ZCZ-化療常見毒副反應及處理

化療毒副反應及處理呼吸疾病國家重點實驗室廣州呼吸疾病研究周承志脫發(fā)肝臟損害胃腸道反應局部刺激呼吸系統(tǒng)損害心臟毒性泌尿系統(tǒng)損害骨髓抑制過敏反應皮膚損害(一)近期毒性4.常見毒性神經(jīng)系統(tǒng)損害WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性反應分度評價標準（二）遠期毒性

1.對生育能力的影響

男性睪丸萎縮、精子減少；女性卵巢功能受損、子宮內(nèi)膜增生減低胎兒畸形2.致癌性

第二原發(fā)腫瘤中以惡性淋巴瘤和白血病多見白血病發(fā)生在化療后2年左右，實體癌多發(fā)生在10左右

3.生長發(fā)育遲緩

一、骨髓抑制的分度

正常ⅠⅡⅢⅣ白細胞>4.03.9-3.02.9-2.01.9-1.0<1.0粒細胞>2.01.9-1.51.4-1.00.9-0.5<0.5血小板>10099-7574-5049-25<25血紅蛋白>11.010.9-9.59.4-8.07.9-6.5<6.5骨髓抑制的處理白細胞抑制白細胞下降多開始于停藥后一周左右,至10日左右達到最低點,在低水平維持2-3日,即開始回升,15-20日后恢復正常一般I度和II度的白細胞抑制不需要處理,多可自然恢復III-IV度白細胞抑制需要積極處理G-csf隔離保護預防性抗感染如確定合并感染，應積極抗感染治療G-csf的用法

治療性用藥:

白細胞總數(shù)下降到2000以下或中性粒下降到1000以下時開始應用

劑量:5-7ug/kg

時間:一般應用到白細胞總數(shù)回升到10000以上,或中性達到1000時方可停藥G-csf的用法預防性用藥:如果患者上療程化療出現(xiàn)IV度骨髓抑制,為使下療程順利進行,可以預防應用劑量:3-5ug/kg時間:多于化療結束48小時開始用藥,需用到患者安全度過白細胞的最低點而開始回升后G-csf的用法應用技巧:儲備峰，恢復峰應用G-csf后,白細胞變化會出現(xiàn)兩個峰釋放峰標志著骨髓有一定的儲備,第二個峰才代表骨髓的恢復應用G-csf并不能阻止白細胞繼續(xù)下降,但應用后最低點白細胞比不用時高,更容易度過危險抗生素的應用原則III度時,若無發(fā)熱,不需要應用抗生素III度時,若有發(fā)熱,應該預防應用抗生素IV度時,無論是否有發(fā)熱,均應該應用抗生素

尋找隱匿的感染灶陰道拭子咽拭子血、尿、痰培養(yǎng)胸片B超血小板抑制血小板下降比白細胞晚,但回升非?？炷壳皼]有非常好的藥物治療（IL-11，TPO）I度和II度的血小板抑制不需處理III度和IV度需積極處理III度血小板抑制的處理臥床,可入廁，防治便秘停止刷牙,每天用漱口水漱口停止食用較硬的食物不許摳鼻子如果沒有出血傾向不需要輸血小板如果有出血傾向,需要輸血小板

IV度血小板抑制的處理絕對臥床停止刷牙,每天用漱口水漱口停止食固體水果停止食用較硬的食物停止為患者洗頭不許摳鼻子無論有無出血傾向均需要輸血小板

輸血小板的方法首次輸1-2單位以后隔日1單位直至血小板回升到50000以上

注意事項血小板下降到IV度時,易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)自發(fā)性出血血小板回升到25000-50000時,仍然有發(fā)生出血機會

二、惡心、嘔吐的處理惡心、嘔吐是最常見的化療反應之一控制化療導致的惡心和嘔吐非常重要初次化療的惡心和嘔吐的控制非常重要,直接關系到以后化療反應的輕重一般晚上的嘔吐較白天輕CINV的發(fā)病機制藥物等刺激胃腸道，尤其是嗜鉻細胞釋放神經(jīng)遞質5-HT，5-HT與相應受體結合產(chǎn)生的神經(jīng)沖動，由迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)傳入嘔吐中樞而導致嘔吐；藥物等及其代謝產(chǎn)物直接刺激延髓的化學感受器(CTZ)，進而傳遞至嘔吐中樞引發(fā)嘔吐；感覺、精神因子直接刺激大腦皮質通路導致嘔吐，此類多見于先期性CINV。CINV的分類1.急性嘔吐：用藥后數(shù)分鐘到數(shù)小時內(nèi)出現(xiàn)，一般用藥后5-6小時最高峰，24小時內(nèi)緩解。2.遲發(fā)性嘔吐:用藥后24小時后出現(xiàn)，例如：DDP引起的遲發(fā)性嘔吐常于給藥后48-72小時達最高峰，可持續(xù)6-7天。3.突破性嘔吐:指在給予預防性止吐治療后仍出現(xiàn)的且需解救治療的嘔吐。4.難治性嘔吐：指預防性和解救性止吐治療均失敗的嘔吐。5.心因性嘔吐:

