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五、轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)調(diào)控1.RNA剪接(RNAsplicing)(1)斷裂基因(splitgenes)真核生物大多數(shù)核mRNA基因都是斷裂基因,內(nèi)含子數(shù)目可高達(dá)60個(gè)(0~60)不少核tRNA基因也是斷裂基因,但內(nèi)含子較?。?0bp左右),且只有1個(gè),一般在相應(yīng)于反密碼子的堿基附近一些rRNA基因也是斷裂基因線粒體和葉綠體中也有斷裂基因現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二五、轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)調(diào)控1.RNA剪接(RNAsplicing)(2)核mRNA前體的剪接Step1:內(nèi)含子內(nèi)的一個(gè)腺苷酸的2’羥基進(jìn)攻連接內(nèi)含子5’端與外顯子的磷酸二酯鍵,產(chǎn)生一個(gè)游離的外顯子(5’外顯子)與一個(gè)套環(huán)(lariat)結(jié)構(gòu)(內(nèi)含子+3’端外顯子)的中間產(chǎn)物Step2:5’端外顯子的3’羥基進(jìn)攻連接內(nèi)含子3’端與外顯子的磷酸二酯鍵,使兩外顯子連接起來(lái),并產(chǎn)生套環(huán)狀的內(nèi)含子現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二SimplifiedmechanismofnuclearmRNAprecursorsplicing現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二五、轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)調(diào)控1.RNA剪接(RNAsplicing)(2)核mRNA前體的剪接剪接信號(hào)(splicingsignals)高等真核生物5’-AG/GUAAGU——YNCURAC—YnNAG/G-3’

Y:嘧啶(UorC)Yn:約由9個(gè)嘧啶組成R:嘌呤(AorG)

A:形成套環(huán)結(jié)構(gòu)的分枝點(diǎn)現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二五、轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)調(diào)控1.RNA剪接(RNAsplicing)(2)核mRNA前體的剪接剪接信號(hào)(splicingsignals)酵母

5’-AG/GUAUGU——UACUAAC—YAG/G(UU)-3’

現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二五、轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)調(diào)控1.RNA剪接(RNAsplicing)(2)核mRNA前體的剪接剪接信號(hào)(splicingsignals)剪接信號(hào)發(fā)生變化,則剪接就會(huì)受到影響(改變)現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二Criticalsignalsforsplicing現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二五、轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)調(diào)控1.RNA剪接(RNAsplicing)(2)核mRNA前體的剪接剪接體(spliceosomes)核mRNA前體、snRNAs(snuRNAs)與蛋白質(zhì)的復(fù)合體,能進(jìn)行核mRNA前體的剪接snRNAs(snuRNAs):smallnuclearRNAs,即核小分子RNA,有U1,U2,U4,U5,U6現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二SequencesandsecondarystructuresofthehumansnRNAs現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二五、轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)調(diào)控1.RNA剪接(RNAsplicing)(2)核mRNA前體的剪接剪接體(spliceosomes)snRNAs是用于識(shí)別剪接信號(hào)的,它們與蛋白質(zhì)一起,組成核小分子核糖核蛋白(smallnuclearribonuclearproteins,snRNPs)與snRNAs相應(yīng),有U1snRNP,U2snRNP,U4snRNP,U5snRNP,U6snRNP現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二五、轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)調(diào)控1.RNA剪接(RNAsplicing)(2)核mRNA前體的剪接剪接體(spliceosomes)U1snRNP能與5’剪接位點(diǎn)的保守序列配對(duì),這種配對(duì)(結(jié)合)是剪接所必需的,但光有配對(duì)還不足以促成剪接現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二Theeffectofwild-typeandmutant5’-splicesiteswithwild-typeandmutantU1snRNAsonsplicingSplicingNosplicingSplicingSplicingNosplicingNosplicing現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二五、轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)調(diào)控1.RNA剪接(RNAsplicing)(2)核mRNA前體的剪接剪接體(spliceosomes)U6snRNP能與內(nèi)含子的5’端配對(duì),在剪接過程中還與U2配對(duì),這些結(jié)合都是剪接所必需的現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二五、轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)調(diào)控1.RNA剪接(RNAsplicing)(2)核mRNA前體的剪接剪接體(spliceosomes)U2snRNP能與分枝位點(diǎn)周圍的序列配對(duì),且能與U6相互作用(通過堿基配對(duì)),對(duì)確定分枝位點(diǎn)及剪接都是必不可少的現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二BasepairingbetweenyeastU2andyeastbranchpointsequences現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二BasepairingbetweenU2andU6現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二五、轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)調(diào)控1.RNA剪接(RNAsplicing)(2)核mRNA前體的剪接剪接體(spliceosomes)U5snRNP能與5’端外顯子的最后一個(gè)核苷酸和3’端外顯子的第一個(gè)核苷酸結(jié)合,即能通過分子間相互作用把相鄰的兩個(gè)外顯子靠在一起,是剪接的第二步所必需的現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二

