藥學導論(第三章藥物化學)

藥化屬于藥學的二級學科主要介紹：藥物結構、性質及其制備的基本知識。是創(chuàng)制新藥合成化學藥物研究構效關系和④改進現有化學藥物的一門綜合性學科，學好藥化為從事藥物設計和新藥的創(chuàng)新工作奠定基礎主要內容第一節(jié)藥物化學的任務和性質第二節(jié)藥物的化學結構與藥效的關系第三節(jié)藥物的轉運代謝與藥效的關系第四節(jié)有機藥物的化學結構修飾（對先導化合結構）第五節(jié)常見有機藥物類型簡介第六節(jié)新藥開發(fā)的途徑和方法第七節(jié)藥物化學進展第一頁，共20頁。本章重點一、決定藥物藥效的主要因素：

1、藥物必須以一定的濃度到達作用部位，才能產生應有的藥效。2、在作用部位，藥物與受體相互作用，形成復合物，通過復合物產生物理化學和生物物理的變化而顯現藥效。二、藥物作用部位的濃度是決定藥物活性的主要因素之一。三、先導化合物：又稱模型化合物，是通過各種途徑或方法得到的具有生物活性的化學結構。第二頁，共20頁。第一節(jié)藥物化學的任務和性質一、藥物化學的性質藥物化學：是應用化學、物理、物理化學及生物學方法發(fā)現與創(chuàng)制新藥、合成化學藥物、闡明藥物化學性、改進現有化學藥物、在分子水平上研究藥物與機體細胞之間相互作用規(guī)律的一門綜合性學科。有機化學是藥物化學、天然藥物化學的基礎第三頁，共20頁。二、藥物化學的任務

1、研究藥物的理化性質與化學結構的定性、定量關系

2、研究藥物的化學結構和性質與機體細胞間的相互作用的關系——即構效關系。3、研究藥物的最佳制備方法。4、新藥的創(chuàng)新氨芐西林哌拉西林第四頁，共20頁。第二節(jié)藥物的化學結構與藥效的關系藥物的化學結構與藥效的關系（簡稱構效關系）是藥物化學及分子藥理學多年來探討的基本理論問題。藥物從給藥到產生藥效是一個非常復雜的過程，可分為三個階段一是藥劑學階段：選擇適當的途徑和劑型，使藥物達到最佳給藥效果二是藥動學階段：包括藥物的吸收、分布、代謝、排泄三是藥效學階段：它涉及到藥物與靶體相互作用的性質和強度影響上述三個階段的因素都會影響到藥效第五頁，共20頁。第二節(jié)藥物的化學結構與藥效的關系一、決定藥物藥效的主要因素藥物從分子水平的作用方式不同，分為兩大類結構非特異性藥物——藥效受其理化性質的影響（與藥物化學結構關系較少）結構特異性藥物——藥物與體內特定受體相互作用有關（與結構關系密切）藥物從進入機體到產生作用，需經過吸收、分布、代謝、組織結合、在作用部位發(fā)生作用，其間每一過程都可能對藥效有影響。決定藥效的主要因素有：1、藥物必需以一定濃度到達（轉運）作用部位才能產生藥效——受藥理化性質影響。2、在作用部位，藥物與受體相互作用形成復合物，復合物產生物理化學和生物物理的變化而顯現藥效?！c藥物的化學結構關系密切第六頁，共20頁。二、藥物理化性質對藥效的影響理化性質影響非特異性結構藥物的活性主要影響的理化性因素：溶解度、分配系數、解離度

1、溶解度：在一定溫度下，某固態(tài)物質在100g溶劑中達到飽和狀態(tài)時所溶解的溶質的質量。2、分配系數：指某物質在正辛醇（油）和水中的分配系數比值的對數值（用P表示）

影響水溶性：分子極性大小、含極性基團多少、形成氫鍵能力和晶格能影響脂溶性：極性基團減少、烴基增大、鹵素原子增多、碳鏈增長、脂環(huán)增加3、解離度：有機藥物多數為弱酸或弱堿，在體液中只能部分解離，以解離的形式（離子型，脂不溶）或非解離的形式（分子型，脂溶）同時存在于體液中。通常藥物以非解離的形式被吸收，通過生物膜，進入細胞后，在膜內的水介質中解離成解離形式而起作用。弱酸性藥物在酸性環(huán)境幾乎不解離（如水楊酸類、巴比妥類）——易在胃吸收弱堿性藥物在胃液中幾乎全部呈離子型（如奎寧、麻黃堿）——很難在胃吸收“酸酸堿堿促吸收，酸堿堿酸促排泄”第七頁，共20頁。三、藥物的基本結構對藥效的影響