屬條件反射，在前一次化療中出現(xiàn)惡心/嘔吐的病人，在下一次化療開始前就出現(xiàn)惡心/嘔吐。發(fā)生率18%-57%，常以惡心為主，年輕人發(fā)生率高于老年人。治療原則1、預防為主2、聯(lián)合用藥惡心、嘔吐的控制方法1、中樞性止吐藥5-HT3受體拮抗劑主要機理:在外周和中樞與化療藥物競爭5-HT3受體常用藥物：格拉司瓊，恩丹西酮，托烷司瓊等（升白能，立升素，瑞白，金磊賽強，惠爾血，欣粒生）5-HT3受體拮抗劑用法：化療前半小時給藥,6-8小時可重復用藥合用激素效果更好,地塞米松或甲強龍NK-1受體拮抗劑阿瑞吡坦1.美國FDA于2003年批準上市的第一個神經(jīng)激肽．1(NK-1)受體阻滯劑2.通過與NK一1受體(主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其外圍)結合來阻滯P物質的作用3.用于預防化療引起的急性和延遲性惡心、嘔吐。與5-HT3受體拮抗劑和地塞米松聯(lián)合治療化療引起的嚴重致吐癥狀可以改善化療誘發(fā)的急性及延遲性惡心和嘔吐的完全反應率2、外周性止吐藥多巴胺受體阻斷藥H1受體阻斷藥（抗組胺藥）吩噻嗪類2、其他輔助治療抗焦慮抗抑郁暗示療法中醫(yī)中藥針灸按摩

冬眠合劑以上效果不佳,可以用冬眠合劑止吐過程中，以上各種方法可交替使用嚴格計算出入量，注意水電解質平衡腹瀉WHO關于腹瀉的分級Ⅰ度暫時性（小于2天）Ⅱ度能耐受（大于2天）Ⅲ度不能耐受，需治療Ⅳ度血性腹瀉（參考NCI（美國國立癌癥協(xié)會）常見毒性分級標準，進行修改）伊立替康導致腹瀉的機理①急性腹瀉，用藥后第一個24小時內(nèi)發(fā)生，由于CPT-11及其代謝物SN-38抑制了膽堿酯酶，使體內(nèi)乙酰膽堿積聚

；②遲發(fā)嚴重腹瀉，發(fā)生在治療后數(shù)日，與血液中SN-38有關，其對胃腸道細胞的損害導致腸腔液體凈增加從而引發(fā)腹瀉。伊立替康導致急性腹瀉的處理皮下注射阿托品0.25mg，可緩解癥狀；若化療第一個24h內(nèi)發(fā)生急性腹瀉，下次治療可提前預防。伊立替康導致遲發(fā)性腹瀉的處理目前，推薦高劑量洛哌丁胺(首次服藥4mg，然后每2小時服藥2mg)。持續(xù)到最后1次稀便結束后12小時，中途不必更改劑量；如果腹瀉持續(xù)24小時，繼續(xù)每2小時服2mg洛哌丁胺±抗菌藥物治療（根據(jù)一般狀況、血象），若在服洛哌丁胺+抗菌藥物治療時，仍腹瀉持續(xù)超過2天，可以應用奧曲肽50?100微克，皮下注射，8?12小時一次；洛哌丁胺不可預防用于伊立替康可能引發(fā)的遲發(fā)性腹瀉。5-FU相關腹瀉5-FU引起腹瀉的原因：抑制腸道內(nèi)數(shù)量最大的細菌-大腸桿菌的生長，引起對這種藥不敏感的細菌的生長，最常見的是難辨梭狀芽孢桿菌廣譜抗生素引起的腹瀉和5-FU引起的類似，治療不及時，也會形成偽膜性腸炎

