房顫卒中預(yù)防的現(xiàn)狀和未來(lái)

疾病風(fēng)險(xiǎn)率

(與無(wú)疾病個(gè)體相比)房顫4.8心衰4.3高血壓3.4冠心病2.4Wolfetal.1991房顫是卒中強(qiáng)烈的獨(dú)立危險(xiǎn)因素風(fēng)險(xiǎn)比4.8卒中發(fā)生率（‰）P＜0.001AF：房顫；CHD：冠心??；CHF：充血性心力衰竭；HBP：高血壓現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四房顫是一種高發(fā)疾病1–6抗凝劑與房顫風(fēng)險(xiǎn)因素(ATRIA)研究–

美國(guó)的患病率估計(jì)在1％左右1在美國(guó)，大約有230萬(wàn)房顫患者，在歐洲為450萬(wàn)1,7

在中國(guó)，房顫患病率男1.4%，女0.7%8，總共約800萬(wàn)人1.Goetal.JAMA2001;2.Heeringaetal.EurHeartJ2006;3.Frostetal.IntJCardiol2005;

4.DeWildeetal.Heart2006;5.Miyasakaetal.Circulation2006;6.Zhou&Hou.JEpidemiol2008;

7.Fusteretal.Circulation2006,8:ChienetalIntJCardiol2008房顫的患病率歲房顫患病率（%）現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四年*假設(shè)年齡校正的AF發(fā)生率不再增加(帶95%可信區(qū)間CI的橙色曲線)

根據(jù)1980–2000的實(shí)際發(fā)生率，繼續(xù)增加(黃色曲線)Miyasakaetal.Circulation2006024681012141618200020102020203020402050預(yù)計(jì)的房顫患者數(shù)

(百萬(wàn))根據(jù)預(yù)測(cè)的發(fā)生率推算根據(jù)當(dāng)前的發(fā)生率推算US預(yù)測(cè)*未來(lái)房顫數(shù)量預(yù)計(jì)將明顯增加現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四Framingham心臟病研究(N=5,070)1.5%2.8%23.5%9.9%p<0.01Wolfetal.Stroke1991卒中事件病例數(shù) 92 213 192 75房顫患者卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)驟增現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四房顫使卒中的死亡率增加1倍房顫與非房顫患者的卒中后逐年死亡率1.Marinietal.stroke2005意大利的基于人群的研究1年死亡率（%）卒中后（年）現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四房顫導(dǎo)致卒中顯著增加致殘率Linetal.stroke1996卒中后（月）卒中后嚴(yán)重殘疾發(fā)生率（%）現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四房顫顯著增加卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)

卒中事件后的第1年內(nèi),AF患者的卒中復(fù)發(fā)率為6.9%，而非房顫者為4.7%兩組間卒中累積復(fù)發(fā)率在初次卒中事件2個(gè)月后即出現(xiàn)區(qū)別，且逐漸拉大--AF與非房顫患者卒中復(fù)發(fā)率比較1.Marinietal.stroke2005;2.Penadoetal.AmJMed2003意大利的基于人群的研究1aAF患者未接受抗凝治療伴房顫無(wú)房顫卒中后（月）累計(jì)再發(fā)概率（%）P＝0.001現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四年卒中率與房顫類型無(wú)關(guān)JAmCollCardiol2000;35:183陣發(fā)性AF持續(xù)性AF年卒中率(%)低危中危高危1086420現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四死亡率和臨床事件發(fā)生率

有癥狀A(yù)Fvs無(wú)癥狀A(yù)FAmHeartJ2005;149:657P=0.67P=0.34發(fā)生率（%）臨床事件：死亡、致殘性卒中、CNS出血、心臟驟?，F(xiàn)在是9頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)Gageetal,2001;2004;Fusteretal,2006;Singeretal,2008

CHADS2計(jì)分指導(dǎo)抗凝Congestiveheartfailure(1point)Hypertension(1point)Age≥75yrs(1point)Diabetes(1point)Stroke/TIA(2

point)

計(jì)分藥物選擇（記分）（建議）0阿司匹林（I/A）1阿司匹林或華法林（IIa/B）

≥2華法林（I/A）適應(yīng)于任何房顫類型（陣發(fā)性/持續(xù)性/持久性）抗凝藥物個(gè)體化，評(píng)估其發(fā)生腦卒中和出血的風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)－效益比除非有禁忌癥，計(jì)分2分及其以上者，應(yīng)長(zhǎng)期口服華法林抗凝藥物（INR2-3）年齡超過(guò)75歲、出血危險(xiǎn)增加但又沒(méi)有明顯禁忌癥者，可INR1.6～2.5CHADS2