TheinteractionofU5withthesplicingsubstrates現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二五、轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)調(diào)控1.RNA剪接(RNAsplicing)(2)核mRNA前體的剪接剪接體(spliceosomes)U4snRNP能與U6的部分序列配對(duì),從而與U6結(jié)合在一起,使U6處于不活動(dòng)狀態(tài)當(dāng)U6需要發(fā)揮作用時(shí),U4便與U6分離,使U6能參與剪接過程現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二PostulatedbasepairingbetweenU4andU6snRNAs現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二五、轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)調(diào)控1.RNA剪接(RNAsplicing)(2)核mRNA前體的剪接剪接體的組裝剪接體周期(thespliceosomecycle)

spliceosomesplicingspliceosomeassemblyactivitydisassembly現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二ThespliceosomecycleCC:CommitmentComplex(定型復(fù)合物)現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二五、轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)調(diào)控1.RNA剪接(RNAsplicing)(2)核mRNA前體的剪接剪接因子(splicingfactors)實(shí)際上,剪接除了需要U1,U2,U4,U5,U6這幾種snRNPs外,還需要一些稱為剪接因子的蛋白質(zhì)現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二五、轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)調(diào)控1.RNA剪接(RNAsplicing)(2)核mRNA前體的剪接選擇性剪接(alternativesplicing)非特異的、默認(rèn)的、唯一的剪接方式是組成型剪接(constitutivesplicing)選擇性剪接:一個(gè)基因轉(zhuǎn)錄出來(lái)的RNA前體,通過不同的剪接方式(選擇不同的外顯子)而形成不同的成熟mRNA,產(chǎn)生不同的蛋白質(zhì)現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二五、轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)調(diào)控1.RNA剪接(RNAsplicing)(2)核mRNA前體的剪接選擇性剪接(alternativesplicing)選擇性剪接往往與發(fā)育時(shí)期、細(xì)胞類型等有關(guān)在20個(gè)真核mRNA前體中,約有1個(gè)可進(jìn)行選擇性剪接在人類中,選擇性剪接的比例更高現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二五、轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)調(diào)控1.RNA剪接(RNAsplicing)(2)核mRNA前體的剪接選擇性剪接(alternativesplicing)選擇性剪接最初在小鼠免疫球蛋白重鏈基因中發(fā)現(xiàn),該基因通過選擇性剪接,可產(chǎn)生分泌形式(s)與膜結(jié)合形式(m)的2種蛋白質(zhì)現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二Alternativesplicingpatterninthemouseimmunoglobulin

heavy-chaingeneThisexonencodesthemembraneanchorregion現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二五、轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)調(diào)控1.RNA剪接(RNAsplicing)(2)核mRNA前體的剪接選擇性剪接(alternativesplicing)通過選擇性剪接,可對(duì)基因的表達(dá)起一定的調(diào)控作用,因此選擇性剪接常用于在不同的組織或發(fā)育時(shí)期產(chǎn)生組織特異或調(diào)控發(fā)育的蛋白質(zhì)

現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二五、轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)調(diào)控1.RNA剪接(RNAsplicing)(2)核mRNA前體的剪接選擇性剪接(alternativesplicing)選擇性剪接還可有重要的生物學(xué)效應(yīng),如在果蠅的性決定體系中起重要的作用果蠅的性決定中,有3個(gè)基因進(jìn)行選擇性剪接Sex

lethal(Sxl)transformer(tra)doublesex(dsx)現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二AlternativesplicingcascadeinDrosophilasexdetermination現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二五、轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)調(diào)控1.RNA剪接(RNAsplicing)(3)自剪接的內(nèi)含子(self-splicingintrons)最初由ThomasCech等人在四膜蟲(Tetrahymena)的26SrRNA基因中發(fā)現(xiàn)該基因轉(zhuǎn)錄的rRNA前體有1個(gè)內(nèi)含子,而其剪接不需要剪接體,也不需要任何蛋白質(zhì)的幫助,因此是一種自剪接現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二Self-splicingofgroupIintrons現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二五、轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)調(diào)控1.RNA剪接(RNAsplicing)(3)自剪接的內(nèi)含子(self-splicingintrons)自剪接的內(nèi)含子在核rRNA基因、細(xì)胞器基因和原核基因中都存在根據(jù)這些內(nèi)含子的二級(jí)結(jié)構(gòu)(保守序列)及剪接機(jī)制,可把它們分為

I類內(nèi)含子(groupIintrons)和II類內(nèi)含子(groupIIintrons)自剪接內(nèi)含子的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致“ribozyme”(核酶)這一概念的提出現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二五、轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)調(diào)控1.RNA剪接(RNAsplicing)(3)自剪接的內(nèi)含子(self-splicingintrons)I類內(nèi)含子一般都是核rRNA基因的內(nèi)含子(主要在纖毛蟲中)還有一些是線粒體基因、葉綠體基因及細(xì)菌基因的內(nèi)含子,在體內(nèi)也進(jìn)行自剪接現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二Thethree-dimensionalstructureoftheTetrahymena

groupIintron現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二五、轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)調(diào)控1.RNA剪接(RNAsplicing)(3)自剪接的內(nèi)含子(self-splicingintrons)I類內(nèi)含子的剪接機(jī)制Step1:外源鳥苷酸(GTP)的羥基進(jìn)攻內(nèi)含子5’端的A(連結(jié)UA的磷酸二酯鍵),釋放出5’外顯子(外顯子1),并形成一中間產(chǎn)物Step2:5’外顯子3’端的羥基進(jìn)攻3’外顯子(外顯子2)5’端的磷酸二酯鍵,使5’外顯子與3’外顯子連結(jié)起來(lái),并釋放出內(nèi)含子現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二Self-splicingofTetrahymenarRNAprecursor現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二五、轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)調(diào)控1.RNA剪接(RNAsplicing)(3)自剪接的內(nèi)含子(self-splicingintrons)II類內(nèi)含子主要存于線粒體基因、葉綠體基因及細(xì)菌基因中,在體外條件下可自剪接,在體內(nèi)往往有蛋白質(zhì)參與剪接剪接機(jī)制與核mRNA內(nèi)含子的有很大的相似性(形成套環(huán)中間產(chǎn)物等)現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二Thestructureandself-splicingpathwayof

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