微生物藥物的生物合成

微生物藥物的生物合成第1頁(yè)/共29頁(yè)4.1微生物的代謝代謝初級(jí)代謝：微生物用于自身生長(zhǎng)繁殖的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的分結(jié)合成。次級(jí)代謝：某些微生物生長(zhǎng)到穩(wěn)定期后以結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、代謝途徑明確、產(chǎn)量較大的初級(jí)代謝產(chǎn)物為前體，通過(guò)復(fù)雜的次生代謝途徑所合成各種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化合物。初級(jí)代謝和次級(jí)代謝的關(guān)系第2頁(yè)/共29頁(yè)4.2微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物生物合成的

基本特征①微生物的次級(jí)代謝是微生物生理、生化狀態(tài)的體現(xiàn)，通常次級(jí)代謝產(chǎn)物是在菌體生長(zhǎng)后期開(kāi)始形成，當(dāng)培養(yǎng)液中缺乏某種重要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)而使細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖受到限制時(shí)，次級(jí)代謝產(chǎn)物的合成才被啟動(dòng)。②次級(jí)代謝產(chǎn)物的生物合成是以初級(jí)代謝產(chǎn)物為前體物，并受初級(jí)代謝的調(diào)節(jié)。當(dāng)與次級(jí)代謝產(chǎn)物生物合成有關(guān)的初級(jí)代謝受阻時(shí)，該次級(jí)代謝產(chǎn)物也不能合成。③一種微生物能夠合成多種結(jié)構(gòu)上完全不同的次級(jí)代謝產(chǎn)物；相反，不同的微生物也可能合成相同的次級(jí)代謝產(chǎn)物。微生物菌種在分類學(xué)上的位置與產(chǎn)生的次級(jí)代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)之間沒(méi)有明確的內(nèi)在聯(lián)系。④合成次級(jí)代謝產(chǎn)物的酶系對(duì)底物的特異性不強(qiáng)，進(jìn)行次級(jí)代謝的產(chǎn)生菌往往同時(shí)合成多種結(jié)構(gòu)相似的次級(jí)代謝產(chǎn)物，而且代謝過(guò)程中也存在著許多結(jié)構(gòu)相似的次級(jí)代謝中間產(chǎn)物。⑤在次級(jí)代謝產(chǎn)物的合成過(guò)程中，有時(shí)控制次級(jí)代謝產(chǎn)物生成的基因不僅位于染色體上，也可位于染色體以外的遺傳物質(zhì)(如質(zhì)粒)中，而且質(zhì)粒在次級(jí)代謝產(chǎn)物生物合成中所起的作用要比在初級(jí)代謝產(chǎn)物生物合成中大得多。正因?yàn)槿旧w外遺傳物質(zhì)更容易受外界環(huán)境的影響而從細(xì)胞中丟失，所以造成了次級(jí)代謝產(chǎn)物生物合成的不穩(wěn)定性。第3頁(yè)/共29頁(yè)4.3微生物藥物生物合成的

基本途徑一、次級(jí)代謝產(chǎn)物的生源

1.聚酮體第4頁(yè)/共29頁(yè)1.聚酮體聚酮體的組成單位乙酸、丙酸、丁酸和短鏈脂肪酸聚酮體的起始單位乙酰COA、丙酰COA及丙二酰胺COA和丁酰COA等聚酮體的延伸單位丙二酰COA、甲基丙二酰COA和乙基丙二酰COA等

