張承宗-急性冠狀動脈綜合征藥物治療

概念：3個主要含義：不穩(wěn)定性心絞痛(UA)；無ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)；ST段抬高心肌梗死(STEMI)UA特點為無心肌壞死，60天內(nèi)新發(fā)或惡化心絞痛或MI發(fā)生后24小時心絞痛。ECG可正常、ST段壓低、T波倒置或非特異改變。NSTEMI特點為嚴重胸痛，有心肌壞死。ECG可正常、ST段壓低、T波倒置，新的束支傳導阻滯或非特異性改變。STEMI特點為嚴重胸痛，有心肌壞死。ECG可見ST段抬高。第一頁，共34頁。本文著重討論UA/NSTEMI的處理。STEMI早期再灌注治療包括溶栓、冠狀動脈內(nèi)介入（PTCA和支架術，PCI）和急癥處理及恢復期二級預防，不作重點討論，另有專題。第二頁，共34頁。硝酸鹽或硝酸酯類藥理作用1.松弛血管平滑肌，動靜脈擴張20~40ug/min，容量血管40~100ug/min，動靜脈相等>100ug/min2.心臟動力作用需氧減少：心室充盈壓↓，心室容積↓，收縮壓↓，射血時間↓需氧增加：反射性心率↑，反射性心肌收縮↑凈效應：心肌需氧下降3.保證心肌氧供促進側(cè)枝循環(huán)，血流再分布，改善心內(nèi)膜下缺血，解除冠狀動脈痙攣第三頁，共34頁。作用機制

通過內(nèi)皮細胞內(nèi)皮衍生松弛因子(EPRF)即一氧化氮(NO)，硝酸鹽為供體，與內(nèi)源性巰基作用產(chǎn)生鳥嘌呤核苷單磷酸(cGMP)，另外還可促進前列腺素合成。第四頁，共34頁。藥代動力學

硝酸甘油舌下、口腔粘膜噴霧、靜脈、口服或局部給藥,迅速轉(zhuǎn)變成無活性代謝產(chǎn)物,即同分異構(gòu)體1,2和1,3甘油二硝酸鹽,均可見于尿中,半衰期很短在5分鐘內(nèi)。有機硝酸酯類包括硝酸異山梨醇,肝臟為主要代謝部位,通過谷胱甘肽硝酸酯還原酶去硝基變成2-異山梨醇-硝酸鹽和5-異山梨醇-硝酸鹽,后者對血管作用強大,均從尿排泄。5-單硝酸異山梨醇半衰期4～6小時左右,比母體長。血漿硝酸鹽水平和發(fā)揮作用時間存在個體差異,慢性給藥血漿清除率下降。通過三種途徑尋求長效制劑：①改變硝酸甘油的分子結(jié)構(gòu),得出長時間作用口服吸收的化合物;②組成隨時間釋放藥物的口服制劑;③改變給藥途徑。硝酸甘油分子結(jié)構(gòu)改變產(chǎn)生的硝酸異山梨醇和硝酸戊四醇酯(pentaerythritoltetranitrate)是長時間作用的口服劑。第五頁，共34頁。藥物種類、動力學、劑量

表－1硝酸鹽類劑量和動力學

藥物常用劑量開始作用時間峰作用維持時間舌下硝酸甘油0.3～0.6mg2～5min4～8min10～30min硝酸甘油氣霧劑0.4mg2～5min4～8min10～30min舌下雙硝酸異山梨醇2.5～10mg3～15min15～60min1～2hour硝酸甘油粘膜膏1～3mg2～5min4～10min3～5hour口服雙硝酸異山梨醇5～30mg15-30min45～120min3～6hour口服5-單硝異酸山梨醇10～20mg30-60min90～180min4～8hour5-單硝酸異山梨醇緩釋劑40～50mg60-120min300min8～12hour口服硝酸戊四醇酯10～40mg30min3～6hour硝酸甘油油膏(2%)1/2～2英寸20～60min60-120min3～8hour硝酸甘油皮膚斑帖劑5～20mg30～60min60～180min24hour

