抗生素備課抗生素的化學(xué)修飾-半合成

抗生素備課抗生素的化學(xué)修飾—半合成第1頁(yè)/共24頁(yè)第二節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)改造在臨床上常用的療效顯著的主要有2類：一、青霉素類1.青霉素系列2.氧青霉烷類克拉維酸是氧青霉烷類的典型代表它自身的抗菌活力很低,但對(duì)許多臨床上重要的β-內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的抑制活性,與阿莫西林或替卡西林都有很好的協(xié)同作用。第2頁(yè)/共24頁(yè)3.青霉烯類臨床最早應(yīng)用的是碳青霉烯類化合物（carbapenems)不單是很強(qiáng)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，而且有很高的抗菌活性和抗菌譜。碳青霉烯類抗生素的研究和開(kāi)發(fā)已成為β-內(nèi)酰胺類抗生素一個(gè)非?；钴S的領(lǐng)域。第3頁(yè)/共24頁(yè)第4頁(yè)/共24頁(yè)第5頁(yè)/共24頁(yè)亞胺培南（imipenem）亞胺培南是第一個(gè)用于臨床的碳青霉素類抗生素。亞胺培南抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，對(duì)G+、G-、需氧菌與厭氧菌都有很強(qiáng)的抗菌作用，它幾乎能耐受所有主要類型的β-內(nèi)酰胺酶，對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁外膜有較好的穿透性，且在體內(nèi)分布廣，是臨床評(píng)價(jià)最高的品種之一，但其在體內(nèi)易受腎脫氫肽酶（DHP-1）降解,需要與該酶的抑制劑西司他丁(cilastatin)合用,西司他丁為DHP-1抑制劑，它能減少亞胺培南的腎毒性。亞胺培南的半衰期也較短(0.92h)。它在1979年研制開(kāi)發(fā)，由美國(guó)Merk公司研制成功；1985年，在德國(guó)首次上市了亞胺培南與腎脫氫肽酶抑制劑西司他丁鈉（cilastatin,MK-0791）1∶1配比的復(fù)合制劑，商品名為“泰寧”。中國(guó)從1992年開(kāi)始進(jìn)口至今。臨床上用于嚴(yán)重的和難治的G+菌、G-菌及厭氧菌的感染。

第6頁(yè)/共24頁(yè)帕尼培南(panipenem)

商品名為“Carbenin”（克倍寧），是日本三共制藥公司在1983年研究開(kāi)發(fā)的一種碳青霉烯類新抗生素；1993年在日本上市，是第2個(gè)碳青霉烯類抗生素，與亞胺培南一樣，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌與陰性菌、需氧菌與厭氧菌都有強(qiáng)力抗菌作用，對(duì)各種臨床分離菌株的MIC90值：金葡球菌與MRSA為1.56與25μg/ml，優(yōu)于亞胺培南；大腸埃希菌、肺炎桿菌、流感球菌、陰溝腸桿菌、吲哚陽(yáng)性與陰性形桿菌、檸檬酸桿菌、沙雷氏菌、類桿菌為0.20～1.56μg/ml,與亞胺培南相同或稍強(qiáng)；銅綠假單胞菌為12.5μg/ml,不如亞胺培南。對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，并有抑酶作用。第7頁(yè)/共24頁(yè)美羅培南（meropenem,SM-7338）

商品名為MeronemIV,是由日本住友制藥公司與英國(guó)ICI制藥公司開(kāi)發(fā)的，于1994年在美國(guó)上市，目前已在意大利、瑞典、英國(guó)、德國(guó)、日本、美國(guó)等國(guó)上市。對(duì)DHP-1的穩(wěn)定性好，不需與DHP-1抑制劑合用。本品抗G－菌的能力是亞胺培南的4～46倍，它適用于由溶血性鏈球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、綠膿桿菌、脆弱擬桿菌、多形擬桿菌和胃蛋白酶鏈球菌屬引起的腹內(nèi)感染及3月齡以上兒童由肺炎鏈球菌、嗜血流感桿菌（產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶和非β-內(nèi)酰胺酶的菌株）、腦膜炎奈瑟菌和相關(guān)敏感菌株引起的細(xì)菌性腦膜炎第8頁(yè)/共24頁(yè)比阿培南（biapenem）

