抗血小板治療中的實際問題及解決策略霍勇

抗血小板治療中的實際問題及解決策略霍勇第1頁/共46頁抗血小板治療中的實際問題DES遲發(fā)血栓

口服抗凝治療外科手術(shù)血小板反應(yīng)的多樣性消化道出血第2頁/共46頁DES在降低再狹窄率的同時也

帶來了新的問題——支架血栓形成

DES

支架術(shù)后血管內(nèi)皮化延遲

支架血栓形成

BMS

支架術(shù)后血管內(nèi)膜增生反應(yīng)

術(shù)后再狹窄第3頁/共46頁DES支架內(nèi)血栓發(fā)生危險

雖然很低，但逐年增加SESvsBMSPESvsBMS第4頁/共46頁123DES影響內(nèi)皮愈合女性，71歲，成功SES植入術(shù)后16個月死于腦卒中圖1SES表面內(nèi)皮化>80%,箭頭所指為支架遠端未被內(nèi)皮覆蓋圖2SES表面內(nèi)皮細胞呈鋪路石樣圖3

內(nèi)皮細胞間連接不良,箭頭所指為血小板聚集Circulation.2003;107:1340-1341第5頁/共46頁DES遲發(fā)貼壁不全與動脈瘤Cypher支架術(shù)后6個月IVUS隨訪可見支架貼壁不全,其后有均質(zhì)低回聲實質(zhì)團塊,提示為血栓18個月IVUS隨訪時血栓消失,可見原位出現(xiàn)動脈瘤DegertekinM,etal.Circulation2003;108:2747-2750第6頁/共46頁DES過敏反應(yīng)的表現(xiàn)和后果全身表現(xiàn):

無其他原因可以解釋的皮疹、呼吸困難、瘙癢、關(guān)節(jié)腫痛、肌痛、發(fā)熱等過敏癥狀，持續(xù)至少2周局部表現(xiàn):

炎癥細胞，尤其是嗜酸粒細胞浸潤，可致血栓和動脈瘤NebekerJR,etal.JACC2006;47:175-81DES過敏病例報告Cypher植入后4m死于支架內(nèi)血栓術(shù)后30d曾出現(xiàn)過敏癥狀持續(xù)12周左圖為病理所見：A:支架內(nèi)血栓C,D:支架金屬絲周圍肉芽腫反應(yīng)，大量巨噬細胞和巨細胞E:高倍視野下可見大量嗜酸性粒細胞和T細胞浸潤第7頁/共46頁DES植入后支架血栓的預(yù)測因子支架血栓發(fā)生率（%）支架植入后隨訪9個月總體支架血栓發(fā)生率=1.3%（P=0.09，N=2229）早期停用抗血小板藥物腎功能衰竭分支病變糖尿病左室射血分數(shù)IakovouI,etal.JAMA,2005,293:2126-2130.早期停用抗血小板藥物是支架血栓最強的獨立預(yù)測因子第8頁/共46頁支架內(nèi)血栓形成的預(yù)測因子1年時ST的獨立預(yù)測因子（COX模型）急性期ST的獨立預(yù)測因子（COX模型）亞急性ST的獨立預(yù)測因子（COX模型）晚期ST的獨立預(yù)測因子（COX模型）第9頁/共46頁帶來的啟示吸煙、胰島素依賴性糖尿病、置入支架數(shù)量過多、彌漫性和完全閉塞病變等均為支架內(nèi)血栓形成的獨立預(yù)測因子大劑量氯吡格雷（600mg）則可預(yù)防支架內(nèi)血栓形成。第10頁/共46頁DES術(shù)后抗血小板治療的劑量與療程

——需要全面權(quán)衡利弊抗血小板治療療程?Duration劑量?Dosage缺血事件、出血風(fēng)險、依從性、價格第11頁/共46頁DES患者使用氯吡格雷12個月，