第六頁，共34頁。心絞痛的治療包括急性冠狀動脈綜合征中不穩(wěn)定型心絞痛,尤其冠狀動脈痙攣所致。急性發(fā)作,應用吸入和舌下含化制劑,甚至可用靜脈滴注。維持治療和予防發(fā)作,采用口服和皮膚制劑。隨機對照試驗表明在改善病死率和病殘率為終點方面，缺乏統(tǒng)計學依據(jù)，靜脈與口服聯(lián)合或局部應用硝酸鹽無明確優(yōu)點。有機硝酸鹽應用后降低不穩(wěn)定型心絞痛缺血事件發(fā)生的頻度，其作用包括冠狀血管擴張、前負荷和后負荷減少、穿壁血流的再分布、血管痙攣的緩解和抗血小板作用。隨機對照試驗，用靜脈硝酸鹽6.25～8mg/h滴注24小時以上，硝酸異山梨醇組疼痛和心電圖缺血發(fā)作明顯降低。然而另一試驗表明,40例靜息心絞痛患者隨機接受靜脈硝酸甘油(10~200ug/min)或聯(lián)合口服雙硝酸異山梨醇(80~240ug/min)和局部2%硝酸甘油油膏(0.5~2.0英寸,6小時一次),72小時以上控制缺血無明顯差別。靜脈硝酸甘油優(yōu)點為快速滴注,生物半衰期3分鐘,如發(fā)生副作用停藥后可快速消失，對不穩(wěn)定型心絞痛進展到心肌梗死的預防可能有益。短期指標和長期預后結(jié)果有時并不一致。

第七頁，共34頁。充血性心力衰竭的治療冠心病患者產(chǎn)生急性左心衰竭，該類藥物有一定療效。硝酸甘油或硝酸異山梨醇可降低升高的左室舒張末壓和周圍血管阻力以改善心排血量,與利尿劑正性肌力藥物聯(lián)合尚可一次性推注雙硝酸異山梨醇10～20mg治療急性肺水腫,緊急舌下含化硝酸甘油和雙酸異山梨醇亦有暫時療效。有證據(jù)表明,難治性心衰EF<25%者,靜脈滴注亦有益處。VHeFT-Ⅰ和VHeft-Ⅱ試驗證明,肼苯達嗪+雙硝酸異山梨醇和依那普利對降低病死率有效;VHeFT-Ⅰ尚觀察到前者EF增加。第八頁，共34頁。副作用和禁忌癥1.頭痛，血管擴張作用，復性血紅蛋白2.血壓下降，眩暈，惡心、嘔吐3.眼壓增高，故青光眼禁用4.禁與萬艾可(Viagra)合用5.撤藥綜合征第九頁，共34頁。耐受性和預防舌下應用硝酸鹽,避免連續(xù)接觸血管平滑肌可防止耐藥,但合用皮膚接觸或口服制劑產(chǎn)生交叉耐藥性。連續(xù)靜脈點滴硝酸甘油24~48小時則減少周圍和冠狀循環(huán)作用,間歇給藥,耐藥性不發(fā)生。為避免耐藥,應有8～12小時無藥期。主要方法是間斷和非對稱方式給藥,硝酸甘油制劑夜間停用12～14小時?？诜苿┮蝗斩啻握撸捎闷珪r性給藥，最后一次不晚于下午6時，靜脈制劑除危重患者外，不采用24小時持續(xù)滴注。第十頁，共34頁。β腎上腺素能受體阻滯劑(β-blocker)能夠選擇性的阻斷腎上腺素能β受體的一組藥物,簡稱β-阻滯劑。60年代開始發(fā)現(xiàn)為萘心定（pronethalol），但副作用和毒性大，同種的普萘洛爾（propranolol），過去稱為心得安，首先進入美國，以后在世界范圍廣泛應用。40多年來藥理學上已取得可喜進展，種類大量增加，臨床應用日趨廣泛于心血管系統(tǒng)和其他疾病，但是不同類型藥物存在著差別。第十一頁，共34頁。β受體阻滯劑的藥理和分類（一）表β-阻滯劑的分類類別和制劑部分激動作用膜穩(wěn)定作用(內(nèi)源性交感活性)(奎尼丁樣作用)第一類:非選擇性(β1+β2)阻滯第一組氧烯洛爾Oxprenolol＋＋阿賴洛爾Alprenolol希丙洛爾Penbutolol第二組普萘洛爾Propranolol－＋第三組布新洛爾Bucindolol＋－卡替洛爾Carteolol吲哚洛爾Pindolol第四組索他洛爾Sotalol－－噻嗎洛爾Timolol納多洛爾Nadolol第十二頁，共34頁。β受體阻滯劑的藥理和分類（二）第二類:心臟選擇性(β1)阻滯第一組醋丁洛爾Acebutolol＋＋第三組普拉洛爾Practolol＋－第四組阿替洛爾Atenolol－－美托洛爾Metoprolol－－倍他洛爾Betaxolol－－貝凡洛爾Bevantolol－？比索洛爾Bisoprolol－－艾司洛爾Esmolol－－第三類:非選擇性阻滯+α阻滯第二組拉貝洛爾Labetolol－＋*卡維地洛爾Carvedilol＃地瓦洛爾Dilevalol＋－第四類:心臟選擇性阻滯+α阻滯(尚無制劑)*：直接血管擴張#：由于β2激動血管擴張，有的作者列入本組Δ：延長動作電位時間第十三頁，共34頁。β受體阻滯劑的藥代動力學（一）β受體阻滯劑間存在藥效學重要變異,也有藥物動力學的不同。一些藥物是脂溶性,在肝臟經(jīng)過廣泛“首次通過代謝”,并迅速透過血腦屏障，代表有普萘洛爾、美托洛爾、吲哚洛爾、噻嗎洛爾和拉貝洛爾。另一些藥物是親水性，尿中以原形排泄，腦穿透率低，不依靠肝代謝，在腎功能衰竭時半衰期增加，代表可有阿替洛爾和索他洛爾等。需要指出β-阻滯劑的治療持續(xù)時間不能以簡單的半衰期估算，而藥物動力學受體阻滯作用減退僅36％。此外有些受體阻滯劑代謝物也有效。第十四頁，共34頁。β受體阻滯劑的藥代動力學（二）

