粒細胞缺乏發(fā)熱患者的真菌治療策略

粒細胞缺乏發(fā)熱患者的真菌治療策略第1頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二內(nèi)容高危人群真菌感染發(fā)病率與死亡率抗真菌策略經(jīng)驗治療:金標準搶先治療結(jié)論第2頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二危險因子發(fā)病率第3頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二誰是系統(tǒng)性感染的高危者？*第4頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二LivioPaganoetal.haematologica/thehematologyjournal:2006;91(8):1069血液系統(tǒng)腫瘤患者霉菌和念珠菌的感染率第5頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二在非造血干細胞移植（HSCT）患者中侵襲性真菌感染的發(fā)生率發(fā)生率%AMLALLCMLNHLHDCLLMyeloma潛在的疾病Paganoetal,Haematologica2006

曲霉菌

8%

念珠菌

4%第6頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二曲霉菌和念珠菌在造血干細胞移植患者引起的感染發(fā)生率

異體造血干細胞移植

自體造血干細胞移植*Zygomicetes,Fusarium,Scedosporium14167Paganoetal,ClinInfectDis2007病原學病原學第7頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二曲霉菌病和念珠菌血癥在不同移植方式的發(fā)生率發(fā)生率6.3%vs.0.3%RR:17.88;IC95%:8.28-38.61:p<0.001發(fā)生率1.2%vs.0.8%RR:1.39;IC95%:0.68-2.83;p0.3曲霉菌病念珠菌血癥Paganoetal,ClinInfectDis2007異體移植異體移植自體移植自體移植第8頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二MorganJ.MedMycol.2005May;43Suppl1:S49-58.Auto-HSCT同胞相合-HSCTHLA不全相合-HSCT無關(guān)供體-HSCT異基因干細胞移植真菌感染高于自體干細胞移植無關(guān)供體HSCT明顯高于相關(guān)供體真菌感染發(fā)生與預(yù)處理方案的強度無明顯關(guān)系移植后12個月的累計發(fā)病率(CI)HSCT不同移植類型侵襲性曲菌病的發(fā)生率(美國)第9頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二HSCT深部真菌感染發(fā)生時間中位時間：念珠菌+27(+2-157)天；曲霉+60-90(+4-522)天第10頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二感染類型的流行病學趨勢第11頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二486例感染者(英聯(lián)邦，2001.3－2002.12)HSCT受者(n=212)SOT受者(n=274)侵襲性曲霉菌和其他霉菌感染沒有霉菌感染其他感染隱球菌原位真菌侵襲性曲霉菌HSCT和SOT受者系統(tǒng)性真菌感染率的比較移植相關(guān)感染監(jiān)督網(wǎng)絡(luò)（TRANSNET）PappsPGetal.ICAAC.2003.AbstractM-1010.第12頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二煙熏曲霉菌非煙熏曲霉菌培養(yǎng)物陰性透明絲孢霉鐮刀菌絲孢菌屬接合菌IMI百分率念珠菌感染率第13頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二危險因子死亡率第14頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二侵襲性真菌感染的死亡率第15頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二曲霉菌病念珠菌血癥4.9%vs0.1%0.6%vs0.4%曲霉菌病和念珠菌病死亡率：

異體和自體造血干細胞移植n°patientsn°exitusn°patientsn°exitus第16頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二念珠菌血癥和HSCT

YearsControlsCases(%)AMR(%)Marretal,JID2000

1994-199765530(4.5%)6(20%)Martinoetal,BrJHaematol20021996-200039512(3%)1第17頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二曲霉菌病和自體移植

YearsPopulationCases(%)AMR(%)Growetal,BMT20021997-19981490(-)0(-)Cornetetal,JHospInfect20021994-1998n.r.23(1.1%)n.r.Jantunenetal,EurJHaematol20041990-20011188

9(0.8%)2/7(36%)Morganetal,MedMycol20052001-2002258813(0.5%)7(53.8%)Zaoutisetal,Pediatrics200620008223(0.3%)2(66%)發(fā)生率很低！第18頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二曲霉菌病和異體移植

