30-35

肺癌(小細(xì)胞肺癌)20(80)Bcl-2基因在不同類型的腫瘤中過(guò)度表達(dá)的頻率(%)第86頁(yè)/共106頁(yè)2、細(xì)胞調(diào)亡不足與病毒感染性疾病鼻咽癌與EB病毒感染有關(guān)病毒及其產(chǎn)物抗調(diào)亡的可能機(jī)制：滅活p53：SV40、E1B55KD、E1B19KD蛋白高表達(dá)Bcl-2或Bcl-2樣蛋白滅活I(lǐng)CE 第87頁(yè)/共106頁(yè)3、自身免疫疾病

——胸腺對(duì)T細(xì)胞正負(fù)選擇障礙TcellMHC細(xì)胞凋亡不足，未能有效清除自身免疫性T淋巴細(xì)胞系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性甲狀腺炎、多發(fā)性硬化癥等第88頁(yè)/共106頁(yè)㈡細(xì)胞凋亡過(guò)度1．心血管疾?。海?）心肌缺血和IRI：壞死+凋亡CoagulativeNecrosis

Heart-Gross第89頁(yè)/共106頁(yè)（2）心力衰竭：心肌肥大的同時(shí)心肌數(shù)量減少（凋亡）凋亡指數(shù)：由對(duì)照0.2~0.4%→35%第90頁(yè)/共106頁(yè)1.神經(jīng)元退行性疾病Alzheimer,sdisease-早老性癡呆㈡細(xì)胞凋亡過(guò)度智力進(jìn)行性減退，為什么？里根第91頁(yè)/共106頁(yè)neurofibrillarytangles(NFT),neuriticplaques(NP),andneuriticthreads(arrow).第92頁(yè)/共106頁(yè)CerebroconAlzheimer

CerebroNormal第93頁(yè)/共106頁(yè)病毒感染AIDSHIVCD4＋淋巴細(xì)胞凋亡第94頁(yè)/共106頁(yè)桂希恩救死扶傷的抗艾英雄中國(guó)河南艾滋病村的病人第95頁(yè)/共106頁(yè)CD4+淋巴細(xì)胞凋亡機(jī)制合胞體AICD效靶效應(yīng)HIVApoptosisbodySignalsubstance細(xì)胞水平CD4+CD4+第96頁(yè)/共106頁(yè)HIV引起CD4+細(xì)胞凋亡Rgp120-Fas-RTNFMOFRtat受體、分子水平HostcellCD4+cell第97頁(yè)/共106頁(yè)㈢細(xì)胞凋亡不足與過(guò)度并存動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)：內(nèi)皮凋亡↑平滑肌凋亡不足（增殖↑>凋亡↑）oxLDL↑活化血小板↑AngIIhypertension內(nèi)皮屏障↓請(qǐng)你設(shè)計(jì)防治AS的方法第98