表2臨床應用的β受體阻滯劑藥代動力學藥物生物利用率%半衰期h脂溶性分布容積L/kg蛋白結(jié)合%原型尿排泄%活性代謝產(chǎn)物Acebutolol403~4低1.62630~40有Atenolol406~7非常低0.7585無Betaxolol8916~22非常低0.15015無Bisoprolol>909~12中2.926~3350無Carteolol856低4.023~3050~70有Esmolol-0.15低3.4552有Labetalol256~8中/高9.4505無Metoprolol503~7中5.6125無Nadolol3020~24非常低2.13076無Penbutolol10026高?50~70<10?Propronolol362~3高3.9930.5有Pindolol953~4低2.04035~40無Sotalol1005~13非常低1.3<175無Timolol504中1.8<1015無第十五頁，共34頁。β受體阻滯劑的應用劑量表3β受體阻滯劑的應用劑量

制劑效力*平均靜脈劑量(mg/kg)平均口服劑量(mg/日)

Acebutolol0.30.4600~1200Atenolol0.550~100Betaxolol8.020~40Bisoprolol2.5~10Esmolol0.2-Labetalol20~300200~1200Metoprolol1.00.15100~950Nadolol1.040~240Oxprenolol1.00.2160~320Propronolol1.00.1580~320Pindolol4.00.1520~40Sotalol<1.5200~640Timolol6.01.0/次0.6mg/h10~60*與propronolol比較#總量范圍第十六頁，共34頁。不穩(wěn)定型心絞痛臨床應用β受體阻滯劑廣泛應用于治療不穩(wěn)定型心絞痛，有一些前瞻性隨機試驗驗證其優(yōu)點。硝苯地平/美托洛爾(HINT)比較了537例不穩(wěn)定型心絞痛，美托洛爾200mg/日趨于減少心電圖測定的缺血事件，48小時內(nèi)心肌梗死發(fā)生有減少趨勢，其他研究也證實相似的結(jié)果。第十七頁，共34頁。副作用和安全性不良反應可分為兩類：1、由于β受體阻滯產(chǎn)生的藥理結(jié)果；2、與β受體阻滯無關的反應。重要并發(fā)癥為心力衰竭、竇性心動過緩、房室傳導阻滯、低血壓、支氣管阻塞，疲勞和精神抑郁。急性下壁心肌梗塞早期，尤其合并右室梗塞要慎重給藥。老年人要注意“首次劑量綜合征”表現(xiàn)明顯血流動力學障礙，嚴重心動過緩及休克。第十八頁，共34頁。鈣離子拮抗劑鈣拮抗劑（Calciumantagonists）又稱鈣通道阻滯劑（Calciumchannelblockers），60年代開始介入臨床。已熟知為一組對心肌、竇房結(jié)功能、房室傳導、周圍血管和冠狀循環(huán)有廣泛作用的藥物。這組化合物抑制慢通道鈣離子的Ｌ型通道。各種制劑目前廣泛應用于心血管系統(tǒng)疾病，包括高血壓病、冠心病、心律失常和心肌病等。長期優(yōu)點包括血管床的保護、減少高血壓引起的左室肥厚和改善舒張功能。第十九頁，共34頁。鈣離子拮抗劑的分類概況Ⅰ、苯烷基胺類（Phenylalkylamines）：為罌粟堿衍生物，主要是維拉帕米（維拉帕米，Verapamil）。