是較新的一個(gè)碳青霉烯類抗生素，具有較好的DHP-1穩(wěn)定性，不需與酶抑制劑合用。對(duì)G+菌的抑制作用略弱于亞胺培南，但對(duì)G-的抑活性強(qiáng)于亞胺培南。與其他許多β-內(nèi)酰胺類抗生素相比較，比阿培南對(duì)G+和G-均具有與亞胺培南相當(dāng)?shù)娘@著抗生素后效應(yīng)。而且比阿培南可以抑制糞腸球菌和銅綠單胞菌的再生長(zhǎng)。2002年3月已經(jīng)在日本上市。

第9頁(yè)/共24頁(yè)艾他培南（ertapenem）在2002年由美國(guó)Merk公司開(kāi)發(fā)上市的，是一個(gè)廣譜長(zhǎng)效的1β-甲基碳青霉烯抗生素。2位側(cè)鏈含有四氫吡咯酰胺結(jié)構(gòu)，可廣泛有效地抑制G+和G－、需氧菌和厭氧菌。最突出的特點(diǎn)是具有較好的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，有較長(zhǎng)的半衰期，較高的血藥濃度和較好的耐受性。艾他培南抗G+所致的系統(tǒng)感染顯示較好的作用，對(duì)MSSA的活性是頭孢曲松的2～4倍，但不如亞胺培南和頭孢唑啉；對(duì)青霉素敏感性肺炎鏈球菌感染的作用和頭孢曲松相似，但強(qiáng)于亞胺培南；對(duì)化膿性鏈球菌是頭孢曲松的2倍。艾他培南抗大多數(shù)G-所致的感染作用較強(qiáng)，其活性是亞胺培南的8～350倍。第10頁(yè)/共24頁(yè)二、頭孢菌素類1.氧頭孢烯類：拉氧頭孢、氟氧頭孢2.碳頭孢烯類：口服品種第11頁(yè)/共24頁(yè)第12頁(yè)/共24頁(yè)第四代頭孢菌素獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)使它與第三代頭孢菌素相比，其對(duì)革蘭陰性桿菌細(xì)胞膜穿透性增高，對(duì)一些細(xì)菌所產(chǎn)生的β內(nèi)酰胺酶親和力減小，而且與β內(nèi)酰胺酶形成的復(fù)合物穩(wěn)定性下降，對(duì)腸桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、沙雷氏菌屬等殺菌作用強(qiáng)于第三代頭孢菌素。抗菌譜更廣，對(duì)肺炎鏈球菌、金葡球菌抗菌活性增強(qiáng)。臨床主要用于由陰性桿菌所致的醫(yī)院和社區(qū)獲得性嚴(yán)重的下呼吸道感染、復(fù)雜性尿路感染、敗血癥/菌血癥、中性粒細(xì)胞減少癥患者感染，此外對(duì)革蘭陽(yáng)性菌作用增強(qiáng)都使其在臨床有著廣闊的應(yīng)用前景。第13頁(yè)/共24頁(yè)當(dāng)前β-內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)構(gòu)改造的動(dòng)向1.青霉素類：（1）增加對(duì)青霉素結(jié)合蛋白的親和力。（2）增強(qiáng)對(duì)酶的穩(wěn)定性。（3）兩方面改進(jìn)表達(dá)在同一個(gè)新化合物上。2.頭孢類：（1）提高抗G+、綠膿桿菌的活性。（2）大力發(fā)展口服頭孢菌素。（3)探索具有雙重作用的頭孢菌素。（4）連接抗菌作用機(jī)制不同的喹諾酮類物質(zhì)第14頁(yè)/共24頁(yè)第三節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)改造大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(macrolideantibiotics)是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗菌作用相近的抗生素。它們都有一個(gè)大內(nèi)酯環(huán),這個(gè)內(nèi)酯環(huán)通常為12～20元環(huán)。用于臨床的大環(huán)內(nèi)酯類除麥迪霉素(midecamycin)、螺旋霉素(spiramycin)、交沙霉素(josamycin)、吉他霉素(kitasamycin)外,還有阿奇霉素(azithromycin，AZM)、克拉霉素(clarithromycin,CTM)、地紅霉素(dirithromycin)、氟紅霉素(flurithromycin)、乙酰麥迪霉素(美歐卡霉素,miocamycin,MOM)、羅他霉素(rokitamycin)、羅紅霉素(roxithromycin,RTM)、羅沙米星(rosaramicin)等。第15頁(yè)/共24頁(yè)另外,酮內(nèi)酯（ketolides）、酰內(nèi)酯(acylides)、氨內(nèi)酯(4′carbamatemacrolides)、脫水內(nèi)酯(anhydrolides)等新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素也將陸續(xù)進(jìn)入臨床,它們對(duì)耐原大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的菌株作用更強(qiáng)。第16頁(yè)/共24頁(yè)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素除對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有較強(qiáng)的抗菌活性外,特別是對(duì)耐青霉素的金黃色葡萄球菌、部分革蘭氏陰性菌、部分厭氧菌、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、胎兒彎曲桿菌、螺旋體和立克次氏體均有抗菌活性,,毒副作用和不良反應(yīng)比氨基甙類、四環(huán)素類和多肽類等抗生素低,又無(wú)青霉素類抗生素的嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng),因此極受臨床重視。第17頁(yè)/共24頁(yè)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的抗菌及非抗菌作用1.非淋菌性尿道炎：口服阿奇霉素2.沙眼：口服阿奇霉素3.