處理

給予活菌制劑，增加腸道內(nèi)陰性桿菌的數(shù)量

口腔潰瘍標志著其他部位的消化道也已經(jīng)發(fā)生潰瘍用藥5-6日后開始出現(xiàn)，到停藥1周左右逐漸愈合嚴重者可延及咽部、食道以至肛門，少數(shù)波及陰道口及尿道常用化療藥物以MTX及更生霉素最多且重，紫杉醇、5-FU、VP-16次之口腔潰瘍的處理口腔護理：高壓生理鹽水沖洗，去除表面分泌物和壞死組織，局部上藥多講話有利于潰瘍的痊愈注意體溫變化注意局部感染灶感染惡化，成為全身感染的基礎及時應用抗生素，尤其針對厭氧菌的抗生素

可以吞服的漱口水：NS500ml+利多卡因2支+維生素B12-20支+葉酸10支藥物外滲外滲易引起皮膚損害的藥物各種植物類化療藥，如VCR、VP-16，Taxol、Topotecan抗生素類化療藥，ADM、EPI、BLM、ACT-D抗代謝類藥物，5-FU、MTX蒽環(huán)類藥物（ADM、EPI）長春瑞濱（諾維本、蓋諾）藥物外滲的預防盡量選擇較好的血管盡量避開關節(jié)部位盡量避開組織少的部位用藥前首先檢查血管的通暢性，即將開關完全放開一段時間，了解有無外滲用完該化療藥時也應該進行沖管輸液港、PICC管、深靜脈置管藥物外滲的處理即刻停止應用該化療藥物局部封閉普魯卡因+生理鹽水+地塞米松，局部封閉冰袋冷敷局部激素藥膏、喜遼妥密切觀察局部皮膚的變化嚴重的皮膚損害需要請骨科和整形外科協(xié)助處理

脫發(fā)化療期間最常見的副反應目前沒有更好的處理脫發(fā)的方法更重要的是心理治療化療開始前最好讓患者剪短發(fā)化療期間盡量減少梳頭次數(shù)有人發(fā)現(xiàn)化療期間頭部降溫會減少脫發(fā)最容易發(fā)生脫發(fā)的藥物抗生素類化療藥，如更生霉素、阿霉素、表阿霉素、博萊霉素、平陽霉素抗代謝類藥物植物堿類，如泰素、紫素、VP-16、VCR等

末梢神經(jīng)炎易引起末梢神經(jīng)炎的藥物：VCR、DDP、紫杉醇、VP-16目前沒有非常好的有針對性的治療有報道化療時肢體局部放置冰袋可以減輕末梢神經(jīng)炎的發(fā)生化療間歇時給予B族維生素有利于末梢神經(jīng)癥狀的減輕嚴重的末梢神經(jīng)炎是?；煹闹刚魍Ｖ够熀?，多數(shù)患者的癥狀會有不同程度的減輕，甚至消失心臟毒性蒽環(huán)類藥物阿霉素和表阿霉素對于心肌有影響，而且很久不會消失，是劑量限制性毒性反應主要表現(xiàn)為心肌收縮力受影響，最常見的是左室射血分數(shù)下降，嚴重時為充血性心力衰竭，有些患者甚至在?；熀笠欢螘r間內(nèi)發(fā)生心力衰竭本類藥物具有終身劑量：阿霉素：國際上認為終身劑量為400mg/m2,我國目前暫且定為總量400mg。表阿霉素：國際上認為終身劑量為900-1000mg/m2,我國采取和國際上相同的標準心臟毒性的預防心臟檢測方法：超聲心動圖左室射血分數(shù)不應低于60%------------絕對標準和上次化療相比左室射血分數(shù)下降不超過20%-----------相對標準自我檢測：非常重要心臟毒性的預防紫杉醇類藥物（泰素、特素、紫素等）對心臟的傳導系統(tǒng)有影響，主要表現(xiàn)為房室傳導阻滯、心率失常檢測手段：心電圖檢查化療期間一定要心電監(jiān)護

腎功能損害DDP：腎損害最大，主要是損傷腎小管目前沒有一種檢查手段可以敏感地反映出腎小管的受損程度常用檢測手段按參考價值排列：腎血流圖、肌酐清除率、血肌酐腎功能損害的預防最有效的藥物是阿米福丁，但價格昂貴目前應用較多的措施是水化、高張鹽水每3個月查一次腎血流圖，每次化療前檢查血肌酐或肌酐清除率。GFR或肌酐清除率<60%時化療要慎重出血性膀胱炎異環(huán)磷酰胺：發(fā)生血尿是停止化療的指征患者以后膀胱容量受影響，甚至晚期膀胱癌發(fā)生機會增加化療期間必須每天檢查尿常規(guī)（有無血尿）出血性膀胱炎的預防Mesna（美安）對于防止發(fā)生出血性膀胱炎非常有效Mesna用法：異環(huán)磷酰胺每日量的20%，IVDRIP，每4小時用一次，即在異環(huán)磷酰胺使用0、4、8小時各用一次。肝損害急性肝損害（輕微）通常發(fā)生于化療結束后1-2周，一般不嚴重治療：?；熁蛲七t化療（一般1周多會恢復）保肝藥物（肝太樂等）降酶藥物（聯(lián)苯雙酯）極化液（對黃疸有利）治療后1周復查肝酶，正常即可恢復化療應特別注意有無病毒性肝炎慢性肝損害通常發(fā)生于長期多療程的化療后，表現(xiàn)為肝酶升高，一般不會太高B超或CT發(fā)現(xiàn)肝臟回聲不均，常有多個大小不等的囊腫，彩超和增強CT有助診斷需要長期給予保肝治療，消化內(nèi)科協(xié)助隨診中通常會發(fā)現(xiàn)伴有脂肪肝聽神經(jīng)損傷