Ⅱ、雙氫吡啶類（1.4-dihydropyridines）：硝苯地平（Nifedipine），尼群地平（Nitredipine），尼莫地平（尼莫通，尼達爾，Nimodipine），尼索地平（Nisodipine），非洛地平（波依定、康寶得維，F(xiàn)elodipine），氨氯地平（絡活喜，Amlodipine），拉西地平（樂息平，Lacidipine）樂卡地平（再寧平，Lercanidipine）等。Ⅲ、苯噻嗪類(Benzothiazepines):主要是地爾硫卓(又名硫氮卓酮、合心爽，Diltiazem)。第二十頁，共34頁。鈣離子拮抗劑分類第一代Ⅰ，硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓，半衰期短，生物利用率低，血漿藥物濃度波動大，血管選擇性差，負性肌力作用強。第二代Ⅱa，緩釋或控釋劑型，緩釋異搏定、緩釋非洛地平、緩釋地爾硫卓、降低峰濃度，增加谷濃度。Ⅱb，提供血管選擇性，負性肌力變性作用減弱，仍短半衰期，大多數(shù)為二氫吡啶類。第三代Ⅲ，長半衰期，氨氯地平，半衰期35~50小時。第二十一頁，共34頁。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)藥理作用機制1.ACEI有一些特殊基團，如巰基(-SH)、羧基(-COOH)和磷酸基(-PO2)等與ACE的Zn結(jié)合而酶失活，Ang-Ⅱ生成抑制。2.對緩激肽系統(tǒng)的作用和前列腺素系統(tǒng)的作用，使緩激肽降解減慢而發(fā)揮其擴張血管作用，緩激肽濃度升高促進前列腺素生成，而強烈擴張血管。3.作用于交感神經(jīng)系統(tǒng)，直接對抗交感傳遞和α受體阻滯。4.可能的機制有副交感活性增強，重調(diào)壓力反射，抑制血管加壓素的作用。第二十二頁，共34頁。ACEI對心臟血管系統(tǒng)的效應1.不僅降低血壓，并減輕高血壓的心肌肥厚。2.降低交感神經(jīng)張力。3.治療慢性充血性心力衰竭作用超過其他血管擴張劑，降低前后負荷。4.改善冠脈循環(huán)和心肌供血。5.防止再灌注性心肌損傷，促進心肌“頓抑”的恢復。6.防止再灌注性心律失常，尤其室性心律失常。7.改善心室的重塑。8.防止內(nèi)皮細胞損害后冠狀動脈再狹窄。9.消除氧自由基，防止心肌損傷。10.改善心衰患者腎小球濾過率及腎血流量。11.利尿作用，尤其合用利尿劑。12.改善低血鉀。13.減少血小板聚集，前列腺素合成增加。14.減輕RAAS激活，卡托普利等甚至提供巰基可防止或延緩硝酸鹽的耐藥性。15.改善心衰患者的運動耐量。16.對血脂有良好作用，高濃度脂蛋白膽固醇（HDL－C）上升，膽固醇（TC）和三酯甘油酯（TG）下降，減少脂質(zhì)向血管內(nèi)膜轉(zhuǎn)移，防止動脈硬化。17.增加機體對胰島素的敏感性，促進糖的利用，改善胰島素抵抗。第二十三頁，共34頁。ACEI藥代動力學和常用劑量大多數(shù)為ACEI的前體，生物利用率低，為25-60%，多脂溶性。蛋白結(jié)合差，賴諾卡利10%,苯那普利、福辛普利75%。肝功能關系大，肝功不良應用賴諾普利大多數(shù)由腎排出，部分藥物有雙重代謝途徑，福辛普利、雷米普利、佐芬普利、司匹普利和泉多普利腎功障礙一般不用調(diào)整劑量，本身有活性者較前體起效快，可用于急癥，長效者穩(wěn)定降壓，注意谷/峰比值。增加胰島素敏感性，賴諾普利最強，卡托普利、依那普利、喹那普利及雷米普利亦可見。第二十四頁，共34頁。藥代動力學及常用劑量(一)