評(píng)分系統(tǒng)現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四C–充血性心力衰竭 1H–高血壓

1A-年齡

≥75 1D-糖尿病

1S2-TIA/腦卒中 2根據(jù)CHADS2

評(píng)分得出的房顫的卒中風(fēng)險(xiǎn)腦卒中發(fā)生率(%/年)n=120n=463n=523n=337n=220n=65n=5CHADS2

得分AHA/ACC/ESCGuidelinesEHJ,2006用CHADS2評(píng)估房顫卒中風(fēng)險(xiǎn)1.92.845.98.512.518.2051015200123456現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四動(dòng)脈和靜脈血栓:不同的發(fā)病機(jī)制和特征靜脈血栓房顫血栓動(dòng)脈血栓血栓類型靜脈的類似于靜脈的動(dòng)脈的組成纖維蛋白富足的纖維蛋白富足的血小板富足的大小大小－大小生長(zhǎng)速度慢慢快*位置大靜脈心房(通常是在左心耳)小動(dòng)脈

(如冠脈)潛在的后果DVT,PE缺血性卒中ACS,MI是否采用血小板治療無(wú)需不推薦是的，基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥物治療*Usuallyrapidresponsetoplaquerupture現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四卒中相對(duì)危險(xiǎn)度下降[95%CI]華法林抗凝效果和地位受到認(rèn)同

---與安慰劑相比，使卒中的相對(duì)危險(xiǎn)下降62％1.Hartetal.AnnInternMed1999.*對(duì)照組的患者允許使用安慰劑AFASAKISPAFBAATAF*CAFASPINAFEAFTAlltrials[N=6]100500–50–100華法林差于安慰劑華法林好于安慰劑62%(48–72%)現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四房顫卒中預(yù)防—華法林優(yōu)于阿司匹林N=2,837205次卒中對(duì)所有卒中而言，危險(xiǎn)下降:36%

(95%CI,14–52%)對(duì)缺血性卒中而言，危險(xiǎn)下降46％(95%CI,27–60%)相對(duì)危險(xiǎn)度下降

[95%CI]1.Hartetal.AnnInternMed1999100500–50–100華法林差于阿司匹林華法林好于阿司匹林AFASAKIAFASAKIIEAFTPATAFSPAFIIAlltrials[N=5]現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四臨床上華法林使用嚴(yán)重不足！因急性缺血性卒中入院的房顫患者入院前抗栓藥物治療情況（高風(fēng)險(xiǎn)患者，n=597)因急性缺血性卒中入院且有卒中史的房顫患者入院前抗栓藥物治療情況(極高風(fēng)險(xiǎn)患者，n=323)華法林使用率低，INR達(dá)標(biāo)率低Stroke2009;40:235-240.現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四地區(qū)北美南美西歐東歐中東非洲印度中國(guó)亞洲中心（個(gè)）18231922820222011患者（例）18021127197525368961089252019511278全球房顫REGISTRY研究-2011ESC發(fā)布47個(gè)國(guó)家；163個(gè)中心；15174例患者=參與的國(guó)家現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四引自2011年8月歐洲心臟病大會(huì)房顫領(lǐng)域REGISTRY的結(jié)果發(fā)布CHADS2≥2者給予口服抗凝藥既往有房顫病史的患者，CHADS2≥2者給予OAC*P≤0.005vs.北美*****現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四不同地區(qū)的INR控制情況引自2011年8月歐洲心臟病大會(huì)房顫領(lǐng)域REGISTRY的結(jié)果發(fā)布基于三個(gè)最近的INR控制情況（%）P≤0.005vs.北美******現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四Huetal,2008中國(guó)數(shù)據(jù)：住院華法林使用患者INR監(jiān)測(cè)--僅18％的患者INR在治療范圍內(nèi)(中國(guó)數(shù)據(jù))華法林在治療范圍內(nèi)的患者僅18%現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四存在眾多食物和藥物之間的相互作用代謝的基因多態(tài)性治療窗（有效與出血間劑量范圍）窄起效慢華法林存在臨床使用局限性需要?jiǎng)┝空{(diào)整和監(jiān)測(cè)INR需要與注射用的抗凝藥物重疊使用關(guān)于出血和卒中風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)支持INR范圍推薦為2.0－3.0INROddsratio201510511.02.03.04.05.06.07.08.0缺血性卒中顱內(nèi)出血治療范圍現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四對(duì)新型口服抗凝藥物的期許新的抗凝藥應(yīng)該具有以下特點(diǎn):抗凝治療效果應(yīng)不劣于華法林出血并發(fā)癥不多于或少于華法林具有良好的安全性服用方法簡(jiǎn)單較少的藥物與藥物、藥物與食物之間的相互作用不需頻繁監(jiān)測(cè)現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四新型抗凝藥物的研發(fā)：?jiǎn)伟悬c(diǎn)（IIaorXa）XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原AdaptedfromBatesBrJHaematol2006TTP889TFPI(tifacogin)NAPc2口服直接X(jué)a因子抑制劑利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）DU-176bBetrixabanYM150注射間接X(jué)a因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉IdraparinuxBiotinylatedidraparinux口服達(dá)比加群（Dabigatran）APC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)單靶點(diǎn)抗凝藥物尤其是直接X(jué)a因子抑制劑成為研發(fā)的熱點(diǎn)！現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四新型口服抗凝藥物藥理學(xué)性質(zhì)比較性質(zhì)利伐沙班阿哌沙班依度沙班達(dá)比加群靶點(diǎn)Xa因子X(jué)a因子X(jué)a因子凝血酶前體藥物否否否是生物利用度80%60%50%6%給藥劑量(房顫卒中預(yù)防）o.d.b.i.d.o.d.b.i.d.半衰期7-11h12h9-11h12-14h腎排泄33%(66%)25%35%80%監(jiān)測(cè)否否否否相互作用3A4/P-gp3A43A4/P-gpP-gpP-gp=P-糖蛋白現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四新型口服抗凝藥研究名稱直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群RE-LY1-3直接X(jué)a因子抑制劑利伐沙班ROCKET-AF4阿哌沙班ARISTOTLE5依度沙班ENGAGEAFTIMI4861.Connollyetal,2009;2.Wallentinetal,2009;3.Oldgrenetal,2010;4.Pateletal,2010;