顯著降低死亡和心梗的再發(fā)Eisenstein,JAMA.2007;297:(doi:10.1001/jama.297.2.joc60179)DES+氯吡格雷<12個月(n=276)0%-3.5%P=0.0043.5%藥物洗脫支架使用氯吡格雷未使用氯吡格雷裸金屬支架使用氯吡格雷未使用氯吡格雷累計事件率月在術(shù)后12個月無事件的病人中，至少使用波立維12個月的DES患者（252例）24個月死亡率明顯低于使用波立維不足12個月的患者（276例）DES+氯吡格雷>12個月(n=252)第12頁/共46頁糖尿病病人PCI術(shù)后長期氯吡格雷治療有益BMS(n=251)DES(n=498)長期氯吡格雷治療降低死亡及MI風(fēng)險JACC2008;51:2220-7第13頁/共46頁Circulation.2007;115:813-818對因任何原因不能依從12個月兩聯(lián)抗血小板治療或預(yù)計12個月內(nèi)進行外科手術(shù)者，強烈建議不要植入DES加強病人教育及院后管理，停抗血小板藥前務(wù)必與心血管醫(yī)生聯(lián)系任何侵入性或外科手術(shù)需提前停用兩聯(lián)抗血小板治療時均應(yīng)考慮血栓的危害性，擇期外科手術(shù)最好在充分抗血小板治療后進行（DES12個月后，BMS1個月后）DES術(shù)后持續(xù)兩聯(lián)抗血小板治療至少1年第14頁/共46頁開放DAPT治療未來－更長的療程？

DAPT(Dual

Antiplatelet

Therapy

Trial)研究設(shè)計雙盲安慰劑隨機對照(RCT):12個月時明確符合入組條件12個月和30個月DAPT組的患者聯(lián)合主要終點：支架血栓和MACCE；次要終點：嚴重出血33個月的隨訪包括3個月“反彈期”BMS組12個月vs30個月同期進行研究參與者自行決定支架類型和噻氯匹啶藥物的選擇（氯吡格雷或普扎格雷）DESn=15,245BMSn=5,400RDESn=12,196BMSn=4,32030個月雙聯(lián)抗血小板組觀察期12個月雙聯(lián)抗血小板組觀察期初步階段：入組隨機化：所有符合入組條件的患者0月6個月12個月15個月30個月治療結(jié)束隨訪結(jié)束33個月有MACCE*或嚴重出血的患者隨訪至12個月，但是不符12個月時入組的入組條件MACCE*:MajorAdverseCardiacandCerebrovascularevent嚴重心腦血管不良反應(yīng)FDATownhallMeeting,TCTOct15,2008第15頁/共46頁ISAR-CHOICE-2研究結(jié)論ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率P2Y12活性單位(VerifyNow)150mg/d氯吡格雷維持量抑制血小板作用更強EurHeartJ200728(15):1814-9

第16頁/共46頁高維持量氯吡格雷治療可用于高危病人，但還需更多臨床證據(jù)ACC/AHA/SCAI最新PCI指南推薦第17頁/共46頁個體優(yōu)化的抗血小板治療療程與劑量低危病人常規(guī)治療高危病人強化治療增加劑量延長療程第18頁/共46頁病變高危LM,多支,SVG等臨床高危ACS,糖尿病等全身合并癥腦血管病,PAD等抗血小板藥物治療抵抗操作損傷大量金屬異物重要供血血管閉塞心臟及全身血栓事件發(fā)生率高危病人的識別-目前還缺乏理想的預(yù)測模型第19頁/共46頁抗血小板治療中的實際問題