藥物化學基因前體脂溶性卡那普利(Captopril)－SH＋阿拉普利(Alacepril)－SH○＋佐芬普利(Zofenopil)－SH○＋＋＋西拉普利(Cilazapril)－COOH○＋苯那普利(Benazepril)－COOH○＋地拉普利(Delapril)－COOH○＋＋依那普利(Enalapril)－COOH○＋＋伊達普利(Imidapril)－COOH○＋賴諾普利(Lisinopril)－COOH○

莫西普利(Moexipril)－COOHO＋培多普利(Perindopril)－COOH○＋噴妥普利(Pentopril)－COOH○喹那普利(Quinapril)－COOH○＋＋雷米普利(Ramipril)－COOH○＋司匹普利(Spirapril)－COOH○＋泉多普利(Trandopril)－COOH○＋＋福辛普利(Fosinopril)－PO2○＋＋＋第二十五頁，共34頁。

藥代動力學及常用劑量(二)

藥物達峰時間(h)半衰期(h)劑量(mg)卡托普利(Catopril)1.02.06.25-100(bid-tid)阿拉普利(Alacepril)1.01.9佐芬普利(Zofenopil)1.05.5西拉普利(Cilazapril)4.04.02.5-10(qd)苯那普利(Benazepril)1.521.05-40(qd)地拉普利(Delapril)1.31.57.5-60(bid)依那普利(Enalapril)4.016.05-20(qd)伊達普利(Imidapril)6.08.02.5-10(qd)莫西普利Moexipril）1.52-93.75-15(qd)賴諾普利(Lisinopril)7.013.010-80(qd)培多普利(Perindopril)4.09.04-8(qd)噴妥普利(Pentopril)0.60.7喹那普利(Quinapril)2.03.020-40(qd)雷米普利(Ramipril)3.012.010-40(qd)司匹普利(Spirapril)2.530.0泉多普利(Trandopril)4.016-241-4(qd)福辛普利(Fosinopril)3.012.020-40(qd)第二十六頁，共34頁。冠心病應用該類藥物有廣泛的適應癥，首選是應用于高血壓病，有相關的多中心試驗，包括著名的HOPE試驗，還有主要治療高血壓病、心力衰竭、心肌梗死和心肌病及糖尿病腎病等。除高血壓病以外，對冠心病有重要防治作用。第二十七頁，共34頁。ACEI副作用1.由于腎上腺受抑制使醛固酮下降而使血鉀升高。2.因擴張小動脈而引起急性血壓下降，造成低血壓，故首次應小劑量。3.充血性心力衰竭時腎小球濾過率下降，應用ACEI時應監(jiān)測腎功能。4.干咳副作用發(fā)生較多，發(fā)生率11%-26%。不同的ACEI發(fā)生率不同，機制尚未完全闡明。一種認為與抑制內(nèi)源性激肽的分解，增加呼吸道平滑肌分泌前列腺素慢反應物質(zhì)和神經(jīng)激肽Ａ等刺激咽喉－氣管內(nèi)的Ｃ受體有關。另一看法可能與ACE遺傳基因不同有關，DD型ACE易發(fā)生干咳。第三種認為，不同的ACEI對ACE活性中心的Ｃ區(qū)和Ｎ區(qū)親合力不同，Ｃ區(qū)負責催化Ａng-I變成Ａng-Ⅱ，Ｎ區(qū)負責催化緩激肽水解，有的ACEI對Ｎ區(qū)影響較小，干咳反應增加。5.相關神經(jīng)性水腫發(fā)生率約0.1%，機制與干咳原因相似，喉水腫可致命。6.偶見有皮疹、味覺異常、粒細胞減少、蛋白尿和腎功能衰竭。第二十八頁，共34頁。AngⅡ受體拮抗劑分類Ⅰ類二苯四咪唑類：氯沙坦(losartan,科素亞)、坎地沙坦(Candesartan,達洛斯)、依貝沙坦(Irbesartan,安博維)、替米沙坦(Telmisartan,美卡素)Ⅱ類非苯四咪唑類：EprosartanⅢ類非雜環(huán)類：纈沙坦(Valsartan,代文)第二十九頁，共34頁。AngⅡ受體拮抗劑應用劑量制劑半衰期(h)常用劑量氯沙坦2(代謝產(chǎn)物6~9)50~100mg/d纈沙坦980~160mg/d依貝沙坦75~300mg/d替米沙坦2440~80mg/d坎地沙坦4~16mg/d第三十頁，共34頁。Ang受體拮抗劑在冠心病中的臨床應用該制劑優(yōu)點為：(1)除妊娠、哺乳及嚴重腎動脈狹窄外，幾乎沒有