最容易引起聽神經(jīng)損傷的藥物是DDP出現(xiàn)聽神經(jīng)損傷是停該種藥物化療的指征若患者有主訴，應請耳鼻喉科會診順鉑化療時一般情況下不提倡積極用速尿，因可加重對聽神經(jīng)的損傷在下列情況下才可用速尿：大量液體進入循環(huán)，但尿量明顯不夠出現(xiàn)鈉水潴留現(xiàn)象，如面部水腫化療或水化期間出現(xiàn)呼吸困難或急促、心率加快聽神經(jīng)損害的治療神經(jīng)營養(yǎng)藥對恢復有一定幫助中藥、針灸有一定幫助肺纖維化容易引起肺纖維化的藥物博萊霉素平陽霉素MTX（大劑量）CTX（大劑量）博萊霉素和平陽霉素最易引起肺纖維化肺纖維化是劑量限制性毒性終身劑量國際規(guī)定為360-400mg/m2,我國目前暫時規(guī)定為360mg（總量），或250mg/m2謝謝！附錄資料：不需要的可以自行刪除呼吸機治療常見病癥及通氣參數(shù)初設患者的分類呼吸力學及氣體交換正常嚴重氣流阻塞慢性呼吸功能衰竭急性加重急性缺氧性呼吸功能衰竭肺或胸廓限制性疾病呼吸力學及氣體交換正常的患者中驅驅動力的缺乏-藥物過量、腦干結構損傷神經(jīng)肌肉疾病-高位頸髓損傷、急性轉發(fā)性脊髓炎、重癥肌無力休克治療中的輔助療法過度通氣-顱腦損傷后ICP升高的治療嚴重氣流梗阻臨床反映：內(nèi)源性PEEP過高-肺泡過度膨脹-胸腔內(nèi)壓過高回心血量減少休克降低內(nèi)源性的方法-延長呼氣時間增加吸氣流量降低呼吸頻率外源性PEEP？

例：增加流量不能顯著延長呼氣時間TEVTRRFlowTE0.515603.500.5151203.750.514603.80降低分鐘通氣量對減少病人內(nèi)源性PEEP的重要作用！嚴重氣流梗阻通過應用外源性PEEP來對抗內(nèi)源性PEEP-存在患者觸發(fā)時-外源性PEEP應不超過內(nèi)源性的85%嚴重氣流梗阻嘆息=？并不需要-氣道壓力上限≥15%減速氣流=？不推薦使用-呼吸機工作“更佳”峰值壓力-患者病情可能“更差”內(nèi)源性PEEP積極的胸部物理治療（CPT）-清除黏液栓-保持氣道通暢慢性呼吸功能衰竭急性加重患者插管時-低灌注（心動過速、低血壓）？常見-暫時中斷機械通氣并進行擴容慢性呼吸功能衰竭急性加重患者通氣的目的-使患者和呼吸肌肉得到36~72小時的長時間休息-適當?shù)牡屯饴院粑δ芩ソ呒毙约又鼗颊逷EEP的調節(jié)-FiO2≤60%時保持SaO2＞90%的最小PEEP-靜態(tài)P-V曲線的低位轉折點以上2cmh2o急性缺氧性呼吸功能衰竭的患者參數(shù)設置：-定容通氣時的潮氣量：9ml/kg-壓力支持通氣的壓力：19cmH2o-呼吸末正壓：≤5cmH2o肺或胸擴限制性疾病的患者肺部疾患-晚期肺纖維化-晚期ARDS腹部疾患-大量腹水其他胸廓異常-脊柱后凸畸形肺或胸擴限制性疾病的患者減少死腔通氣的方法-降低分鐘通氣量-糾正低血容量患者的處理呼吸機的參數(shù)初設模式FiO2PEEPVTRRFLOW正常A/C50%≤58~12