新生兒缺氧缺血性腦病診治中的問題

新生兒缺氧缺血性腦病診治中的問題第1頁/共45頁新生兒窒息是導(dǎo)致全世界新生兒死亡、腦癱和智力障礙的主要原因之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織2005年的統(tǒng)計(jì)數(shù)字表明，每年400萬的新生兒死亡中約有100萬死于新生兒窒息，占1/4。1987年美國兒科學(xué)會（AAP）和美國心臟協(xié)會（AHA）開發(fā)了新生兒復(fù)蘇項(xiàng)目（NRP）并向全世界推廣，大大降低了新生兒窒息的死亡率和傷殘率。第2頁/共45頁歷史沿襲1987年美國兒科學(xué)會及美國心臟協(xié)會構(gòu)建2007版中國窒息復(fù)蘇指南2010版第6版美國新生兒窒息復(fù)蘇指南2005中國試行窒息復(fù)蘇指南2011版中國窒息復(fù)蘇指南第3頁/共45頁Apgar評分1953年VirginiaApgar首倡使用優(yōu)勢：迅速評價(jià)初生新生兒有無抑制及其輕重Casey:ThecontinuingvalueoftheApgarscorefortheassessmentofnewborninfantNEnglJMed2001344(7):467-471第4頁/共45頁體征評分標(biāo)準(zhǔn)

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2皮膚顏色青紫或蒼白身體紅、四肢青紫全身紅心率(次/分)無小于100次／分大于100次彈足底或?qū)Ч懿灞欠磻?yīng)無反應(yīng)有些動作如皺眉哭、噴嚏肌張力松弛四肢略屈曲四肢能活動呼吸無慢、不規(guī)則正常、哭聲響Apgar評分第5頁/共45頁扣分順序呼吸膚色肌張力反射心率呼吸膚色肌張力反射心率恢復(fù)順序第6頁/共45頁我國及國際上：Apgar評分：1分鐘4-7分：輕度窒息Apgar評分：1分鐘0-3分：重度窒息新生兒窒息診斷標(biāo)準(zhǔn)第7頁/共45頁歐美1997年后：1生后超過5分鐘Apgar評分仍為0~3分2嚴(yán)重代謝性或混合性酸中毒，臍動脈血pH<73早期出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如驚厥、昏迷、肌張力低下4出現(xiàn)多臟器功能障礙：循環(huán)、消化、血液、呼吸等以上四項(xiàng)必須同時(shí)具備新生兒窒息診斷標(biāo)準(zhǔn)第8頁/共45頁中國新生兒窒息死亡率：4-5%美國新生兒窒息死亡率：0.1‰當(dāng)務(wù)之急：做好復(fù)蘇工作中國新生兒窒息發(fā)生率：5-10%美國新生兒窒息發(fā)生率：12.2‰第9頁/共45頁第10頁/共45頁第11頁/共45頁JosephVolpe,M.D.1968年首先發(fā)現(xiàn)并命名為“缺氧缺血性腦病”HypoxicIschemicEncephalopathy(HIE)第12頁/共45頁第13頁/共45頁第14頁/共45頁第15頁/共45頁圍產(chǎn)期缺血缺氧引起腦組織能量代謝障礙，導(dǎo)致缺氧性腦損傷，生后出現(xiàn)一系列腦病癥狀。是缺氧缺血不是缺血缺氧，是足月適于胎齡兒不是SGA或早產(chǎn)兒，是急性缺氧不是慢性缺氧,是不完全缺氧不是完全缺氧。第16頁/共45頁新生兒腦病與HIE不可混淆JJ.Volpe指出：NeonatalEncephalopathy(NE)與HypoxicIschemicEncephalopathy(HIE)不可混淆。HIE是指一個(gè)病名，有其特殊性；NE代表新生兒期一群有腦癥狀的疾病。AnnNeurol.2012;Aug.72(2):156-66第17頁/共45頁病理解剖改變（最初的研究內(nèi)容）?

選擇性神經(jīng)元壞死（大腦半球皮層）?