藥物結構影響特異性結構藥物的活性——主要是影響了與特定部位受體的相似性藥物分子的大小、形狀、電子分布影響結構特異性藥物的生物活性。第八頁，共20頁。四、藥物的電子密度分布對藥效的影響五、藥物的立體結構對藥物的影響

原子間距離、立體異構體、取代基空間的排列六、藥物的其他結構因素對藥效的影響第九頁，共20頁。第三節(jié)藥物的轉運代謝與藥效的關系藥物的轉運:指藥物的吸收、分布、排泄。藥物的代謝：指藥物在人體內發(fā)生的一系列化學變化代謝分Ⅰ相和Ⅱ相代謝：

Ⅰ相代謝:是藥物在酶的催化下進行氧化、還原、水解過程主要是官能團（-OH、-COOH、-NH2、-SH）的化學反應Ⅱ相代謝（又稱結合反應）：在酶的催化下與內源性小分子（葡萄糖醛酸、硫酸、某些氨基酸）發(fā)生結合，產生極性強或水溶性的藥理失活結合物，隨尿和膽汁排出。轉運與代謝與藥物的化學結構、理化性質有著密切關系。第十頁，共20頁。第四節(jié)有機藥物的化學結構修飾

化學結構改造時利用各種化學原理，將藥物化學結構加以衍化或者進行顯著改變，已獲得新藥的方法。一、有機藥物化學結構修飾的目的1、通過結構修飾，使藥物在特定部位發(fā)生作用吡嗪酰胺敏感的生物體可產生吡嗪酰胺水解酶，將吡嗪酰胺水解為吡嗪羧酸，羧酸可降低其周邊環(huán)境的pH，使結核桿菌不能生長通過修飾特定部位結構，使之成為前藥（體外無活性，在體內經代謝產生活性的藥物）第十一頁，共20頁。2、增強藥物的穩(wěn)定性主要以烯醇式存在，強還原性，易被空氣中的氧所氧化。用苯甲酸修飾后穩(wěn)定性增強。第十二頁，共20頁。3、通過修飾，改善藥物的溶解性酸性或堿性有機藥物成鹽后水溶性增強，方便口服或注射。如磺胺嘧啶4、調整脂水分配系數如林可霉素5、其它修飾延長作用時間降低毒副作用調整不良嗅味第十三頁，共20頁。二、常見的有機藥物化學結構修飾方法1、成鹽——調整水溶性和穩(wěn)定性2、成酯——提高穩(wěn)定性或減少不良反應3、成酰胺——改善溶解性，降低刺激性4、其它第十四頁，共20頁。第五節(jié)常見有機藥物類型簡介第十五頁，共20頁。第六節(jié)新藥開發(fā)的途徑和方法一、先導化合物的發(fā)掘先導化合物：又稱模型化合物，是通過各種途徑或方法得到的具有生物活性的化學結構。（1）隨機與逐一篩選與意外發(fā)現獲得先導化合物（2）從天然活性物質中獲得先導化合物（3）生命基礎過程研究中發(fā)現先導化合物（4）由藥物的臨床副作用觀察發(fā)掘先導化合物（5）研究藥物的體內生物轉化發(fā)掘先導化合物（6）組合化學的方法產生先導化合物（7）基于生物大分子結構和作用機制設計先導化合物（8）其他發(fā)掘先導化合物方法第十六頁，共20頁。二、先導化合物的優(yōu)化先導化合物的優(yōu)化：對先導化合物進一步進行結構修飾和改造，使其成為實用的高效低毒、可控的優(yōu)良藥物的過程。（1)一般先導化合物的優(yōu)化方法

剪切分子；

增加或減少亞甲基，組成酯環(huán)

引入雙鍵或成烯

④飽和鏈狀化合物合環(huán)或環(huán)關化合物開環(huán)與開環(huán)后優(yōu)化⑤引入體積較大的基團，起位阻作用（2)生物電子等排原理是指原子數及電子總數相同,而且電子排列狀態(tài)也相同的不同分子或原子團。（3)前藥設計方法優(yōu)化（4)設計軟藥方式的優(yōu)化軟藥是指本身具有治療作用的藥物，在生物體內起作用后常轉變成無活性和無毒性的化合物。第十七頁，共20頁。第七節(jié)藥物化學進展一、創(chuàng)新新藥和發(fā)現先導化合物的新理論、新方法、新途徑的進展1、合理的藥物設計現新藥的主要設計方向是作用于酶、受體、離子通道、核酸為主要作用靶點現已知治療藥物作用靶點各占比例：

受體45%DNA2%酶28%核酸2%激素和內分泌11%離子通道5%第十八頁，共20頁。2、應用現代生物技術設計新藥基因工程細胞工程發(fā)酵工程酶工程3、組合化學是將一些基本的小分子通過化學的、生物合成的程序，將這些構造磚塊系統(tǒng)地裝配成不同的化合物。再對經組合化學技術所發(fā)現的化合物進