YearsPopulationCases(%)AMR(%)Baddleyetal,CID20011997-19989415(16%)17(87%)Marretal,CID20021985-19995589375(6.7%)70-80%Martinoetal,BrJHaematol20021996-200039532(8.1%)22(59%)Cornetetal,JHospInfect20021994-19981550199(12.8%)71%Growetal,BMT20021997-19989314(15.1%)5(36%)Fukudaetal,Blood20031997-200116325(15%)14(56%)Kojimaetal,BiolBloodMarrowTranspl2004n.r.66435(5.3%)n.rZaoutisetal,Pediatrics200620002219101(4.5%)45(45%)第19頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二抗真菌策略第20頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二■高危人群（如HSCT）■未感染者■使用抗生素仍有持續(xù)發(fā)燒的高危人群■可能的感染者■高度懷疑感染者（有癥狀但沒有確診依據(jù)）■很可能的感染者■發(fā)展期疾病■確證感染預(yù)防經(jīng)驗治療假定治療針對性治療真菌感染的確定性增加回顧抗真菌的策略第21頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二等待明確診斷后治療是危險的！第22頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二滯后的抗真菌治療顯著增加住院患者的死亡風險第23頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二第24頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二同一天同一個病人第25頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二RAFAELDELACAMARA.34thAnnualMeetingoftheEuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantation,2008可疑的侵襲性真菌感染的治療治療可疑的侵襲性真菌感染應(yīng)當平衡療效與安全性、對曲霉菌屬和念珠菌屬的耐受性和藥物相互作用挽救針對性治療早期的治療預(yù)防性治療療效死亡率毒性搶先治療：定義？高感染風險？其它替代物或疾病標記物（CT)?經(jīng)驗性治療：高風險臨床表現(xiàn)（中性粒細胞減少+頑固性發(fā)熱第26頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二金標準經(jīng)驗治療回顧抗真菌的策略■使用抗生素仍有持續(xù)發(fā)燒的高危人群■可能的感染者真菌感染的確定性增加第27頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二惡性血液病患者的經(jīng)驗性治療經(jīng)驗性治療：指在免疫缺陷、長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后出現(xiàn)不明原因發(fā)熱，廣譜抗生素治療7天無效者，或起初有效但3～7天后再出現(xiàn)發(fā)熱，在積極尋找病因的同時，可經(jīng)驗性應(yīng)用抗真菌治療。血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)。中華內(nèi)科雜志。2005；44（7）：554-556第28頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二適合經(jīng)驗性抗真菌治療的人群廣譜抗生素治療4-7天后，仍有持續(xù)性或復(fù)發(fā)性發(fā)熱的白細胞減少癥患者應(yīng)當接受經(jīng)驗性抗真菌治療（全部A-II)去氧膽酸鹽兩性霉素B卡泊芬凈，脂質(zhì)體兩性霉素B(A-I);伊曲康唑

（B-I),和伏立康唑（B-I)

對于已經(jīng)進行了抗真菌預(yù)防治療的白細胞減少癥患者：支持直接進行經(jīng)驗性抗真菌治療的數(shù)據(jù)不充分？？？更廣譜和/或不同種類藥物WinstonAmJMed2000;108:282.WalshetalNEJM2004351:1391;NEJM2002;346:225.BooegartsetalAnnInternMed135:412MaertensetalCID2005;41:1242第29頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二“廣譜抗生素治療4-7天后的發(fā)熱”對伴有延長FN的高風險患者進行胸部CT掃描，來評估侵襲性霉菌感染的證據(jù)（B-III)MaertensCID2005;CaillotJCO2005;GreeneCID2007;44:373胸部CT顯示暈輪征時開始進行抗真菌治療，可以提高應(yīng)答率和存活率雖然對預(yù)期在7天后恢復(fù)ANC的低風險患者未進行正式研究，侵襲性真菌感染的風險沒有高到保證經(jīng)驗性抗真菌治療（C-III)的例行應(yīng)用。第30頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二經(jīng)驗性抗真菌治療的持續(xù)時間FUOANC>500/mm3至少1天，并有上升趨勢；患者不發(fā)熱至少2天（C-III)已記錄的感染：對特別的生物體和位點治療合適的一段時間，根據(jù)需要，一直持續(xù)整個中性白細胞減少期間或更長時間（C-III)骨髓再組成的替代物標記在判斷經(jīng)驗性抗菌治療的持續(xù)時間可能是有用的。（C-II)絕對單核細胞計數(shù)>100/mm3,絕對吞噬細胞計數(shù)>100/mm3，網(wǎng)織紅細胞碎片第31頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二不同指南對經(jīng)驗性治療的推薦經(jīng)驗性抗真菌治療被ECIL評為“BII”級，被IDSA評為“AI”級WalshTJ,AnaissieEJ,DenningDW,etal.ClinInfectDis.2008;46:327–360.MarchettiO,CordonnierC,CalandraT.EJC.2007;Suppl5:32–42.經(jīng)驗性治療是早期治療侵襲性真菌感染的一個長期的、有效的策略RAFAELDELACAMARA.34thAnnualMeetingoftheEuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantation,2008第32頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二MarchettiO,CordonnierC,CalandraT.EJC.2007;Suppl5:32–42.NationalComprehensiveCancerNetwork..Accessed30March2008.RAFAELDELACAMARA.34thAnnualMeetingoftheEuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantation,2008AlisonFreifeld.Clinicalpracticeguidelinefortheuseofantimicrobialagentsinneutropenicpatientswithcancer:2007update.各種指南：卡泊芬凈的證據(jù)級別2007年更新：經(jīng)驗性治療的抗真菌藥物a對毛霉菌沒有活性;b輸液相關(guān)毒性（發(fā)熱，寒冷，缺氧）；c與AmB相比達不到10%非劣效性（且未通過FDA認證），治療曲霉菌的一線藥，對念珠菌有效，治療IFI突然發(fā)作有效。*針對發(fā)熱和中性粒細胞減少患者伏立康唑Ba,b,cB-I伊曲康唑Ca,cB-I*第33頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二2008英國血液科指南

—侵襲性真菌感染經(jīng)驗性治療BCSHguidelinesonmanagementofinvasivefungalinfectionduringtherapyforhaematologicalmalignancy.2008第34頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二第35頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二-10-50510152560Différence%總體有效率IFI成功率無真菌感染7天存活率治療的連續(xù)性發(fā)熱控制率有利于AMB有利于卡泊芬凈反應(yīng)率第36頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二卡泊芬凈與AML-L相比延長了生存期(p=0.044)3.4(0.0,6.8)89.2%92.6%差異(95%CI)AMB-LN=539卡泊芬凈N=55607142128354249566308090100Pou