5.Lopezetal,20106.NCT00781391新型口服抗凝藥物VS.華法林（房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域）RELY、ROCKETAF和ARISTOTLE研究均已完成現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四RELY1ROCKETAF2ARISTOTLE3試驗(yàn)設(shè)計(jì)開(kāi)放雙盲、雙模擬雙盲、雙模擬統(tǒng)計(jì)學(xué)目標(biāo)非劣效性非劣效性非劣效性入組患者數(shù)18,11314,26418,206對(duì)照藥物華法林華法林華法林給藥方案110mg,bid150mg,bid20mg,QD15mg,QD(中度腎功能不全）5mg,bid2.5mg,bid(具有下列中2項(xiàng)或以上：年齡≥80歲，體重≤60kg，肌酐清除率≥1.5mg/dl)CHADS2評(píng)分0/1:32%2:35%3:33%0/1:<1%2:13%3:86%1:34%2:36%3:30%CHADS2評(píng)分平均值RELY、ROCKETAF&ARISTOTLE研究比較1.NEnglJMed2009;361(12):1139-51.2.NEnglJMed2011;365;883-91.3.NEnglJMed2011;365(11):981-92.現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四RELY:主要療效和安全性終點(diǎn)分析現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四其他臨床結(jié)局D110mgD150mg華法林D110mg

vs.華法林D150mgvs.華法林年發(fā)生率年發(fā)生率年發(fā)生率RR95%CIPRR95%CIPMI0.7%0.7%0.5%1.350.98-1.870.071.381.00-1.910.048MI

再次裁定*0.82%0.81%0.64%1.290.96-1.750.091.270.94-1.710.12死亡3.8%3.6%4.1%0.910.80-1.030.130.880.77-1.000.05消化不良11.8%11.3%5.8%每個(gè)劑量vs.華法林p<0.001ConnollyNEJM2009;361:1139*ConnollyNEJM2010;363:1876現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四結(jié)論:

