肺部真菌感染治療

侵襲性肺部真菌感染的治療2016年4月6日肺部真菌感染治療概述侵襲性肺部真菌感染（invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI)的發(fā)病率明顯上升造血干細胞移植（HSCT）實體器官移植的廣泛開展高強度免疫抑制劑和大劑量化療藥物的應用各種導管的體內(nèi)介入、留置等IPFI也日益成為導致器官移植受者、惡性血液病和惡性腫瘤患者以及其他危重病患者的死亡原因之一糖尿病慢性氣道疾病肺部真菌感染治療定義侵襲性肺部真菌感染（invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI）是不包括真菌寄生和過敏所致的支氣管肺部真菌感染引起IPFI常見的真菌主要是:念珠菌屬曲霉屬隱球菌屬接合菌（主要指毛霉）肺孢子菌等肺部真菌感染治療臨床真菌感染概念多樣以往的“深部真菌感染”或“系統(tǒng)性真菌感染”，現(xiàn)在統(tǒng)稱為“侵襲性真菌感染”（IFI)真菌的菌名也在統(tǒng)一，對于霉菌，在具體論及種數(shù)的名稱時，不再用菌字，即不再稱“曲霉菌”，“毛霉菌”，而直接稱做“曲霉”，“毛霉”。肺部真菌感染治療真菌分類——臨床習慣真菌霉菌雙相真菌皮膚癬菌酵母菌念珠菌隱球菌毛孢子菌組織胞漿菌芽生菌孢子絲菌球孢子菌曲霉鐮刀菌結(jié)合菌發(fā)癬菌小孢子菌表皮癬菌白念珠菌熱帶念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌黃曲霉煙曲霉黑曲霉構(gòu)巢曲霉土曲霉肺部真菌感染治療曲霉菌VS毛霉菌毛霉菌：取病變組織直接鏡檢，可見無隔菌絲，與曲霉菌比較，菌絲較粗大，分枝少，孢子亦不多，標本接種于沙保氏培養(yǎng)基上生長的菌落，開始為白色，以后漸變灰黑色，菌絲體可長出孢子柄，末端生有孢子囊孢子，有時偶可看到接合孢子。肺部真菌感染治療肺部真菌感染治療曲霉菌VS毛霉菌肺部真菌感染治療肺部真菌感染治療曲霉菌VS毛霉菌肺部真菌感染治療肺部真菌感染治療肺部真菌感染治療IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學臨床診斷IPFI時要充分結(jié)合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾病。肺部真菌感染治療宿主因素外周血中性粒細胞減少，中性粒細胞計數(shù)＜0.5×109/L,且持續(xù)>10d；體溫＞38℃或＜36℃，并伴有以下情況之一：①之前60d內(nèi)出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細胞減少（>10d）；②之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；③有侵襲性真菌感染病史；④患有艾滋?。虎荽嬖谝浦参锟顾拗鞑〉陌Y狀和體征；⑥持續(xù)應用類固醇激素3周以上；⑦有慢性基礎(chǔ)疾病，或外傷、手術(shù)后長期住ICU，長期使用機械通氣，體內(nèi)留置導管，全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素治療等。肺部真菌感染治療臨床特征：主要特征：⑴侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學特征為：早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實變影，數(shù)天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征，約1015d后肺實變區(qū)液化、壞死，出現(xiàn)空腔陰影或新月征；⑵肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學特征為：兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象，伴有低氧血癥。次要特征：⑴肺部感染的癥狀和體征；(2)影像學出現(xiàn)新的肺部浸潤影；(3)持續(xù)發(fā)熱96h，經(jīng)積極的抗菌治療無效。肺部真菌感染治療

微生物學檢查：合格痰液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)2次陽性（包括曲霉屬、鐮刀霉屬、接合菌）；支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽性；合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)新生隱球菌陽性；支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體；血液標本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（簡稱GM）（ELISA）檢測連續(xù)2次陽性；血液標本真菌細胞壁成分1,3-β-D葡聚糖（G試驗）連續(xù)2次陽性；血液、胸液標本隱球菌抗原陽性。

血液標本真菌抗體測定作為疾病動態(tài)監(jiān)測指標有臨床意義，但不能用于早期診斷。血液標本各種真菌PCR測定方法，包括二步法、巢式和實時PCR技術(shù)，雖然靈敏度高，但容易污染，其臨床診斷價值有待進一步研究。肺部真菌感染治療診斷IPFI的三個級別臨床診斷IPFI確診IPFI擬診IPFI肺部真菌感染治療確診IPFI至少符合1項宿主因素肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征及下列1項微生物學或組織病理學依據(jù)肺部真菌感染治療確診IPFI的微生物學或組織病理學依據(jù)霉菌：肺組織標本用組織化學或細胞化學方法檢出菌絲或球形體（非酵母菌的絲狀真菌），并發(fā)現(xiàn)伴有相應的肺組織損害。肺組織標本、胸液或血液霉菌培養(yǎng)陽性，但血液中的曲霉菌屬和青霉屬（除外馬尼菲青霉）真菌培養(yǎng)陽性時需結(jié)合臨床，要排除標本污染。酵母菌肺組織標本用組織化學或細胞化學方法檢出酵母菌細胞和（或）假菌絲。肺組織標本、胸液或血液酵母菌培養(yǎng)陽性，或經(jīng)鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌。肺孢子菌肺組織標本染色、支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體。肺部真菌感染治療臨床診斷IPFI至少符合1項宿主因素肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征1項微生物學檢查依據(jù)肺部真菌感染治療擬診IPFI至少符合1項宿主因素肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征肺部真菌感染治療宿主因素臨床特征微生物學組織病理學確診＋＋＋＋臨床診斷＋＋＋－擬診＋＋－－注：＊原發(fā)性者可無宿主因素，△肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性（除外肺孢子菌）診斷IPFI的三個級別肺部真菌感染治療