DES遲發(fā)血栓口服抗凝治療外科手術(shù)血小板反應(yīng)的多樣性消化道出血第20頁/共46頁華法林+雙聯(lián)vs華法林+單一抗血小板治療(%)P=0.47P=0.02P=0.50P=0.49*冠脈支架術(shù)后病人DES植入占16.3%隨訪6個月無出血事件數(shù)據(jù)NguyenMC,etal.EHJ2007;28:1717–22GRACE研究第21頁/共46頁華法林與出血事件ToyodaKetal.Stroke.2008;39:1740-1745AP=抗血小板治療P<0.001(%)(18mo)(20mo)(19mo)(22mo)日本BAT研究，4009例卒中或心血管病病人第22頁/共46頁冠脈支架術(shù)后病人應(yīng)用華法林的安全性10090807060500200300450600%DoubletherapyTripletherapywithINR<2.695.1%95.1%DaysBleedingeventfreesurvivalTripletherapywithINR≥2.666.7%???P<0.0001vsDoubletherapy?P<0.0001vsTriplewithINR<2.6AmJCardiol2008;102:1618-23嚴密監(jiān)測INR是關(guān)鍵第23頁/共46頁華法林+DAPT:指南的推薦ACC/AHA/SCAIPCI指南2007華法林+低劑量ASA(75-81mg)+氯吡格雷(75mg),INR2.0-2.5(IC)ACC/AHAUA/NSTEMI指南2007華法林+低劑量ASA(75-81mg)+氯吡格雷(75mg),INR2.0-2.5(IIbB)ACC/AHASTEMI指南2007華法林+低劑量ASA(75-81mg)+氯吡格雷(75mg),INR2.0-2.5(IC)有效;ASA低劑量;監(jiān)測INR;但缺少臨床證據(jù)第24頁/共46頁抗血小板治療中的實際問題

DES遲發(fā)血栓

口服抗凝治療

外科手術(shù)血小板反應(yīng)的多樣性消化道出血第25頁/共46頁PCI后外科手術(shù)需平衡兩大風(fēng)險血栓風(fēng)險出血風(fēng)險術(shù)前停用口服抗血小板藥創(chuàng)傷時促栓因子釋放血流動力學(xué)不穩(wěn)定術(shù)后未及時恢復(fù)抗血小板治療早期支架表面未內(nèi)皮化術(shù)前未停用口服抗血小板藥短效抗血小板制劑IV術(shù)后早期恢復(fù)抗血小板治療第26頁/共46頁支架術(shù)后早期非心臟手術(shù)增加MACE風(fēng)險JACC2007;49:122-124早期:BMS后1個月內(nèi);SES后3個月內(nèi),PES后6個月內(nèi)第27頁/共46頁BMSDESCrudenNL,ACC2008AllP<0.05AllP<0.05蘇格蘭冠脈介入注冊(03.4-07.3)；1953例于PCI后行非心臟手術(shù)與PCI距手術(shù)間隔時間的關(guān)系PCI后非心臟手術(shù)住院期心臟事件第28頁/共46頁PCI后需行非心臟手術(shù)植入時間<6周植入時間≥6周植入時間≥

1年植入時間<

1年高危高危支架類型?DESBMS血栓高危因素低危無中危少高危多Circulation.2007;116:e378-e382PCI后非心臟手術(shù)血栓風(fēng)險評估第29頁/共46頁PCI后非心臟手術(shù)血栓風(fēng)險評估血栓高危因素冠狀動脈解剖分叉支架口部支架支架直徑<3.0mm長支架(>18mm)重疊支架多支架植入即刻結(jié)果不佳PCI指征急性冠脈綜合征病人因素糖尿病腎功能損害高齡LVEF低血管內(nèi)放射治療Circulation.2007;116:e378-e382第30頁/共46頁PCI后非心臟手術(shù)圍術(shù)期血栓預(yù)防JACC2007;49:2145-52第31頁/共46頁ACCP8:圍術(shù)期處理建議外科手術(shù)前需要臨時中斷阿司匹林或氯吡格雷時，建議在術(shù)前7-10天中斷，優(yōu)于術(shù)前即刻（2C）擬行CABG的患者，推薦持續(xù)阿司匹林至術(shù)時且術(shù)后持續(xù)用（1C）；推薦術(shù)前至少5天最好10天內(nèi)中斷氯吡格雷（1C）。擬行PCI的患者，建議持續(xù)阿司匹林至術(shù)時且術(shù)后持續(xù)用；如果術(shù)前中斷氯吡格雷，建議在PCI術(shù)后重新給予氯吡格雷300mg-600mg負荷劑量（2C）。置入裸金屬支架6周內(nèi)患者需要行外科手術(shù)，推薦在圍手術(shù)期持續(xù)阿司匹林和氯吡格雷治療（1C）。置入藥物涂層支架12月內(nèi)患者需要行外科手術(shù)，推薦持續(xù)阿司匹林和氯吡格雷治療（1C）。對接受抗血小板治療的患者提出明確的圍手術(shù)期處理建議第32頁/共46頁抗血小板治療中的實際問題