在廣泛的患者群中，與不同的對(duì)照組相比，達(dá)比加群均與MI或ACS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的升高相關(guān)。臨床醫(yī)生在使用達(dá)比加群時(shí)應(yīng)考慮這些嚴(yán)重的、有害的心血管事件的潛在可能性?，F(xiàn)在是29頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四直接IIa因子抑制劑:增加MI的發(fā)生？薈萃分析：口服直接凝血酶抑制劑的薈萃分析----2012ACC總共30470例患者(RELY,RECOVER,THRIVE,SPORTIFIIIandV)與安慰劑或華法林相比，直接凝血酶（IIa)抑制劑與心肌梗死發(fā)生率的增加相關(guān),OR1.32(95%CI1.053-1.66),p=0.005盡管使用的是矯正過(guò)的RELY數(shù)據(jù)，結(jié)果依然達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。(OR1,27)?現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四

--利伐沙班用于房顫卒中預(yù)防的臨床研究全球45個(gè)國(guó)家、1178中心、超過(guò)14000例患者參與房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域與華法林進(jìn)行對(duì)照的隨機(jī)、雙盲、雙模擬的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四主要療效終點(diǎn):腦卒中或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的全身性栓塞房顫患者隨機(jī)雙盲

/雙模擬(n~14,000)依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)治療指南，每月進(jìn)行監(jiān)測(cè)利伐沙班20mg一日一次肌酐清除率30-49ml/min者15mg華法林INR目標(biāo)值

-2.5

(2.0-3.0)ROCKETAF-研究設(shè)計(jì)*所入選病人中，只有2種風(fēng)險(xiǎn)因素而且既往無(wú)腦卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占總體10％

危險(xiǎn)因素CHF

高血壓

年齡

75

糖尿病或

腦卒中,TIA或

全身性栓塞

至少需要

2或

3項(xiàng)*現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四納入全球45個(gè)國(guó)家，1178家中心，14264例房顫患者加拿大:750美國(guó):1,932墨西哥:168芬蘭:16立陶宛:245丹麥:123匈牙利:237荷蘭:161烏克蘭:1,011保加利亞:678瑞典:28挪威:49羅馬尼亞:783U.K.:159比利時(shí):96瑞士:7法國(guó):71西班牙:250德國(guó):530奧地利:32意大利:139希臘:29土耳其:101以色列:189波蘭:528捷克:598巴拿馬:0智利:287秘魯:84哥倫比亞:268巴西:483委內(nèi)瑞拉:20阿根廷:569南非:247俄羅斯:1,292中國(guó):496印度:269韓國(guó):204臺(tái)灣:159香港:73泰國(guó):87菲律賓:368馬來(lái)西亞:51新加坡:44A澳大利亞:242新西蘭:116現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四人口統(tǒng)計(jì)學(xué)基線特征利伐沙班組（N=7081)華法林組(N=7090)CHADS2

評(píng)分(均值)2(%)3(%)4(%)5(%)6(%)3.481343291323.46134428122既往VKA使用史(%)6263充血性心力衰竭(%)6362高血壓(%)9091糖尿病(%)4039既往卒中史/TIA/栓塞史(%)5555既往心梗病史(%)1718入選患者平均CHADS2評(píng)分為3.5必須抗凝現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四達(dá)到預(yù)設(shè)的非劣效性終點(diǎn)

利伐沙班預(yù)防房顫患者卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞事件療效不劣于華法林華法林組HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P-值

非劣效性:<0.001隨機(jī)分組后天數(shù)累積事件發(fā)生率(%)利伐沙班組利伐沙班組華法林組事件發(fā)生率1.712.16現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四利伐沙班治療期間的療效顯著優(yōu)于華法林利伐沙班華法林事件發(fā)生率1.722.16HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P-值優(yōu)效:0.018隨機(jī)分組后天數(shù)累積事件發(fā)生率(%)更低的事件發(fā)生率相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降21%現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四與華法林相比，利伐沙班組的心肌梗死和全因死亡率呈降低趨勢(shì)

事件發(fā)生率(%)現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四利伐沙班組大出血事件及臨床相關(guān)非大出血事件發(fā)生率與華法林相當(dāng)事件發(fā)生率(%)P=0.58P=0.35現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四顱內(nèi)出血、致死性出血及關(guān)鍵器官出血發(fā)生率顯著低于華法林事件發(fā)生率(%)P=0.07P=0.003P=0.019相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降34%相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降34%相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降31%現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有42頁(yè)\編輯于星期四利伐沙班在中度腎功能不全中的應(yīng)用

（CrCl30–49mL/min）

累積事件發(fā)生率(%)華法林利伐沙班事件發(fā)生率利伐沙班15mg華法林

(INR2-3)2.322.77HR(95%CI):0.84(0.57,1.23)No.atrisk