動(dòng)脈粥樣硬化：肺炎衣原體阿奇霉素4.消化性潰瘍：克拉霉素5.胃腸道感染性疾?。喊⑵婷顾?.綠膿桿菌彌漫性泛細(xì)支氣管炎：阿齊霉素7.

瘧疾：阿齊霉素8.冠心病、高血壓病、動(dòng)脈硬化性頸動(dòng)脈病等疾?。憾唐谑褂昧_紅霉素9.支氣管哮喘：紅霉素10.促胃腸動(dòng)力作用：紅霉素11.抗腫瘤作用：紅霉素和羅紅霉素12.免疫抑制作用：雷帕霉素(Rapamycin,RAP)第18頁(yè)/共24頁(yè)第19頁(yè)/共24頁(yè)第20頁(yè)/共24頁(yè)第四節(jié)氨基糖苷類抗生素的結(jié)構(gòu)改造按照性能分類：1.抗結(jié)核作用：鏈霉素、卡那霉素2.抗綠膿桿菌：慶大霉素、妥布霉素、小諾米星西索米星、阿米卡星、地貝米星、異帕米星、奈替米星3.抗G+、G-：卡那霉素4.特定用途的：大觀霉素（淋?。?、新霉素第21頁(yè)/共24頁(yè)存在的問(wèn)題：1.耐藥性耐藥機(jī)制：（1）鈍化酶的作用（2）藥物攝取的減少（3）藥物外排的增加（4）核糖體結(jié)合位點(diǎn)的改變2.毒副作用：（1）耳毒性：慶大霉素〉西索米星〉新霉素〉妥布霉素〉

卡那霉素B〉地貝卡星〉卡那霉素〉小諾米星〉阿米卡星〉鏈霉素〉核糖霉素（2）腎毒性：巴龍霉素,慶大霉素，地貝卡星〉妥布霉素，西索米星，小諾米星〉卡那霉素B，阿米卡星，卡那霉素〉鏈霉素（3）神經(jīng)肌阻斷作用：慶大霉素〉鏈霉素〉卡那霉素〉阿米卡星〉伊帕米星第22頁(yè)/共24頁(yè)作用機(jī)制：抑制蛋白質(zhì)的生物合成：起始、