DES遲發(fā)血栓

口服抗凝治療外科手術(shù)

血小板反應(yīng)的多樣性消化道出血第33頁/共46頁血小板反應(yīng)多樣性在臨床上意味著什么？血小板集聚功能的改變（5μMADP誘導(dǎo)的血小板聚集）<=-20[-10,0][11,20][31,40][51,60][71,80][91,100]病例數(shù)Adaptedfrom:SerebraunyVetal.JAmCollCardiol2005;45:246-51低反應(yīng)者是否有發(fā)生血栓事件的危險?高反應(yīng)者是否有出血的風(fēng)險?第34頁/共46頁血小板反應(yīng)多樣性應(yīng)對策略增加劑量用其他藥物替代應(yīng)注意平衡獲益與出血風(fēng)險出血風(fēng)險抗血小板的臨床獲益第35頁/共46頁氯吡格雷劑量升高，

低反應(yīng)患者的比率減少“抵抗”=28%(300mg)“抵抗”=8%(600mg)24小時時血小板聚集率(5mMADP誘導(dǎo)的血小板聚集)GurbelPAetal.JAmCollCardiol2005;451382

(n=194)3633302724211815129630≤-30-30,-20-20,-10-10,00,1010,2020,3030,4040,5050,6060,7070,8080,9090,100氯吡格雷300mg氯吡格雷600mg患者(%)A第36頁/共46頁抗血小板治療中的實際問題

DES遲發(fā)血栓

口服抗凝治療外科手術(shù)血小板反應(yīng)的多樣性

消化道出血第37頁/共46頁Absorption,mediatedbyintestinaleffluxpump(ABCB1)HepaticmetabolizationofprodrugbyP450(CYP3A5,CYP2C19)ADPreceptor(P2RY12)GPIIb/IIIareceptorinvolvedinplateletaggregation(ITGB3)細胞色素P450(CYP2C19)：氯吡格雷與PPI的共同代謝途徑。研究顯示，PPI可抑制CYP2C19活性，從而改變氯吡格雷藥代動力學(xué)第38頁/共46頁ThrombHaemost2009;101:714-719不同PPI對氯吡格雷抗血小板作用的影響**與對照組相比P<0.05n=732n=162n=64n=42第39頁/共46頁PPI降低氯吡格雷的益處？

2009年1月28日，《加拿大醫(yī)學(xué)會雜志》在線發(fā)表了一項大型研究顯示，氯吡格雷聯(lián)用PPI增加患者再梗危險（n=13,636）該研究同時發(fā)現(xiàn)患者服用omeprazole（奧美拉唑），lansoprazole（蘭索拉唑），或rabeprazole（雷貝拉唑）等質(zhì)子泵抑制劑，會顯著增加心臟病的復(fù)發(fā)率。但沒有發(fā)現(xiàn)pantoprazole（泮托拉唑）或H2受體拮抗劑等抑酸藥有如此副作用2009年3月4日，《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（JAMA）發(fā)表的另一項大型研究顯示，ACS患者在接受氯吡格雷的同時，服用PPI會增加因ACS再次入院的危險(n=8205)第40頁/共46頁PPI降低氯吡格雷的益處？

2008年10月，美國心臟學(xué)會（AHA）、美國心臟病學(xué)基金會（ACCF）、美國胃腸病學(xué)會（ACG）聯(lián)合發(fā)表共識意見，推薦急性心梗后服用阿司匹林的患者同時服用PPI，實際上其中許多患者也會同時服用氯吡格雷

根據(jù)上述研究結(jié)果，F(xiàn)DA在今年1月建議，當(dāng)患者服用氯吡格雷時，臨床醫(yī)師應(yīng)重新評價應(yīng)用PPI的必要性第41頁/共46頁MEDCO研究：