第5頁(yè)/共29頁(yè)2.糖類(1)氨基糖第6頁(yè)/共29頁(yè)2.糖類(2)糖胺第7頁(yè)/共29頁(yè)2.糖類(3)核糖(4)環(huán)多醇和氨基環(huán)多醇第8頁(yè)/共29頁(yè)2.糖類(5)其他糖類第9頁(yè)/共29頁(yè)3.不常見(jiàn)氨基酸第10頁(yè)/共29頁(yè)4.非核酸的嘌呤堿和嘧啶堿5.吩惡嗪酮6.莽草酸第11頁(yè)/共29頁(yè)7.甲羥戊酸第12頁(yè)/共29頁(yè)二、次級(jí)代謝產(chǎn)物生物合成的基本途徑1.前體聚合2.修飾3.不同組分的裝配第13頁(yè)/共29頁(yè)1.前體聚合（1）聚酮體的聚合第14頁(yè)/共29頁(yè)1.前體聚合（1）聚酮體的聚合（續(xù)）第15頁(yè)/共29頁(yè)1.前體聚合（2）氨基酸的聚合①酶促生化合成②轉(zhuǎn)錄翻譯系統(tǒng)③硫模板機(jī)理第16頁(yè)/共29頁(yè)2.修飾第17頁(yè)/共29頁(yè)3.不同組分的裝配第18頁(yè)/共29頁(yè)4.4微生物次級(jí)代謝產(chǎn)生物合成的調(diào)節(jié)機(jī)制1.初級(jí)代謝對(duì)次級(jí)代謝的調(diào)節(jié)2.碳代謝物的調(diào)節(jié)3.氮代謝物的調(diào)節(jié)4.磷酸鹽的調(diào)節(jié)5.ATP調(diào)節(jié)6.酶的誘導(dǎo)調(diào)節(jié)7.反饋調(diào)節(jié)8.細(xì)胞膜通透性調(diào)節(jié)9.金屬離子和溶解氧的調(diào)節(jié)第19頁(yè)/共29頁(yè)初級(jí)代謝與次級(jí)代謝的關(guān)系兩者均菌體代謝調(diào)節(jié)，相互交錯(cuò)，相互影響，其中初級(jí)代謝受菌體代謝調(diào)控更嚴(yán)格次級(jí)代謝產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)多種多樣，但其生源是由少數(shù)幾大類物質(zhì)構(gòu)成的，是以初級(jí)代謝產(chǎn)物為母體衍生而來(lái)，因此次級(jí)代謝途徑并不孤立存在第20頁(yè)/共29頁(yè)初級(jí)代謝的調(diào)控機(jī)制酶活力調(diào)節(jié)酶的激活和抑制酶合成調(diào)節(jié)酶的誘導(dǎo)和阻遏第21頁(yè)/共29頁(yè)1.初級(jí)代謝對(duì)此級(jí)代謝的調(diào)節(jié)當(dāng)初級(jí)代謝與次級(jí)代謝具有共同的途徑，而初級(jí)代謝產(chǎn)物過(guò)量時(shí)，往往會(huì)抑制次級(jí)代謝產(chǎn)物的合成。分叉中間體初級(jí)終產(chǎn)物次級(jí)終產(chǎn)物α-氨基-己二酸賴氨酸青霉素頭孢霉素丙二酰COA乙酰COA脂肪酸四環(huán)素大環(huán)內(nèi)酯類安沙霉素類莽草酸對(duì)氨基苯丙氨酸苯丙氨酸色氨酸對(duì)氨基苯甲酸氯霉素綠膿霉素新生霉素常見(jiàn)的分叉中間體第22頁(yè)/共29頁(yè)2.碳代謝物的調(diào)節(jié)速效碳源——葡萄糖效應(yīng)，一般情況下，凡能被微生物快速利用、促進(jìn)菌體快速生長(zhǎng)的碳源，對(duì)此級(jí)代謝產(chǎn)物合成都表現(xiàn)出抑制作用。調(diào)節(jié)方式：少量多次流加；菌體生長(zhǎng)和產(chǎn)物發(fā)酵其采用不同的碳源第23頁(yè)/共29頁(yè)3.氮代謝物的調(diào)節(jié)研究發(fā)現(xiàn)：無(wú)機(jī)氮源或簡(jiǎn)單的有機(jī)氮源能促進(jìn)菌體生長(zhǎng)，卻不利于次級(jí)代謝產(chǎn)物合成；而利用較慢的氮源可以防止和減緩但代謝物的阻遏作用，從而有利于次級(jí)代謝產(chǎn)物合成。其調(diào)節(jié)應(yīng)針對(duì)不同氮源區(qū)別對(duì)待。第24頁(yè)/共29頁(yè)4.磷酸鹽調(diào)節(jié)促進(jìn)出級(jí)代謝，抑制次級(jí)代謝抑制次級(jí)代謝產(chǎn)物前體的形成阻遏次級(jí)代謝產(chǎn)物合成中某些關(guān)鍵酶的合成抑制堿性磷酸酯酶的合成增加菌體能荷狀態(tài)以促進(jìn)初級(jí)代謝第25頁(yè)/共29頁(yè)5.ATP調(diào)節(jié)ATP直接影響次級(jí)代謝產(chǎn)物合成和糖代謝中某些酶的活性。以四環(huán)素的合成為例：

菌體生長(zhǎng)期：PEP丙酮酸乙酰COA丙二酰COA產(chǎn)物合成期：PEP草酰乙酸丙二酰COACO2乙酰COA羧化酶CO2PEP羧化酶羧基轉(zhuǎn)移酶第26頁(yè)/共29頁(yè)6.酶的誘導(dǎo)調(diào)節(jié)

7.反饋調(diào)節(jié)與初級(jí)代謝產(chǎn)物的調(diào)節(jié)機(jī)理類似，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)通過(guò)底物（誘導(dǎo)劑）誘導(dǎo)后，特異性酶才會(huì)被