臨床處理程序與策略肺部真菌感染治療臨床診斷治療擬診治療靶向預防一般預防確診治療IPFI防治策略肺部真菌感染治療一般預防有宿主因素特別是HSCT者，防止曲霉孢子經(jīng)呼吸道吸入是預防IPFI的重要環(huán)節(jié)無發(fā)病時應注意保護環(huán)境一旦有IPFI發(fā)病時應加強監(jiān)測，評價和改進保護性環(huán)境，消毒污染物包括房間墻壁，清除感染源。除非出現(xiàn)醫(yī)院感染暴發(fā)流行病例，不主張使用抗真菌藥物預防。肺部真菌感染治療靶向預防當艾滋病患者外周血CD4＋<200/μl或出現(xiàn)口咽部念珠菌病時應用復方磺胺甲唑（SMZ－TMP）預防肺孢子菌肺炎。推薦方案：口服SMZ-TMP2片（每片含SMZ400mg、TMP80mg），1次/d。療程持續(xù)至外周血CD4＋>200/μl后3個月。當外周血CD4＋<50/μl時亦可用氟康唑或伊曲康唑口服預防隱球菌病。對異體或自體HSCT受者推薦口服SMZ-TMP2片，1次/d，預防性用藥。于移植前2～3周開始服藥，至植入后6個月；若持續(xù)接受免疫抑制劑或慢性移植物抗宿主病患者，預防用藥應予繼續(xù)。對實體器官移植受者，術(shù)后可用氟康唑100mg/d，或伊曲康唑口服液200mg/d，預防真菌感染，療程視病情而定。肺部真菌感染治療擬診治療即通常所謂經(jīng)驗性治療,應綜合考慮廣譜、有效、安全和效價比等因素選擇抗真菌藥物肺部真菌感染治療臨床診斷治療亦稱先發(fā)治療（Pre-emptiveTherapy）在有宿主因素的患者開展系統(tǒng)性連續(xù)監(jiān)測，包括每周2次胸部攝片或CT掃描或真菌培養(yǎng)，或真菌抗原檢測。如發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果，按臨床診斷IPFI，立即開始抗真菌治療。藥物選擇參考所檢測到的真菌種類而定。肺部真菌感染治療確診治療即靶向治療針對真菌種類進行特異性抗真菌治療。藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學特點、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素后選定。肺部真菌感染治療支氣管-肺念珠菌病白念珠菌感染應用氟康唑，參考病情嚴重程度確定劑量。亦可選擇伊曲康唑、兩性霉素B（或含脂制劑）、卡泊芬凈（中國食品藥品監(jiān)督管理局尚未批準其用于念珠菌治療）、伏立康唑。目前非白念珠菌對氟康唑的耐藥率有上升趨勢，實驗室在培養(yǎng)分離出念珠菌后應鑒定出菌種。各種念珠菌感染的推薦治療用藥參見表2。療程視治療反應而定，要求肺部病灶基本吸收方能停藥。肺部真菌感染治療侵襲性肺曲霉病傳統(tǒng)治療為兩性霉素B（或含脂制劑）。但目前通常選用伊曲康唑治療，危重患者亦可選擇伏立康唑或卡泊芬凈。必要時可聯(lián)合2種不同類型的抗真菌藥物治療。肺部真菌感染治療肺毛霉病目前惟一有效的治療是兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶?？刂坪椭委熁A(chǔ)疾病特別是糖尿病酸中毒和中性粒細胞減少對肺毛霉病的治療十分重要。對于肺部局限性病變者，如能承受手術(shù)，可行外科手術(shù)治療。肺部真菌感染治療侵襲性真菌感染(IFI)的治療藥物肺部真菌感染治療肺部真菌感染治療各類抗真菌藥作用機制及位點米卡芬凈卡泊芬凈阻斷細胞1,3-β-D-葡聚糖的合成兩性霉素B與細胞膜上的麥角醇結(jié)合，破壞細胞膜通透性