旁矢狀竇區(qū)腦損傷（皮層下及皮層）?

基底節(jié)大理石樣改變（神經(jīng)元）?

腦梗塞，腦軟化，腦穿通（血管分布區(qū)）第18頁/共45頁能量代謝障礙的瀑布反應(yīng)（70年代末及80年代早期）?

再灌注損傷與氧自由基病理學(xué)?

鈣離子內(nèi)流與細(xì)胞內(nèi)鈣超載?

興奮性氨基酸的毒性作用豐富了病理生理和病理生化知識，不是病因是過程，但基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究結(jié)果難以成為臨床治療的直接依據(jù)第19頁/共45頁凋亡與壞死（死亡形式）80年代-90年代?

壞死：急速死亡，不可逆，多見于重度HIE。?

凋亡：進(jìn)展慢，可逆，2天達(dá)高峰，輕中度HIE多見，阻斷凋亡可避免或減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷和死亡，為臨床治療HIE提供理論依據(jù)。第20頁/共45頁神經(jīng)生物學(xué)的最新進(jìn)展（21世紀(jì)）?新生兒腦內(nèi)有內(nèi)源性祖細(xì)胞池（progenitorcell），位于側(cè)腦室與齒狀回之間的室下帶（SubventricularZoneSVZ)。祖細(xì)胞具有增殖和分化功能，可在HI損傷后

被激活，產(chǎn)生新的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞。?各種神經(jīng)營養(yǎng)因子可促進(jìn)生長并使神經(jīng)細(xì)胞持續(xù)增殖，起到治療作用。第21頁/共45頁HIE評估：神經(jīng)影像學(xué)顱腦超聲:評估足月HIE非最佳選擇CT:對于探測中央?yún)^(qū)域的灰質(zhì)核團(tuán)敏感性差于MRIMRI:最適宜，可探測不同類型損傷。生后第一周內(nèi)囊區(qū)存在異常信號往往提示預(yù)后不良。第22頁/共45頁第23頁/共45頁第24頁/共45頁第25頁/共45頁振幅整合腦電圖(aEEG)中到重度腦病中意義更大輕度異常或正常的aEEG提示良好的神經(jīng)預(yù)后嚴(yán)重異常的aEEG提示不良結(jié)局（死亡或殘疾）第26頁/共45頁誘發(fā)電位腦干聽力誘發(fā)電位、視誘發(fā)電位、體感誘發(fā)電位可用于足月HIE患兒但其簡便性差于aEEG，小兒神經(jīng)醫(yī)師缺乏相應(yīng)的臨床經(jīng)驗(yàn)第27頁/共45頁第28頁/共45頁1.支持對癥治療：（72小時(shí)）支持對癥治療的目的是阻斷缺氧缺血原發(fā)事件和避免或減輕繼發(fā)性腦損傷，是HIE的非特異性基礎(chǔ)治療措施。反之，這些治療措施也并非只有HIE時(shí)才適用，對其他原因?qū)е碌膰谀X損傷同樣適用。第29頁/共45頁1.1維持適當(dāng)?shù)耐夂脱鹾希壕S持正常的氧分壓和二氧化碳分壓，避免低氧血癥、高氧血癥、高碳酸血癥和低碳酸血癥的發(fā)生。第30頁/共45頁1.2維持適當(dāng)?shù)哪X血流灌注，避免血壓劇烈波動：HIE存在壓力被動性腦血循環(huán)，應(yīng)維持正常動脈血壓值，避免發(fā)生體循環(huán)低血壓(加重缺血)、高血壓(導(dǎo)致腦出血的風(fēng)險(xiǎn))和血液高凝狀態(tài)。第31頁/共45頁1.3維持適當(dāng)?shù)难撬?低血糖和高血糖對HIE是無益的,尤其是急性期低血糖。血糖維持在4．2-5．6mmol/L，避免低血糖加重腦損傷。避免高血糖，因其高滲透作用可能導(dǎo)致腦出血和血乳酸堆積等不良結(jié)局。第32頁/共45頁1.4適量限制入液量，預(yù)防腦水腫，不建議常規(guī)使用甘露醇預(yù)防腦水腫；不建議使用激素減輕腦水腫。1.5苯巴比妥作為控制驚厥一線用藥，不建議苯巴比妥作為足月兒HIE驚厥發(fā)生的預(yù)防用。第33頁/共45頁2亞低溫：已成為常規(guī)治療方法適合人群：患兒大于35周，生后6小時(shí)內(nèi)延長治療時(shí)間窗（6-24小時(shí)）目標(biāo)：使核心溫度達(dá)到33-35oC，持續(xù)72小時(shí)第34頁/共45頁近期療效肯定、遠(yuǎn)期療效不明顯，需繼續(xù)研究；要求生后6小時(shí)內(nèi)開始應(yīng)用，需特殊降溫裝置，全過程需有專人護(hù)理，推廣應(yīng)用受到限制；第35頁/共45頁亞低溫治療需待解決的問題:?