伏立康唑

伊曲康唑酮康唑

氟康唑阻斷細胞色素P450的催化下生成14-α-去甲基羊毛醇阻斷麥角醇的合成

5-FC阻止DNA和蛋白質(zhì)的合成核酸合成DNA合成羊毛甾醇麥角醇RNA合成蛋白質(zhì)合成細胞壁細胞膜肺部真菌感染治療肺部真菌感染治療多烯類藥物使用特點監(jiān)測腎功能、電解質(zhì)（鉀&鎂）、血常規(guī)、肝功能解熱鎮(zhèn)痛藥、抗組胺、止吐藥、哌替啶治療不良反應2-6小時滴注時間，留置深靜脈腎功能損害患者可選用含脂制劑劑量大于1mg/kg/d時選用含脂制劑妊娠用藥等級為B級肺部真菌感染治療肺部真菌感染治療吸收分布代謝排泄氟康唑口服吸收迅速、完全抑胃酸分泌藥同用不影響其吸收

蛋白結(jié)合率低（11～12%）分布廣泛CSF/穿透性60~80%很少在體內(nèi)代謝90%以上經(jīng)腎臟以原形的形式排泄，特別適用于泌尿系統(tǒng)的真菌感染伊曲康唑口服吸收不完全，血峰濃度低與高脂肪飲食同服提高吸收抑胃酸分泌藥同用減少其吸收蛋白結(jié)合率高，高度親脂性、親角質(zhì)性及藥物后效應。在背部、手掌、胡須等部位角質(zhì)層中的藥物濃度高，停藥后可維持2～4wCSF/穿透性<1%大多經(jīng)P450依賴酶系代謝注射及口服后，尿液及腦脊液中均無原形藥，故本藥不宜用于尿路感染和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療伏立康唑口服吸收迅速生物利用度高（96％）食物可影響藥物的吸收進食后1～2h服藥CSF/穿透性>80%，腦脊液中的濃度與血漿相同大多經(jīng)P450依賴酶系代謝代謝產(chǎn)物由腎臟排出，尿中原形藥物不到5％。肺部真菌感染治療泊沙康唑新型三唑類抗真菌藥,抗真菌譜廣,抗真菌活性與伏立康唑相似主要優(yōu)勢是對多烯類化合物和其他三唑類耐藥的難治性或侵襲性真菌感染如曲霉,鐮刀菌屬和接合菌,球孢子菌有效,對接合菌的活性較伏立康唑顯著為強FDA批準用于預防侵襲性真菌感染,但作為初始治療還有待進一步確證。僅有口服制劑起效慢，線性代謝動力學和飽和吸收特性，服藥至少1周才達到藥物穩(wěn)態(tài)血藥濃度監(jiān)測相當重要劑量：200mgQidpo肺部真菌感染治療唑類藥物注意事項監(jiān)測肝功能藥物相互作用：環(huán)孢素、地西泮、他汀、抗HIV藥物（CYP酶）氟康唑：不良反應小伊曲康唑：肝毒性、加重心衰

口服溶液劑型（與食物酸性飲料同服）、膠囊劑型（空腹服用）

伏立康唑：短暫視覺障礙、幻覺妊娠用藥等級為C級,伏立康唑為D級肺部真菌感染治療抗真菌藥物中的青霉素

肺部真菌感染治療肺部真菌感染治療棘白菌素類棘白霉素類藥物的相對分子質(zhì)量比較大，口服生物利用度低，故均不能口服給藥，很少透過血腦屏障為真菌細胞壁的葡聚糖合成酶抑制劑，哺乳類細胞無細胞壁，故對人體的毒性較低。對念珠菌屬和曲霉菌屬具有很高的抗菌活性，體外抗菌活性研究表明棘白霉素類對念珠菌屬是殺菌劑，對于曲霉菌屬是抑菌劑，對耐氮唑類藥物的白色念珠菌,光滑念珠菌,克柔念珠菌和其他念珠菌具有良好的抗菌活性。對新型隱球菌,毛孢子菌屬,鐮孢屬或結(jié)合菌無效。肺部真菌感染治療卡泊芬凈卡泊芬凈適用于確診和對其他藥物耐藥的侵襲性念珠菌,曲霉菌感染或聯(lián)合治療；推薦劑量：70mg靜脈滴注D1,繼之50mg/d靜脈滴注。食道念珠菌?。?0mg/d

念珠菌血癥、念珠菌?。?0或50mg/d經(jīng)驗治療（中性粒細胞減少伴發(fā)熱一線用藥）肺部真菌感染治療卡泊芬凈口服不吸收，靜脈用藥，蛋白結(jié)合率97％，在肝內(nèi)代謝，尿中排出41％，糞便中34％與其他藥物之間相互作用少，代謝與P450無關(guān)，但環(huán)胞素可增加血濃度。老人無需調(diào)整劑量；腎功能不良者需調(diào)整給藥劑量應緩慢靜脈給藥(約>1h),不能用含葡萄糖制劑稀釋肺部真菌感染治療米卡芬凈水溶性半合成脂肽抗真菌廣譜、僅靜脈用藥應緩慢靜脈給藥(約>1h)。血漿蛋白結(jié)合率高,99.8%，半衰期13～15h肝臟代謝，10%左右原形藥物經(jīng)腸道排泄。尿排出量〈1%，腎功