HIE病因復(fù)雜,不是亞低溫都能解決；?

對腦病嚴(yán)重程度的評估尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；?

腦病用亞低溫治療危險(xiǎn)性與療效比值尚未確定；?

哪種低溫程度和治療時(shí)期可獲最大保護(hù)作用和最小副作用第36頁/共45頁頭部和全身亞低溫亞低溫開始時(shí)間怎樣復(fù)溫速度最佳亞低溫對藥代動力學(xué)中清除率和療效的影響鼓勵(lì)較長時(shí)期(>18個(gè)月)、完整的、連續(xù)的隨訪（72hr,出院時(shí)，24月，學(xué)齡期）全球性HIE治療的研究第37頁/共45頁3.高壓氧：可減輕腦水鐘，恢復(fù)神經(jīng)細(xì)胞功能近期療效明顯，遠(yuǎn)期療效不清楚安全性受到限制，新生兒期后較安全尚未發(fā)現(xiàn)明顯副作用需繼續(xù)做多中心治療研究第38頁/共45頁1980年代研制成嬰兒透明氧艙,已生產(chǎn)3000余臺80-90年代廣泛應(yīng)用，大多認(rèn)為近期療效明顯受英美文獻(xiàn)影響，反對聲音很大，但并無確切根據(jù)（1963年美兒科學(xué)會禁止HBO用于新生兒）長沙湘雅醫(yī)院：高壓氧治療HIE研究中心第39頁/共45頁4.神經(jīng)保護(hù)藥?

可阻斷神經(jīng)細(xì)胞凋亡?

均在動物實(shí)驗(yàn)上證明其療效機(jī)理?

對重度HIE腦細(xì)胞已產(chǎn)生壞死無效?

多用于新生期后繼續(xù)治療，?

無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，?

無論哪種護(hù)腦藥，均有類似療效第40頁/共45頁可能導(dǎo)致預(yù)后不良的因素重度窒息經(jīng)搶救20min以上，才有自主呼吸重度HIE、深度昏迷、肢體呈松軟狀態(tài)并有腦干癥狀(中樞性呼衰和眼球癥狀)，同時(shí)合并多臟器損害頻繁驚厥發(fā)作，藥物不能控制，合并高熱生后3-4周復(fù)查CT，可見腦軟化灶、腦萎縮,腦室擴(kuò)大、基底節(jié)病變第41頁/共45頁瑞士蘇黎世大學(xué)兒童醫(yī)院2013年報(bào)道57名HIE患兒隨訪至平均年齡11.2歲，無明顯腦癱和智力障礙。青少年時(shí)期檢查：智商（IQ）較正常兒低（p<0.05,0.01)IQ<85的比例較正常兒高（p<0.05)精細(xì)動作,大動作和語言能力較正常兒低?建議：對HIE患兒應(yīng)長期隨訪，及早發(fā)現(xiàn)精神運(yùn)動發(fā)育損傷，及時(shí)給與合適治療。JPediatr,2013,Aug,163(2):45